12.Macrófagos
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Macrófagos
MACRÓFAGOS
Dra. C. M. Mayra Masjuán del Pino.
El Sistema Fagocítico Mononuclear (SFM) constituye la
segunda mayor población del sistema inmune y consiste en
células que tienen un origen común, cuya función primaria es
la fagocitosis. Fagocitosis es la captación intracelular de
partículas mayor que 0.5mm por un mecanismo
independiente de clatrina pero dependiente de la
polimerización de actina. Después de la unión a la superficie
celular, la partícula fagocitada es internalizada, con la
siguiente maduración del fagosoma y la fusión con el
lisosoma para formar un fagolisosoma
Todas las células del SFM se originan en médula ósea y,
después de maduración y posterior activación, pueden
adquirir variadas morfologías. El primer precursor reconocible
es el monoblasto. La próxima fase es el promonocito, una
célula algo más grande con gránulos citoplásmicos y un
núcleo dentado que contienen cromatina fina. Finalmente, el
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Macrófagos
monocito totalmente desarrollado aparece. Más grande que el
neutrófilo y con un núcleo grande en herradura que contiene
cromatina dispersa, el monocito maduro tiene un citoplasma
lleno con gránulos cuyo contenido incluye enzimas hidrolíticas
y otras proteínas necesarias para las actividades de la célula.
La transición del monoblasto para madurar a monocito
circulante requiere aproximadamente 5 días; está
incompletamente diferenciado. Después que alcanzan los
tejidos, estas células maduran y se convierten en
macrófagos, llamados también histiocitos. La vida media de
los monocitos es aproximadamente, un día, mientras que la
vida de los macrófagos tisulares es de varios meses. El
tránsito de célula madre de médula ósea hasta macrófagos
tisulares está regulado por una variedad de factores de
crecimiento y diferenciación, citokinas, moléculas de adhesión
e interacciones celulares.
Los macrófagos pueden estar dispersos difusamente en el
tejido o formando agrupaciones en los órganos. Algunos
desarrollan citoplasma abundante y son llamados células
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Macrófagos
epitelioides, porque recuerdan las células epiteliales de la
piel; se pueden fundir para formar células multinucleadas
gigantes. Pueden ser encontrados en todos los órganos y
tejidos conectivos, y han recibido nombres particulares para
designar sus localizaciones específicas. Por ejemplo, en el
sistema nervioso central son las microglias; cuando se alinean
en los sinusoides vasculares del hígado, son llamados células
de Kupffer; en el pulmón se encuentran los macrófagos
intersticiales y alveolares; los fagocitos multinucleados en el
hueso son los osteoclastos; en la piel son las células de
Langerhans; en el bazo y los ganglios linfáticos constituyen
los histiocitos sinusales.
Se han caracterizado muchos antígenos en la superficie de
los macrófago. Los antígenos clase I HLA-A, B, y C, así como
los de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad son
expresados por los fagocitos mononucleares. La expresión de
estos antígenos puede ser modulada por varios factores como
IFN-gamma. Los fagocitos mononucleares interactúan con el
ambiente a través de sus receptores. Algunos ligandos, como
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Macrófagos
los glucocorticoides, difunden a través de la membrana para
interactuar con receptores intracelulares, pero la mayoría se
une a los receptores de la membrana plasmática. Una vez
que un ligando se une a su receptor, el macrófago reacciona
de alguna manera (ej., alterando la expresión génica,
induciendo secreción, o cambiando la forma). La Tabla 16
relaciona algunos de los receptores de los fagocitos
mononucleares. La molécula CD4 también se expresa en
estas células.
Cuadro No. 1
Los macrófagos representan el más claro ejemplo de una
población celular que es crítica para la inmunidad natural,
pero también juegan un papel central en la inmunidad
específica adquirida.
A pesar de su especialización funcional, los macrófago
tienen tres funciones principales, por lo menos, en común:
presentación de antígenos, fagocitosis, e inmunomodulación.
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Macrófagos
La principal función de los fagocitos mononucleares en la
inmunidad natural está relacionada con el proceso
inflamatorio. Los fagocitos mononucleares pueden matar a
los microorganismos que invaden al organismo. Al igual que
los neutrofilos, los monocitos pueden adherirse a las células
endoteliales por múltiples moléculas de adhesión, incluyendo
las selectinas y beta2 -integrinas. Los monocitos difieren de
forma importante de los neutrófilos en que ellos expresan
niveles significantes de receptores de beta1 (VLA) integrina,
incluyendo VLA-4 la cual se une a VCAM-1 en células
endoteliales activadas. Los neutrófilos son inicialmente los
leucocitos predominantes en los sitios de inflamación aguda,
con un pico de migración que generalmente ocurre en las
primeras horas. Seguidamente, los fagocitos mononucleares,
derivados de los monocitos de la sangre, se convierten en el
tipo de célula más abundante. Estas diferencias en la cinética
de migración y acumulación pueden ser explicadas por la
elaboración de citokinas particulares y sustancias
quimiotácticas en el tejido inflamado que altera la afinidad de
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Macrófagos
receptores de integrina de los leucocitos o induce regulación
de las moléculas de adhesión. Al alcanzar los tejidos
extravasculares comienza su transformación en grandes
células fagocíticas: los macrófagos. Los neutrófilos,
generalmente, encuentran sus blancos respondiendo a
gradientes quimiotácticos, mientras que en los macrófago
fijos de tejidos, sus blancos son traídos a ellos por el torrente
sanguíneo. A diferencia de los neutrófilos, los monocitos y
macrófagos también expresan el antígeno CD4 que está
involucrado en la captación del virus del inmunodeficiencia
humano (VIH) y la infección. Fagocitan partículas extrañas,
tales como microbios, macromoléculas, incluyendo antígenos,
así como tejidos propios dañados o muertos. Además de
realizar la fagocitosis, los macrófagos tienen el potencial de
ser activados.
La fagocitosis involucra la adhesión de la partícula a la
superficie de la membrana y, entonces, el cierre de la
membrana alrededor de ella. La eficiencia del proceso es
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Macrófagos
marcadamente aumentada si la célula fagocítica puede unirse
con especificidad a la partícula que será fagocitada.
Tanto los fagocitos mononucleares como los neutrófilos,
expresan receptores para el fragmento Fc de la IgG (FcR). De
hecho, al menos tres tipos de receptores Fc son expresados,
cada uno con diferente afinidad y selectividad para los
diferentes subtipos de IgG. Cuando moléculas de IgG se unen
y cubren partículas antigénicas, proceso llamado
opsonización, las IgG unidas son reconocidas por las
moléculas FcγR de los macrófagos (y otros leucocitos),
sirviendo de facilitador de la eficiencia de la fagocitosis. Un
fragmento derivado del tercer componente del sistema de
complemento (C3b) también puede opsonizar partículas para
la fagocitosis, al unirse a receptores para C3b presente en los
macrófagos.. Ya que C3b puede ser generado y unido a las
células como una consecuencia de la activación de la vía
clásica del complemento, las IgM pueden llevar
indirectamente a opsonización y fagocitosis facilitada. La
opsonización puede conducir a mucho más que al incremento
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Macrófagos
de la unión de las partículas al fagocito. Los FcγRs también
están involucrados en la activación metabólica de los
macrófagos, incluyendo la eficiencia de la degradación
intracelular de la partícula ingerida.
La activación de los macrófagos no es un proceso simple.
Los monocitos se consideran que están en reposo. La
activación consiste en alteraciones cuantitativas en la
expresión de varios productos génicos (proteínas), que dotan
al macrófago activado de la capacidad de realizar funciones
que no pueden ser hechas por monocitos en reposo. En
general, la activación es el resultado de un aumento de la
transcripción; por ejemplo, puede consistir en una expresión
incrementada de determinadas enzimas que catalizan la
generación de especies reactivas de oxígeno. Los agentes que
pueden causar transcripción génica, y así activación de
macrófagos, son citoquinas solubles, productos bacterianos
(lipopolisacáridos) y moléculas de la matriz extracelular. La
citoquina activadora de macrófagos mejor descrita es el
interferón γ (IFN-γ). Sin embargo, el IFN- no es la única
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Macrófagos
citokina que puede activar a los macrófagos y, además, no
activa todas las capacidades posibles de los mismos. Los
macrófagos pueden ser también activados por el contacto con
los linfocitos T. Después de ser activados, los macrófagos
segregan una gran variedad de productos biológicamente
activos (Tabla 2) que pueden originar daño tisular y los
cambios característicos de la inflamación crónica.
Cuadro No. 2
Algunas de las funciones de los macrófagos activados son
las siguientes:
1. Pueden matar microorganismos. La muerte de bacterias
por macrófagos involucra fagocitosis y generación de
especies reactivas de oxígeno durante el estallido
respiratorio. El estallido respiratorio se refiere a un evento
metabólico que produce potentes oxidantes microbicidas
a través de la reducción parcial de oxígeno Es mediado por
un sistema de multicomponentes, presente como un
complejo enzimáticamente activo en la membrana
plasmática y membrana fagosomal de macrófagos (y
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Macrófagos
neutrófilos) activados. Las enzimas del estallido
respiratorio transportan electrones desde el NADPH
citosólico al oxígeno molecular para generar anión
superóxido (O2-). El estallido es activado por contacto
primario con las partículas ingeridas y exposición a los
factores quimiotácticos. Estos estímulos comienzan la
translocación de proteínas citosólicas de 47 - y 67-kd
junto con una proteína G de pequeño peso molecular a la
membrana que contiene citocromo b558. Este paso
comienza la reducción de oxígeno a O2- a expensas de la
forma reducida de nicotinamin adenin dinucleótido fosfato
(NADPH). Los rasgos importantes de la oxidasa incluyen la
estequiometría 1:1 entre el consumo de oxígeno y la
formación del superóxido, la oxidación de dos electrones
de los piridín nucleótidos en comparación con la reducción
de un electrón del oxígeno, la formación de protones, y la
generación de NADP+, que debe reducirse posteriormente
a NADPH para sostener la reacción. La mayoría del
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Macrófagos
superóxido formado, sufre rápidamente dismutación a
peróxido de hidrógeno y oxígeno.
Esta reacción ocurre espontáneamente con cinética rápida
a pH ácido, en el cual una parte importante del superóxido
existe en su forma de radical perhidroxilo (HO2-). En el
ambiente ácido de la vacuola fagocítica, el superóxido se
convierte a peróxido de hidrógeno. La detoxification de O2-
y H2O2 es llevada a cabo por sistemas enzimáticos celulares.
A pH neutro, la superóxido dismutasa acelera la reacción de
dismutación notablemente. H2O2 es metabolizado por la
catalasa o a través del sistema del glutatión. Catalasa
convierte H2O2 directamente en agua y oxígeno, mientras
que la glutatión peroxidasa utiliza glutatión reducido (GSH)
para reducir el H2O2 en agua. NADPH provee los equivalentes
de reducción para la regeneración de GSH a partir del
glutatión oxidado, catalizado por la glutatión peroxidasa.
Deben mantenerse los niveles de NADPH para la reacción
catalizada por la oxidasa formadora de superóxido y el ciclo
del glutatión. El NADPH es regenerado por la actividad de la
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Macrófagos
vía de las hexosas monofosfato, que se refuerza 15 a 30
veces durante la fagocitosis. Estos y otros oxidantes
relacionados atacan y matan a los microorganismos
fagocitados, oxidando a sus constituyentes celulares. El
estallido respiratorio se orienta topográficamente en la
membrana para promover la acción de los productos tóxicos
de la reducción de oxígeno sobre el microorganismo ingerido.
El sitio de unión para NADPH está en la cara citoplasmática de
la membrana, mientras que el superóxido producto de la
reacción, se forma en la cara vacuolar
2. Pueden estimular inflamación aguda, frecuentemente a
través de secreción de mediadores de la inflamación de
vida media corta. Muchos de estos activadores, como el
factor de activación plaquetaria (PAF), prostaglandinas y
leucotrienos, son lípidos; algunos son sintetizados por los
macrófagos propiamente, y otros son generados a partir de
moléculas plasmáticas en respuesta a moléculas
segregadas por los macrófagos.
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Macrófagos
3. Son las células presentadoras de antígeno (APC) más
eficientes. Una parte importante de la capacidad facilitada
de la presentación de antígenos puede ser atribuida a la
expresión incrementada de moléculas MHC clase II,
moléculas de adhesión (ICAM-1, LFA-3) y moléculas B7.
4. Productos de macrófagos activados, tales como citoquinas
y factores de crecimiento, modifican progresivamente el
ambiente de los tejidos, conduciendo inicialmente a la
destrucción del tejido y, posteriormente, a respuesta
inflamatoria crónica.
5. Pueden eliminar células tumorales. Aunque los macrófagos
activados son efectores de la defensa del huésped contra
organismos infecciosos, se ha observado que también
pueden selectivamente eliminar estas células.
Es importante destacar que los macrófagos juegan un
importante papel como células accesorias y efectoras de la
respuesta inmune.
Las células accesorias de la respuesta inmune que
presentan los antígenos extraños sobre su superficie, de
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Macrófagos
forma tal que pueden ser reconocidos por los linfocitos T
antígeno-específicos, son llamadas células presentadoras de
antígenos (APC); Los fagocitos mononucleares son uno de los
tipos celulares mejor definidos como APC para los linfocitos T
auxiliares (los otros tipos celulares son los linfocitos B, las
células dendríticas,y las células endoteliales). Estas células
convierten a los antígenos proteicos en péptidos y presentan
el complejo péptido-MHC en una forma que puede ser
reconocida por los linfocitos T CD4+. Esta conversión de
proteínas nativas en fragmentos peptídicos asociados al MHC,
es llamada procesamiento antigénico. También expresan
moléculas de adhesión, necesarias para la unión inicial de las
APC a las células T, moléculas co-estimulatorias que son
esenciales para la activación óptima de células T, y sintetizan
citoquinas como IL-1, IL-10, IL-12, y IL-15, que promueven la
activación y el desarrollo del fenotipo de células T auxiliares.
Los macrófagos, y otras células del sistema fagocítico
mononuclear, al fagocitar activamente grandes partículas,
juegan un papel importante en la presentación de antígenos
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Macrófagos
derivados de organismos infecciosos. La presentación de
antígenos microbianos por los macrófagos a los linfocitos T
CD4+ resulta en la secreción de IFN-γpor las células T; IFNγ
entonces activa a los macrófagos para eliminar más
efectivamente a los microorganismos. Esta capacidad de los
macrófagos, tanto de estimular como de responder a los
linfocitos T, provoca una amplificación del mecanismo que
incrementa la efectividad de la intervención del sistema
inmune específico contra las infecciones.
La inducción de la expresión de los genes MHC en
macrófagos, producida por IFN-γ, puede también proveer otro
mecanismo de amplificación que, en este caso, facilita el
crecimiento y diferenciación de las células T CD4+, por
reclutamiento y activación de las mismas.
En la fase efectora de ciertas respuestas inmunes celulares,
las células T estimuladas por antígenos, segregan citokinas
que activan a los macrófagos y los hacen más capaces de
destruir los antígenos fagocitados. Así, los macrófagos están
entre las principales células efectoras de la inmunidad celular.
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Macrófagos
Su participación en la inmunidad humoral está dada por la
fagocitosis facilitada por anticuerpos.
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BIBLIOGRAFÍA
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