BIOQUÍMICA DEL ENVEJECIMIENTO

Seminario 32

Porqué envejecemos?

El envejecimiento es un fenómeno El envejecimiento es un fenómeno universal y fisiológico progresivo, universal y fisiológico progresivo,

caracterizado por cambios degenerativos, caracterizado por cambios degenerativos, tanto en la estructura , tanto en la estructura ,

metabolismo ,como en la función de metabolismo ,como en la función de órganos y tejidos.órganos y tejidos.

Teorías del envejecimientoTeoría estocásticas:

T. Cambios Hormonales

T. Disfunción Mitocondrial

T. Estrés Oxidativo

T. Inmunológica

T. Genética

T. Acortamiento del Telómero

Cambios Hormonales

El envejecimiento es un programa genético activado después de la vida reproductiva, una vez terminada la misión evolutiva de la persona

Reloj genético En animales de experimentación: alteración de los genes que

intervienen en la reparación del DNA suele originar envejecimiento prematuro; la de los genes que intervienen en las señales de insulina por lo general permiten prolongar la vida

En los gusanos, la prolongación de la vida se puede lograr al modificar la expresión génica en un solo tejido que son las neuronas

La restricción calórica (como mínimo 30% menor en una dieta discrecional)aumenta la duración promedio y máxima de la vida, activa la expresión de uno o más de una familia de genes llamado sirtuinas que silencian la expresión de otros genes

Genética

La teoría más aceptada. Harman ,1956 Establece que: La acumulación de daños oxidativos de DNA, proteína y

lípidos interfiere con la función normal y hace que disminuyan las respuestas al estrés. El envejecimiento ocurre como consecuencia del daño acumulativo producido por los radicales libres que se liberan como resultado de la respiración

El EO puede incrementarse en el envejecimiento tanto por el aumento en la generación de radicales de oxígeno ,como por la disminución de la capacidad de eliminarlos

Extensa literatura que sugiere la validez de dicha teoría, y efectivamente se ha visto en una variedad de modelos animales que el tratamiento con antioxidantes es beneficioso para la salud del animal o el desarrollo de enfermedades asociadas al envejecimiento.

Estrés oxidativo

Una deleción común en DNA de mitocondria con la edad deteriora la función y altera los procesos metabólicos celulares y la capacidad de adaptación a cambios ambientales

Deleciones y mutaciones puntuales en el DNAamt se acumulan en el envejecimiento y se expanden clonalmente, con las consecuencias para la función celular:depresión de la respiración celular, aumento de a formación de radicales libres y el aumento de la susceptibilidad a la apoptosis gatillada por el estrés oxidativo: además de la liberacón de radicales al extraceluar con el daño consiguiente a las células vecinas.

La alteración de la degradación lisosomal de las mitocondrias que han sufrido daño también contribuye al envejecimiento

Disfunción mitocondrial

El envejecimiento se vincula con una disminución en la capacidad de duplicación y réplica de células

Acumulación de células envejecidas: la renovación de tejido se torna disfuncional al perderse la capacidad de renovación

Años 60,L. Hayflick : células del mamífero con longevidad limitada, representando envejecimiento celular. Las células en cultivo se pueden multiplicar un número fijo de veces (60-70 en humanos, 8-10 en ratones) y luego de eso se mantenían vivas pero incapaces de proliferar (senescencia celular)

Causa: acortamiento gradual de los telómeros cada vez que una célula se divide

Acortamiento del Telómero

Acortamiento del Telómero

Envejecimiento cerebral

Cambios Macroscópicos:•Disminución de peso y tamaño (10-17%)•Aumento de tamaño de los ventrículos•Aumento de profundidad de los surcos•Disminución del grosor de las circunvoluciones•Disminución del volumen cerebral

Microscópicos:

• Disminución del Nº de neuronas.

• Abundantes pigmentos /gránulos de lipofucsina.

• Cambios neurofibrilares.

• Placas seniles: 50% en mayores de 65 años

• Alteraciones axonales y de la mielina

•Deterioro de los circuitos mediados por los NT

Lipofucsinas en el cerebro

• La observación que las neuronas que regularmente contienen abundante lipofucsina, tales como las neuronas del núcleo geniculado lateral, están entre las más resistentes a cambios degenerativos asociados a la edad .

• Se ha propuesto que la capacidad de formar lipofucsina es una respuesta adaptativa exitosa y las neuronas que pierden esta capacidad son susceptibles a la degeneración.

Cambios en las proteínas del cristalino y del cartílago costal con la edad

A nivel cerebral las lipofucsinas: áreas motoras y en la corteza cerebral.

Bibliografía

• Murray Robert K. (2010) Bioquímica Harper. Bioquímica Ilustrada 28ª. ed. Editorial: McGraw-Hill

• Pérez V, Sierra F. Biología del Envejecimiento Rev Med Chile 2009; 137:296-303