10. Fisiopatología de La Osteoporosis - Dr. Juan Angulo Solimano

Fisiopatología de la Fisiopatología de la OsteoporosisOsteoporosis

Dr. Juan Angulo SolimanoDr. Juan Angulo Solimano

Profesor Principal de MedicinaProfesor Principal de Medicina

Universidad Nacional Mayor de San MarcosUniversidad Nacional Mayor de San Marcos

Lima, 21 de Enero del 2011

Osteoporosis: DefiniciónOsteoporosis: Definición

Proceso esquelético caracterizado por Proceso esquelético caracterizado por disminución de la masa ósea y disminución de la masa ósea y alteraciones micro arquitecturales que alteraciones micro arquitecturales que aumentan la fragilidad ósea y aumentan la fragilidad ósea y favorecen las favorecen las fracturas “fracturas “por trauma por trauma mínimo”mínimo”

OSTEOPOROSIS

Hueso Esponjoso o TrabecularVértebrasInterior de huesos planosInterior de huesos largos (en lasEpífisis)

Hueso Compacto o CorticalSuperficie de huesos largosy de huesos planosEsqueleto apendicular: díáfisis

La Historia previa a las La Historia previa a las FracturasFracturas

Fractura

Trauma: CaídasFragilidad

Riesgo de CaídasRiesgo de Caídas

AlcoholismoAlcoholismo Benzodiazepinas, Benzodiazepinas,

Anti-hipertensivosAnti-hipertensivos EdadEdad

DemenciaDemencia Agudeza VisualAgudeza Visual Hipotrofia Hipotrofia

MuscularMuscular ParkinsonParkinson Paresias, secuelas Paresias, secuelas

de ACV, etc.de ACV, etc.

Factores Ambientales

Factores Personales

Fractura


Fractura


Baja Masa ÓseaMicro arquitectura ósea deteriorada

HUESO NORMAL OSTEOPOROSIS

MICROARQUITECTURA

Fractura



Fractura



Pérdida Ósea IncrementadaMenopausia Envejecimiento

Fractura



Pico de Masa Ósea Bajo


PicoPico

MASA OSEA

PICO de Masa Ósea PICO de Masa Ósea Cambios con la EdadCambios con la Edad

HombresMujeres

PICO

Menopausia

Envejecimiento

Fractura





Fractura





Genéticossexoraza

tipo constitucional

Fractura





Genéticossexoraza

tipo constitucional

HábitosNutrición Alcohol Tabaco

Enfermedades y

Medicamentos

Dieta rica en Proteínas y sodioDiuréticos de asa

Hipercalciuria

Baja absorciónde calcio

Baja ingesta de calcio

Baja formación ósea

OSTEOPOROSIS

Menopausia(hipoestrogenismo)

Déficit de vit. D

No tomar lecheIntol. a lactosa

AlcoholismoTabaquismoVida sedentariaEnvejecimiento

Resorción óseaaumentada

Metabolismo Oseo

Hormonas que Intervienen

Hormona Paratiroidea

Vitamina D

Calcitonina

Hormona de Crecimiento

Tiroxina

Hormonas esteroideas

Insulina (papel dudoso)

HiperparatiroidismoHipertiroidismo

HipercortisonismoResorción

-Hipogonadismo-Déficit de Hormona de Crecimiento -Hipercortisonismo

Formación

Hormona de Crecimiento y Hormona de Crecimiento y Factores de Crecimiento Factores de Crecimiento Similares a la InsulinaSimilares a la Insulina

OsteoporosisOsteoporosisUna ClasificaciónUna Clasificación

PRIMARIA PRIMARIA (Idiopática): “TIPOS I y (Idiopática): “TIPOS I y II”II”

SECUNDARIASECUNDARIA Endocrinológicas: hipogonadismo, Endocrinológicas: hipogonadismo,

hipercortisonismo, hipertiroidismo, hipercortisonismo, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, Diabetes tipo I y IIhiperparatiroidismo, Diabetes tipo I y II

Digestivas: Malabsorción, Obstrucción Digestivas: Malabsorción, Obstrucción BiliarBiliar

Hematológicas: Cánceres, mielomaHematológicas: Cánceres, mieloma Genéticas: Osteogénesis imperfectaGenéticas: Osteogénesis imperfecta Otras: AR, inmovilización, etc.Otras: AR, inmovilización, etc.

Las Células ÓseasLas Células Óseas

Fisiología y FisiopatologíaFisiología y Fisiopatología

Ciclo de Remodelación ÓseaCiclo de Remodelación ÓseaOsteoblastos

Derivan de células mesenquimales multipotentes que tambien dan origen a los condrocitos, células musculares y adipocitos

Formación 4-6 meses

Osteoclastos Derivan de célula precursoras de linaje monocito/macrófago

Resorción 2-4 semanas

10% del esqueleto adulto se remodela cada año

¡Esqueleto nuevo cada 10 años!

Recambio Óseo en una Unidad de Recambio Óseo en una Unidad de Remodelamiento de un AdultoRemodelamiento de un Adulto

La Pérdida Ósea Resulta La Pérdida Ósea Resulta de un Balance Negativo de un Balance Negativo entre la Formación y la entre la Formación y la

ResorciónResorción

Fisiología y Fisiología y Fisiopatología a Nivel Fisiopatología a Nivel

MolecularMolecular

Primera Señal MolecularPrimera Señal Molecular

Células de Linaje Monocito/Macrófago

Proliferación

Receptor del Factor

Estimulante de Colonias de Macrófagos

Factor Estimulante de Colonias de Macrófagos

Diálogo Células ÓseasDiálogo Células Óseas

RANK

1RANKL

Pre-Osteoblasto (célula estromal)

Pre-Osteoclasto (Linaje monocito/macrófago)

RANK

2

Osteoblasto

Osteoclasto Maduro

3 OPG

Síntesis de Colágeno

Mineralización

4

RANKRANK

Es un receptor trans-membrana tipo I, Es un receptor trans-membrana tipo I, se expresa en la superficie de los se expresa en la superficie de los osteoclastos. osteoclastos.

Activa -entre otras- la vía NFActiva -entre otras- la vía NFҚҚββ. . Su expresión es indispensable para:Su expresión es indispensable para:

la diferenciación y activación de la diferenciación y activación de osteoclastos y por tanto la resorción de osteoclastos y por tanto la resorción de hueso hueso

la regulación de la homeostasis del calcio la regulación de la homeostasis del calcio por las hormonas calcio trópicaspor las hormonas calcio trópicas

RANKLRANKL Es un polipéptido trans membrana tipo II Es un polipéptido trans membrana tipo II

(terminal carboxilo extracelular) (terminal carboxilo extracelular) Se halla en la superficie de los osteoblastos y Se halla en la superficie de los osteoblastos y

por clibaje proteolítico puede pasar a la forma por clibaje proteolítico puede pasar a la forma solublesoluble

Su expresión en los osteoblastos coordina el Su expresión en los osteoblastos coordina el remodelamiento al estimular la resorción por remodelamiento al estimular la resorción por los osteoclastos localeslos osteoclastos locales

Las hormonas y otros factores que estimulan la Las hormonas y otros factores que estimulan la resorción ósea in vivo, inducen la expresión de resorción ósea in vivo, inducen la expresión de RANKL en las células osteogénicas estromalesRANKL en las células osteogénicas estromales

A su vez, los osteoclastos estimulan la síntesis A su vez, los osteoclastos estimulan la síntesis de hueso por los osteoblastos estrechamente de hueso por los osteoblastos estrechamente adyacentes mediante un proceso llamado adyacentes mediante un proceso llamado “acoplamiento”“acoplamiento”

La OsteoprotegerinaLa Osteoprotegerina PProteína solubleroteína soluble que bloquea la formación de que bloquea la formación de

osteoclastos in vitro y la resorción ósea in vivoosteoclastos in vitro y la resorción ósea in vivo Regula la Densidad y Masa Ósea en animalesRegula la Densidad y Masa Ósea en animales Su administración sistémica bloquea la resorción Su administración sistémica bloquea la resorción

ósea patológica en varios modelos animalesósea patológica en varios modelos animales Actúa como un Actúa como un receptor señuelo, receptor señuelo, bloquendo labloquendo la

unión del RANKL a su receptor celular RANK unión del RANKL a su receptor celular RANK Es producida por osteoblastos en respuesta a Es producida por osteoblastos en respuesta a

agentes anabólicos tales como los estrógenos y agentes anabólicos tales como los estrógenos y LAS PROTEÍNAS ÓSEAS MORFOGÉNICAS LAS PROTEÍNAS ÓSEAS MORFOGÉNICAS (BMPs)(BMPs) relacionadas al factor de crecimiento y relacionadas al factor de crecimiento y transformación (TGF-transformación (TGF-ββ) )

Diferenciación de Diferenciación de OsteoclastosOsteoclastos

Células de Linaje Monocito/Macrófago Proliferación

Diferenciación, multiplicación y fusión

Activo

InactivoPre- O

steoblasto

Receptor de M-CSF-1

M-CSFRANK

RANK-LOPG

RANKLRANK

OPG

Células estromales/osteoblastos

M-CSFc-fms

Macrófago

Osteoclasto

HCO3-

Cl -

Cl -H+

H+ HCO3

-

Mecanismo Molecular de Resorción Ósea Ej: PTH

RGD RGD (integrinas)

Teitelbaum SL Washington University

Redes de Señalización RANKL Redes de Señalización RANKL en los Osteoclastosen los Osteoclastos

OsteoclastoActivado

MAPK

Redes Intracelulares del Osteoclasto Redes Intracelulares del Osteoclasto Luego de la activación del RANKLuego de la activación del RANK

TRAFTRAF: : FFactores citoplásmicos actores citoplásmicos AAsociados al sociados al

RReceptor del eceptor del TTNF. NF. Son varios y se encargan de ensamblar a las Son varios y se encargan de ensamblar a las

proteínas de señal que dirigen la expresión proteínas de señal que dirigen la expresión

de genes (en el núcleo) específicos de las de genes (en el núcleo) específicos de las

células de linaje osteoclástico que células de linaje osteoclástico que

conducirán a la diferenciación y activaciónconducirán a la diferenciación y activación

El TRAF6El TRAF6 es el principal adaptador del RANK es el principal adaptador del RANK

activado. Se une al dominio intracelular del activado. Se une al dominio intracelular del

RANKRANK

IKK IKK – – NF-NF-ҚҚββ – – p50,p52p50,p52

JNKJNK – Kinasa c-JunN-terminus – Kinasa c-JunN-terminus fosfos

MAPK (p38) MAPK (p38) – Kinasa protein-tirosina – Kinasa protein-tirosina

activado por activado por mitógeno mitógeno

ERKERK – Regulador negativo? – Regulador negativo?

Src Src – –

NFATc1NFATc1 – Factor Nuclear c1 de las – Factor Nuclear c1 de las

Célualas T Célualas T activadas activadas

Redes Intracelulares de Redes Intracelulares de Señalización drante el Señalización drante el

desarrollo y activación de los desarrollo y activación de los OsteoclastosOsteoclastos

Transductores de SeñalTransductores de Señal, , reguladores transcripcionalesreguladores transcripcionales y y genes efectoresgenes efectores

IKK IKK – – NF-NF-ҚҚββ – – p50,p52p50,p52

JNKJNK – – fosfos

p38 p38 – – mi, mitfmi, mitf – – CATK, TRAP, Integrina CATK, TRAP, Integrina

ββ3, IF-3, IF-ββ

ERKERK – Regulador negativo? – Regulador negativo?

Src Src – –

Sobrevida,

mocimiento y

re-arreglo del citoesqueleto

Osteoclastogénesis y Osteoclastogénesis y Activación de los Activación de los

OsteoclastosOsteoclastos Más de 24 genes o locus Pueden actuar positiva o negativamente La disrupción de algunos genes da lugar a

Osteopetrosis La disrupción intencional de otros genes

como el de la OPG o el del SHIP (Src homology 2 domain, causan aumento en la osteoclastogénesis y o su activación in vitro, resultando en osteopenia


OsteoclastosOsteoclastos Los genes ejercen sus efectos en diversos estadíos Los genes ejercen sus efectos en diversos estadíos

del desarrollo y activación de los osteoclastos. del desarrollo y activación de los osteoclastos. Algunos genes actúan en la formación y/o Algunos genes actúan en la formación y/o

sobrevida de la célula precursora de osteoclastos sobrevida de la célula precursora de osteoclastos (PU,1 y op/CSF-1) (PU,1 y op/CSF-1)

Otros genes median la habilidad de los Otros genes median la habilidad de los precursores de diferenciarse en osteoclasto precursores de diferenciarse en osteoclasto (RANKL, p50/p52 (RANKL, p50/p52 rel y fos) rel y fos)

Otros en la adherencia y la función lítica del Otros en la adherencia y la función lítica del osteoclasto maduroosteoclasto maduro (src, oc/Tcirg y CATK) (src, oc/Tcirg y CATK)


OsteoclastosOsteoclastos

El análisis continuo de estos genes El análisis continuo de estos genes probablemente definirá importantes probablemente definirá importantes mecanismos de control dentro de los mecanismos de control dentro de los osteoclastos y las redes de control osteoclastos y las redes de control de los mismos.de los mismos.

El “Arsenal Destructor del El “Arsenal Destructor del Osteoclasto”Osteoclasto”

Integrina β3Catepsina K

MMPTRAP

Osteoblastos

Resorción ósea Falta de Resorción ósea

RANKLRANKL OPG

RANKL

OsteoprotegerinaRANK

Moduladores del Sistema Moduladores del Sistema RANKL/RANK/OPGRANKL/RANK/OPG

Citokinas, Hormonas y otros Citokinas, Hormonas y otros Factores HumoralesFactores Humorales

Microambiente Óseo y Diálogo Células Microambiente Óseo y Diálogo Células Óseas, Hemáticas y del Sistema InmuneÓseas, Hemáticas y del Sistema Inmune

TNF, IL-1TNF, IL-1CitocinasCitocinas

Pro resortivasPro resortivas

Khosla, S. Endocrinology 2001;142:5050-5055

Inducción de Inducción de Osteoclastogénesis Osteoclastogénesis

Independientemente de Independientemente de RANKLRANKL El TNF-α y la interleukina-1 (IL-1) son capaces

de inducir formación de osteoclastos en cultivos de médula ósea de ratón por un mecanismo independiente del RANKL

IL-6 e IL-11 pueden estimular Osteoclastogénesis independientemente del sistema RANKL/OPG En cultivos de médula ósea En deficiencia estrogénica Il-6 en la enfermedad de paget, mieloma multiple y

enfermedad de gorham stout Utilizan un transductor comun: la glicoproteina 130

Inhibidores de ResorciónInhibidores de ResorciónCompuestosCompuestos TipoTipo MecanismoMecanismo

BisfosfonatosBisfosfonatos Molécula Molécula pequeñapequeña

Apoptosis o Apoptosis o Toxicidad sobre Toxicidad sobre OsteoclastosOsteoclastos

Estrógenos/Estrógenos/

SERMsSERMsMolécula Molécula pequeñapequeña

Agonismo del Agonismo del receptor receptor estrogénicoestrogénico

Antagonistas Antagonistas RANKLRANKL

Proteína Proteína recombinanterecombinante

Bloquea Bloquea interacciónes interacciónes RANKL-RANKRANKL-RANK

Antagonistas Antagonistas ααVV

ββ33**Molécula Molécula pequeñapequeña

Bloquea Bloquea adherencia del adherencia del OsteoclastoOsteoclasto

Inhibidores SrcInhibidores Src** Molécula Molécula pequeñapequeña

Bloquea activación Bloquea activación de osteoclastosde osteoclastos

Inhibidores Inhibidores

CTPKCTPK**Molécula Molécula pequeñapequeña

Bloquea Bloquea degradación de degradación de colagenasascolagenasas

CalcitoninaCalcitonina** PéptidoPéptido Disminuye Disminuye actividad actividad osteoclásticaosteoclástica

Fisiopatologia de la Osteoporosis Tipo I

HIPOESTROGENISMO

Fisiopatologia De La Osteoporosis Fisiopatologia De La Osteoporosis Tipo II: SenilTipo II: Senil

Menor síntesis renal de 1,25 (OH)2 Menor síntesis renal de 1,25 (OH)2

VitDVitD

Menor absorción intestinal de calcioMenor absorción intestinal de calcio

Tendencia a la hipocalcemiaTendencia a la hipocalcemia

Aumento sostenido de PTHAumento sostenido de PTH

Mayor resorción óseaMayor resorción ósea

OsteoporosisOsteoporosis

En la práctica clínicaEn la práctica clínica

Principales Factores de RiesgoPrincipales Factores de RiesgoMujeres Caucásicas pos menopausicasMujeres Caucásicas pos menopausicas

Historia personal de Fractura después de los 40 añosHistoria personal de Fractura después de los 40 años Historia de fractura por fragilidad en un familiar de Historia de fractura por fragilidad en un familiar de

primer grado (preferentemente la madre)primer grado (preferentemente la madre) Bajo peso corporal (aproximadamente 127 lbs)Bajo peso corporal (aproximadamente 127 lbs) Fumadora actualFumadora actual Corticoterapia por más de tres mesesCorticoterapia por más de tres meses

Otros Factores de RiesgoOtros Factores de Riesgo

Pobre agudez visual Pobre agudez visual Deficiencia estrógénica a temprana edad Deficiencia estrógénica a temprana edad

(<45 años)(<45 años) DemenciaDemencia Mal estado de salud generalMal estado de salud general Caídas frecuentesCaídas frecuentes Historia de pobre ingesta de lácteosHistoria de pobre ingesta de lácteos Poca actividad físicaPoca actividad física Alcohol más de dos tragos por díaAlcohol más de dos tragos por día

Condiciones Médicas Condiciones Médicas Asociadas a Mayor Riesgo Asociadas a Mayor Riesgo

de Osteoporosis (1)de Osteoporosis (1)AIDS/HIVAIDS/HIV

AmiloidosisAmiloidosis

Espondilitis AnquilosanteEspondilitis Anquilosante

Enfermedad Pulmonar Enfermedad Pulmonar Obstructiva CrónicaObstructiva Crónica

Porfiria congénitaPorfiria congénita

Sindrome de CushingSindrome de Cushing

Desordenes alimentariosDesordenes alimentarios ( anorexia nerviosa) ( anorexia nerviosa)

Mujeres atletas Mujeres atletas amenorreicas amenorreicas

GastrectomíaGastrectomía

Enfermedad de GaucherEnfermedad de Gaucher

HemocromatosisHemocromatosis

HemofiliaHemofilia

HyperparatiroidismoHyperparatiroidismo

Hipogonadismo primario y Hipogonadismo primario y secundariosecundario

HypofosfatasiaHypofosfatasia

Escoliosis IdiopáticaEscoliosis Idiopática

Dieta inadecuadaDieta inadecuada

Condiciones Médicas Condiciones Médicas Asociadas a Mayor Riesgo Asociadas a Mayor Riesgo

de Osteoporosis (2)de Osteoporosis (2)Enfermedad Intestinal Enfermedad Intestinal InflamatoriaInflamatoria

Diabetes Insulino-dependienteDiabetes Insulino-dependiente

Limfoma and leucemiaLimfoma and leucemia

Sindromes de Mala absorciónSindromes de Mala absorción

MastocitosisMastocitosis

Mieloma MúltipleMieloma Múltiple

Esclerosis múltipleEsclerosis múltiple

Anemia perniciosaAnemia perniciosa

Artritis ReumatoideArtritis Reumatoide

Enfwermedad hepática severa, Enfwermedad hepática severa, especialmente cirrosis biliar especialmente cirrosis biliar primariaprimaria

Transección de Médula espinalTransección de Médula espinal

SprueSprue

Accidente Cerebro vascularAccidente Cerebro vascular

TalassemiaTalassemia

TirotoxicosisTirotoxicosis

Secreción tumoral de péptido Secreción tumoral de péptido relacionado a hormona tiroidearelacionado a hormona tiroidea

Pérdida ósea Pérdida ósea

Fármacos que Pueden Fármacos que Pueden Asociarse a Baja Masa Ósea Asociarse a Baja Masa Ósea

en Adultosen AdultosAluminio

Anticonvulsivantes (Fenobarbital, Fenitoina)

Fármacos citotóxicos

Glucocorticosteroides y Adrenocorticotrofina

Agonistas de la liberación de Gonadotrofina

Inmunosupresores

Litio

Uso prolongado de heparina

Progesterona parenteral de acción prolongada

Dosis suprafisiológicas de hormona tiroidea

Tamoxifen (uso premenopaúsico)

Nutrición parenteral total

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