INTRODUCCIÓN AL CURSO DE INMUNOLOGÍA GENERAL

Dr. Fernando García Tamayo

CAPÍTULO 12. ANTÍGENICIDAD

ANTIGENICIDAD

ANTIGENICIDAD ES LA CAPACIDAD QUE PUEDE TENER UNA SUSTANCIA (LLAMADA ANTÍGENO) PARA UNIRSE ESPECÍFICAMENTE A UN RECEPTOR (TCR O BCR) PRESENTE SOBRE LA MEMBRANA DE UN LINFOCITO Y PARA ESTIMULAR UNA RESPUESTA ESPECÍFICA (HUMORAL O CELULAR) DEL SISTEMA INMUNE. LA RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNE ESTÁ DIRIGIDA CONTRA UNA PEQUEÑA REGIÓN DE LA MOLÉCULA LLAMADA “EPITOPE” O “DETERMINANTE ANTIGÉNICO”.

TODOS LOS SERES VIVOS (DESDE LAS PERSONAS HASTA LOS MICROORGANISMOS) POSEEN UNA ENORME CANTIDAD DE ANTÍGENOS DIFERENTES. POR ESA RAZÓN, CADA VEZ QUE UN VIRUS O UNA BACTERIA SE INTRODUCE AL CUERPO, SE ESTIMULA UNA RESPUESTA INMUNE HETEROGÉNEA Y SUMAMENTE COMPLEJA, YA QUE CADA MICROORGANISMO POSEEN NUMEROSOS ANTÍGENOS, QUE SON DE DIFERENTE NATURALEZA QUÍMICA.

LOS DIFERENTES EPITOPES DE CADA ANTÍGENO DE CADA MICROORGANISMO PUEDEN ESTIMULAR DIFERENTES LINFOCITOS. LA RESPUESTA INMUNE CONTRA UNA SOLA BACTERIA O UN SOLO VIRUS REPRESENTA LA SUMA DE LAS RESPUESTAS DE NUMEROSOS LINFOCITOS CONTRA DIFERENTES EPITOPES DE DIFERENTES ANTÍGENOS.

YA SE HA MENCIONADO QUE, SEGÚN SU NATURALEZA QUÍMICA, LOS ANTÍGENOS PUEDEN SER PROTEÍNAS, CARBOHIDRATOS, LÍPIDOS Y ÁCIDOS NUCLEICOS. SEGÚN SU ORIGEN, LOS ANTÍGENOS PUEDEN SER PROPIOS (ENDÓGENOS) O EXTRAÑOS (EXÓGENOS) PARA EL SISTEMA INMUNE DE CADA ORGANISMO VERTEBRADO.

LOS LÍPIDOS COMO ANTÍGENOS DE LOS MICROORGANISMOS

LAS ENDOTOXINAS O LIPOPOLISACÁRIDOS (LPS) SON LOS PRINCIPALES LÍPIDOS DE LA PARED CELULAR DE LAS BACTERIAS GRAM NEGATIVAS.

LOS LPS SON ANTÍGENOS COMPLEJOS QUE, POR UNA PARTE, ESTIMULAN UNA RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA MUY DÉBIL PERO QUE, POR LA OTRA, ACTIVAN INTENSAS RESPUESTAS INESPECÍFICAS (FAGOCITOSIS, LIBERACIÓN DE RADICALES LIBRES, ETC) DE LOS MACRÓFAGOS Y LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS.

LOS LPS ESTIMULAN MUY POCO LA PRODUCCIÓN DE ANTICUERPOS ESPECÍFICOS CONTRA ELLOS, PERO SI ACTIVAN LOS RECEPTORES TLR DE LOS FAGOCITOS (PARTICULARMENTE TLR4) PARA QUE PRODUZCAN LAS CITOCINAS QUE CAUSAN UNA INFLAMACIÓN, ESTIMULAN LA FAGOCITOSIS Y FACILITAN LA ELIMINACIÓN DE LAS BACTERIAS GRAM NEGATIVAS.

EN LAS SEPTICEMIAS, EL PASO A LA SANGRE DE UNA GRAN CANTIDAD DE LPS Y EL CONSIGUIENTE EXCESO EN LA PRODUCCIÓN DE ESAS CITOCINAS, PUEDEN PROVOCAR FIEBRE, COAGULACIÓN INTRAVASCULAR, HIPOTENSIÓN Y MUERTE, LO CUAL SE CONOCE COMO SHOCK ENDOTÓXICO.

COMO SE ACABA DE MENCIONAR HACE DOS PÁRRAFOS, LOS LÍPIDOS SON MENOS ANTIGÉNICOS QUE LOS CARBOHIDRATOS Y ESTIMULAN MUY POCO LA RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNE. VARIOS MICROORGANISMOS PATÓGENOS (P. EJ. MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS) TIENEN UNA GRAN CANTIDAD DE ANTÍGENOS LIPÍDICOS QUE ESTIMULAN MUY POCO AL SISTEMA INMUNE.

LAS MYCOBACTERIAS (RESPONSABLES DE LA TUBERCULOSIS O LA LEPRA) TIENEN UNA LOCALIZACIÓN INTRACITOPLÁSMICA. POR ESTA RAZÓN, NO PARECE QUE PUEDA SER MUY EFECTIVA LA RESPUESTA DE ANTICUERPOS EN EL SUERO CONTRA ELLAS. MAS BIEN, RESULTA MÁS DEFENSIVA LA ATRACCIÓN DE LOS MACRÓFAGOS QUE FAGOCITAN Y QUE PUEDEN FORMAR GRANULOMAS ALREDEDOR DE LAS CÉLULAS INFECTADAS POR LAS MYCOBACTERIAS.

NO OBSTANTE, ESA MISMA BACTERIA (M. TUBERCULOSIS) PUEDE SER DE UTILIDAD CUANDO SIRVE PARA PREPARAR EL ADYUVANTE COMPLETO (FREUND). ESTE ADYUVANTE ES UNA EMULSIÓN QUE ESTIMULA LA RESPUESTA INFLAMATORIA EN LOS ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN (CONEJOS GENERALMENTE) Y PERMITE UNA INMUNIZACIÓN MÁS EFECTIVA TANTO HUMORAL COMO CELULAR. AL AÑADIR LA MYCOBACTERIA A LOS LÍPIDOS DEL ADYUVANTE SE MEJORA LA EFECTIVIDAD DE LA EMULSIÓN COMO UN ESTIMULANTE DE LA ANTIGENICIDAD.

LA CARDIOLIPINA ES OTRO LÍPIDO MUY POCO ANTIGÉNICO. ES EL PRINCIPAL COMPONENTE DE LA MEMBRANA INTERNA DE LAS MITOCONDRIAS. SE OBTIENE PRINCIPALMENTE DEL CORAZÓN BOVINO. LA CARDIOLIPINA ES SIMILAR A LOS ANTÍGENOS DEL TREPONEMA PALLIDUM Y POR ESO SE UTILIZA COMO ANTÍGENO COMERCIAL PARA EL DIAGNÓSTICO SEROLÓGICO DE LA SÍFILIS. PERO LA POSITIVIDAD DE LA REACCIÓN (VDRL) SOLAMENTE ES SUGESTIVA DE LA ENFERMEDAD, PORQUE LA MISMA REACCIÓN PUEDE SER POSITIVA EN MUCHAS OTRAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS COMO LEPRA, TUBERCULOSIS, MONONUCLEOSIS, SARAMPIÓN, VARICELA, HEPATITIS, PALUDISMO, ETC., EN ALGUNAS INMUNIZACIONES Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y HASTA EN EL EMBARAZO.

POR SU LOCALIZACIÓN MITOCONDRIAL, LA CARDIOLIPINA ES MUY IMPORTANTE DURANTE LA ACTIVACIÓN DE LA VÍA INTRÍNSECA DE LA APOPTOSIS. SE DESPLAZA HACIA LA PORCIÓN EXTERNA DE LA MEMBRANA

MITOCONDRIAL Y PERMITE QUE EL CITOCROMO C SALGA AL EXTERIOR. NORMALMENTE, LA CARDIOLIPINA ACTÚA COMO UN COFACTOR QUE PERMITE EL PASO DEL COLESTEROL HACIA EL INTERIOR DE LA MITOCONDRIA Y FUNCIONA COMO UNA CHAPERONA PORQUE AYUDA AL PLEGAMIENTO DE LAS PROTEÍNAS MITOCONDRIALES.

LOS FOSLÍPIDOS DE LAS MEMBRANAS

LOS FOSFOLÍPIDOS DE LA MEMBRANA CELULAR SON OTROS LÍPIDOS QUE PUEDEN ACTUAR COMO ANTÍGENOS. A DIFERENCIA DE LAS ENDOTOXINAS, ESTOS OTROS LÍPIDOS SON ANTÍGENOS ENDÓGENOS, YA QUE GENERALMENTE PROCEDEN DE LAS MEMBRANAS DE LAS CÉLULAS PROPIAS.

LOS FOSFOLÍPIDOS ESTIMULAN MUY POCO AL SISTEMA INMUNE, PERO CUANDO LO HACEN, PROVOCAN LA FORMACIÓN DE AUTOANTICUERPOS. LOS AUTO-ANTICUERPOS ANTI-FOSFOLÍPIDOS SE FORMAN PRINCIPALMENTE EN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES COMO EL LUPUS. EN ALGUNOS CASOS, SU FORMACIÓN HA SIDO RELACIONADA CON LA INDUCCIÓN DE ABORTOS.

LAS RESPUESTAS DE AUTO-ANTICUERPOS CONTRA LOS FOSFOLÍPIDOS SON RESPUESTAS AUTO-INMUNES MUY PELIGROSAS PORQUE ESOS ANTÍGENOS SON PROPIOS Y FORMAN PARTE DE LA MEMBRANA DE TODAS LAS CÉLULAS.

LA CANTIDAD DE FOSFOLÍPIDOS EN LA MEMBRANA VARÍA SEGÚN LA CLASE DE CÉLULA. ADEMÁS, NUMEROSAS PROTEÍNAS SE ENCUENTRAN SEMI-HUNDIDAS ENTRE LOS FOSFOLÍPIDOS DE LAS MEMBRANAS. SEGÚN LA CLASE DE CÉLULA ES VARIABLE LA PROPORCIÓN DE LÍPIDOS Y PROTEÍNAS EN SUS MEMBRANAS. DE TODOS MODOS, LAS PROTEÍNAS SON LAS MOLÉCULAS MÁS ANTIGÉNICAS EN LA BICAPA LIPÍDICA DE LA MEMBRANA.

LAS MEMBRANAS DE MIELINA TIENEN 18% DE PROTEÍNAS Y UN 76% DE LÍPIDOS. LA MEMBRANA DE LOS ERITROCITOS TIENE 44% DE PROTEÍNAS Y 43% DE LÍPIDOS. LA MEMBRANA DE LAS MITOCONDRIAS TIENE 76% DE PROTEÍNAS Y SOLO 24% DE LÍPIDOS.

LOS NERVIOS TIENEN UNA ENVOLTURA DE UN LÍPIDO LLAMADO MIELINA. UNA DE LAS PROTEÍNAS MÁS ANTIGÉNICAS DE LA MEMBRANA DE LOS NERVIOS ES LA PROTEÍNA BÁSICA DE LA MIELINA QUE ESTÁ INVOLUCRADA COMO ANTÍGENO EN VARIAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES DEL SISTEMA NERVIOSO COMO EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE.

DE TODOS MODOS, AUNQUE NO VAYAN A SER BUENOS ANTÍGENOS, LOS LÍPIDOS PROPIOS Y LOS DE LOS MICROORGANISMOS SON ENDOCITADOS POR LAS CÉLULAS FAGOCÍTICAS.

LA FAGOCITOSIS DE LOS MICROORGANISMOS CON ABUNDANTES LÍPIDOS (COMO EL MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS) ESTÁ FACILITADA POR LA EXPRESIÓN DE VARIOS RECEPTORES EN LA MEMBRANA DEL FAGOCITO,

PRINCIPALMENTE LOS RECEPTORES PARA LA MANOSA, PARA COMPONENTES DEL SISTEMA COMPLEMENTO Y PARA LAS LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD (LDL). DE TAL MODO QUE LA ABUNDANCIA DE LÍPIDOS EN EL MICROORGANISMO NO IMPIDE SU FAGOCITOSIS, AUNQUE SI RETARDA SU DIGESTIÓN ENZIMÁTICA.

LIPOPROTEÍNAS Y APOPROTEÍNAS.

LAS LIPOPROTEÍNAS SON COMPLEJOS MACROMOLECULARES COMPUESTOS POR PROTEÍNAS Y LÍPIDOS QUE TRANSPORTAN LAS GRASAS POR TODO EL ORGANISMO. LAS APOPROTEÍNAS (APO) FORMAN PARTE DE LAS LIPOPROTEÍNAS, SE ENCUENTRAN EN LA SUPERFICIE DE LAS MISMAS Y SIRVEN PARA ESTABILIZAR LAS GRASAS EN UN MEDIO LÍQUIDO COMO LA SANGRE. ADEMÁS LAS APO SE UNEN A RECEPTORES QUE TIENEN LAS CÉLULAS EN SU MEMBRANA.

UNA VEZ FAGOCITADOS Y DIGERIDOS ENZIMÁTICAMENTE, LOS LÍPIDOS DE LOS MICROORGANISMOS PUEDEN SER TRANSPORTADOS POR APOLIPOPROTEÍNAS. EN EL CASO DE LAS MYCOBACTERIAS, SUS LÍPIDOS SE UNEN A CD1 Y SON PRESENTADOS A LOS LINFOCITOS, LOS CUALES LOS RECONOCEN AUNQUE SOLO INICIAN UNA RESPUESTA MUY DÉBIL CONTRA ELLOS.

EN CAMBIO, LAS PROTEÍNAS Y SUS RESIDUOS PEPTÍDICOS SON PRESENTADOS A LOS LINFOCITOS MEDIANTE LOS PRODUCTOS DEL MHC.

LAS APOLIPOPROTEÍNAS (APO) SON MOLÉCULAS QUE PARTICIPAN EN EL TRANSPORTE DE LÍPIDOS COMO EL COLESTEROL, VITAMINAS, LIPOPROTEÍNAS Y RESIDUOS LIPÍDICOS DE BACTERIAS, PARA SU FAGOCITOSIS, DIGESTIÓN ENZIMÁTICA Y/O PRESENTACIÓN POR CD1. SE CONOCEN SEIS CLASES DE APOLIPOPROTEÍNAS, IDENTIFICADAS POR LETRAS : A, B, C, D, E Y H.

LA SÍNTESIS DE APO EN EL INTESTINO ESTÁ REGULADA PRINCIPALMENTE POR EL CONTENIDO DE GRASA DE LA DIETA. LA SÍNTESIS DE APO EN EL HÍGADO DEPENDE DE (1) LA COMPOSICIÓN DE LA DIETA, (2) LAS HORMONAS (INSULINA, GLUCAGON, TIROXINA, ESTRÓGENOS Y ANDRÓGENOS), (3) LA INGESTA DE ALCOHOL Y (4) LA ADMINISTRACIÓN DE VARIOS FÁRMACOS (ESTATINAS , NIACINA , ETC. ).

LAS GRASAS Y LOS LÍPIDOS DE LAS LIPOPROTEÍNAS NO SON SOLUBLES EN AGUA. PERO LAS APO PUEDEN DISOLVERLAS PORQUE ACTÚAN EN UNA FORMA PARECIDA A LOS DETERGENTES (SON ANFIPÁTICAS).

LAS LIPOPROTEÍNAS PUEDEN SER DE ALTA O BAJA DENSIDAD. (1) LAS DE MUY BAJA DENSIDAD (VLDL) ESTÁN COMPUESTAS PRINCIPALMENTE DE COLESTEROL, CON MUY POCA PROTEÍNA. SE CONOCEN COMO "COLESTEROL MALO" DEBIDO A QUE DEPOSITAN EL COLESTEROL EN LAS PAREDES DE LAS ARTERIAS. LOS NIVELES ALTOS DE VLDL ESTÁN

ASOCIADOS A LA ATEROSCLEROSIS Y A LA ENFERMEDAD CORONARIA. (2) LA LIPOPROTEÍNA DE ALTA DENSIDAD (HDL), SE CONOCEN COMO "COLESTEROL BUENO" Y PARECEN PROTEGER CONTRA LA ATEROSCLEROSIS Y EL INFARTO AL MIOCARDIO.

POR LO GENERAL, COMO YA SE HA MENCIONADO, LOS LÍPIDOS ESTIMULAN MUY POCO LA RESPUESTA DE ANTICUERPOS, AUNQUE SI ESTIMULAN LAS RESPUESTAS INMUNES INFLAMATORIAS MEDIADAS POR MACRÓFAGOS.

ANTIGENICIDAD DE LOS CARBOHIDRATOS

LOS CARBOHIDRATOS SON MEJORES ANTÍGENOS QUE LOS LÍPIDOS, PERO PEORES QUE LAS PROTEÍNAS. ASÍ POR EJEMPLO, LOS CARBOHIDRATOS DE LOS HONGOS ESTIMULAN MUY POCO LA RESPUESTA DEL SISTEMA INMUNE. DE MODO QUE EN SUS INFECCIONES SE FORMAN MUY POCOS ANTICUERPOS CONTRA ELLOS. LOS HONGOS SE RESPIRAN HABITUALMENTE EN LOS ESPACIOS CERRADOS Y HÚMEDOS (METRO, CUEVAS, CLOSETS).

LOS CARBOHIDRATOS MEJOR CONOCIDOS COMO ANTÍGENOS SON :

(1) LAS SUSTANCIAS DE GRUPO SANGUÍNEO,

(2) LOS CARBOHIDRATOS DE LA PARED CELULAR DE LAS BACTERIAS GRAM NEGATIVAS Y

(3) LOS CARBOHIDRATOS DE LA CÁPSULA DE BACTERIAS GRAM POSITIVAS.

(4) GLUCOPROTEÍNAS DE LA MEMBRANA Y LA CÁPSIDE DE VIRUS

ANTÍGENOS DE GRUPOS SANGUÍNEOS.

SE CONOCE UNA GRAN CANTIDAD DE SISTEMAS CON DIFERENTES SUSTANCIAS DE GRUPOS SANGUÍNEOS. ALGUNAS DE ESAS SUSTANCIAS ANTIGÉNICAS SON PROTEÍNAS Y OTRAS SON CARBOHIDRATOS. EL ANTÍGENO RH DE LOS GLÓBULOS ROJOS HUMANOS ES UNA PROTEÍNA, MIENTRAS QUE LAS SUSTANCIAS DEL SISTEMA ABO SON CARBOHIDRATOS.

LAS PROTEÍNAS TRANSMEMBRANALES CONOCIDAS COMO ANTÍGENOS R H , EN LA SUPERFICIE DE LOS GLÓBULOS ROJOS HUMANOS, TIENEN TRES EPITOPOS PRINCIPALES QUE SE IDENTIFICAN CON LAS LETRAS D, C Y E . LAS PROTEÍNAS RH SOLO SE EXPRESAN SOBRE LA MEMBRANA CUANDO ESTÁ PRESENTE LA GLUCOPROTEÍNA AG.

LAS ENFERMEDADES POR INCOMPATIBILIDAD RH (PRINCIPALMENTE LA ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIÉN NACIDO) SE PUEDEN PREVENIR

MEDIANTE TRATAMIENTOS QUE ELIMINAN LOS ERITROCITOS RH+ DE LA CIRCULACIÓN DE LAS MADRE QUE SON RH NEGATIVAS.

EN EL CASO DE UNA MUJER EMBARAZADA RH - CUYO HIJO TIENE GLÓBULOS ROJOS RH +, (1) SE PREPARA UN ANTISUERO QUE CONTIENE ANTICUERPOS ANTI–RHD POR INMUNIZACIÓN VOLUNTARIA CON GR RH + DE UN HOMBRE SANO QUE SEA RH -. (2) SE INYECTA EL ANTISUERO A LA MADRE 24 – 72 HORAS DESPUÉS DEL PARTO, (3) LOS ANTICUERPOS SE UNEN A LOS ERITROCITOS RH+ DEL HIJO QUE, EN EL MOMENTO DEL PARTO, PASARON TRANSPLACENTARIAMENTE HACIA LA MADRE, (4) LA UNIÓN DE LOS ANTICUERPOS A LOS ANTÍGENOS DE LOS GLOBULOS ROJOS (UNA REACCIÓN ANTÍGENO-ANTICUERPO) ACTIVA EL COMPLEMENTO QUE PROVOCA LA LISIS DE LOS ERITROCITOS, (5) SE EVITA LA INMUNIZACIÓN MATERNA Y EL RIESGO DE LA ENFERMEDAD HEMOLÍTICA EN EL SIGUIENTE EMBARAZO.

OTROS ANTÍGENOS DE MICROORGANISMOS

LOS EXCREMENTOS DE LOS ÁCAROS QUE VIVEN SOBRE LA PIEL POSEEN NUMEROSOS ANTÍGENOS QUE SE ABSORBEN A TRAVÉS DEL EPITELIO. ALGUNOS DE ELLOS SON ALERGENOS. LAS EXCRETAS DE ACAROS DE PERROS Y GATOS TIENEN MÁS ANTÍGENOS EXTRAÑOS (ALERGENOS) QUE LAS DE LOS ACAROS PROPIOS.

LA ANTIGENICIDAD DE LOS CARBOHIDRATOS QUE SE ENCUENTRAN EN LA PARED CELULAR DE LAS BACTERIAS GRAM NEGATIVAS HA SIDO UTILIZADA PARA LA TIPIFICACIÓN DE LAS DIFERENTES CEPAS (DE SALMONELLAS, PROTEUS, E. COLI, ETC.).

LOS CARBOHIDRATOS DE LA CÁPSULA DE LAS BACTERIAS GRAM POSITIVAS REPRESENTAN UN MECANISMO DE EVASIÓN. AL NO SER ANTIGÉNICAS Y NO ESTIMULAR AL SISTEMA INMUNE SE CONVIERTEN COMO EN UNA ESPECIE DE CORAZA QUE PROTEGE AL MICROORGANISMO.

LA CÁPSULA DEL NEUMOCOCO UNIDA A LA FALTA DE ANTICUERPOS ANTI-CÁPSULA QUE ACTÚEN COMO OPSONINAS CONVIERTE A ESTA BACTERIA EN UN MICROORGANISMO DIFICILMENTE FAGOCITABLE Y PELIGROSO, PARTICULARMENTE PARA LAS PERSONAS QUE TIENEN LA INMUNIDAD COMPROMETIDA (TRATAMIENTOS, ENVEJECIMIENTO, ETC.).

LOS ANTICUERPOS QUE SE FORMAN CONTRA LOS CARBOHIDRATOS DE LOS HONGOS TIENEN UNA POBRE FUNCIÓN PROTECTORA. ADEMÁS LA CANDIDA ALBICANS ES UN COMENSAL QUE SE ENCUENTRA PRESENTE EN LAS MUCOSAS DE TODAS LAS PERSONAS. SOLAMENTE EN ALGUNOS CASOS DE CANDIDIASIS INVASIVA, LA TITULACIÓN DE LOS ANTICUERPOS DEL PACIENTES CONTRA LOS CARBOHIDRATOS DE SUS ANTÍGENOS PUEDE AYUDAR AL DIAGNÓSTICO O PERMITE EVALUAR LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD. AUNQUE ESA EVOLUCIÓN TIENE GENERALMENTE MÁS

RELACIÓN CON CON LA DEFICIENCIA INMUNOLÓGICA DEL HOSPEDERO QUE CON LOS ANTÍGENOS DEL HONGO.

LOS GRANOS DE PÓLEN DE LAS PLANTAS CONTIENEN CARBOHIDRATOS Y PROTEÍNAS QUE PUEDEN CAUSAR REACCIONES ALÉRGICAS. ESAS MOLÉCULAS ALERGIZANTES SON ANTÍGENOS QUE SE LLAMAN “ALERGENOS”.