10. Anticonvulsivos

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Universidad Nacional Autonóma de México

Facultad de QuímicaDepartamento de Farmacia

Fármacos anticonvulsivantes

Dr. Héctor Isaac Rocha González

Universidad Nacional Autonóma de MéxicoFacultad de Química

Departamento de Farmacia

EpilepsiaDefinición:

Viene de la palabra griega epilamvanein que significa “ser sobrecogido bruscamente”

Convulsión: Trastorno transitorio de la conducta, causado por la activación desordenada,sincrónica y rítmica de poblaciones enteras de neuronas cerebrales

Epilepsia: Trastorno de la función cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico eimpredecible de convulsiones

Del 0.5 al 1% de la población mundial padece epilepsia

Los fármacos anticonvulsivos utilizados en la actualidadcontrolan alrededor del 70% de las convulsiones, aunqueel 10% continúa teniendo una crisis al mes o menos

Además, de ser utilizados en el tratamiento de la epilepsia,estos fármacos resultan útiles en enfermedades quecursan periodos convulsivos como traumas, infecciones,tumores, derrames cerebrales

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Epilepsia

Los síntomas particulares producidos dependen de la región del cerebro afectada

Hipotálamo: Descargas autónomas periféricasCorteza motora: ConvulsionesFormación reticular: Pérdida de la conciencia

TiposSimples: No hay pérdida de la concienciaComplejas: Hay pérdida de la conciencia

Parciales:

E tá l t fi d h i f i t if t i t t iEstán normalmente confinadas a un hemisferio y entre sus manifestaciones se encuentran contraccionesinvoluntarias de un músculo, sensaciones anormales, descarga autonómica y alteraciones en la conducta y elestado de ánimo

Generalizadas:

Involucran a los dos hemisferios y a la formación reticular. Se dividen en tónico-clónicas (gran mal) y crisis deausencia (pequeño mal).



Epilepsia

Convulsiones generalizadas tónico-clónicas (gran mal)

Inicia con una contracción sostenida de toda la musculatura

En esta fase hay sollozos involuntarios, salivación, defecación,incontinencia y la respiración se detiene tornando la cara a uncolor azul. Dura alrededor de 1 minuto

Seguido de la contracción tónica, el individuo presentacontracciones violentas y sincrónicas que van desapareciendo alcabo de 2 a 4 minutos

Al término de las convulsiones el paciente permanece inconscientepor algunos minutos y poco a poco va recuperando va laconciencia, aunque el individuo se siente enfermo y confundido

El electroencefalograma emite una actividad de alta frecuenciadurante la fase tónica y una actividad intermitente durante la faseclónica

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Epilepsia

Crisis de ausencia (pequeño mal)

Son menos dramáticas pero ocurren más a menudo

El enfermo deja de hacer lo que estaba haciendo y al cabo de unos segundos se recupera abruptamente sinrecordar lo sucedido

Este tipo de epilepsia al parecer se debe a un efecto de retroalimentación entre el tálamo y la corteza. Elelectroencefalograma lo distingue como un episodio breve de 3 descargas espiga-onda por segundo

Molecularmente, las crisis de ausencia se asocian a la actividad de canales de Ca2+



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Modelos animales de epilepsia

Modelos genéticos (cepas de animales sensibles a ataques convulsivos)

Ratones (convulsionan ante sonidos)Mandriles (convulsionan ante estímulos luminosos)Perros (presentan convulsiones espontáneas)

Modelos farmacológicos

Aplicación local de óxido de aluminioAplicación local de sales de cobaltoAplicación sistémica de pentilentetrazol

Drogas que inhiben las convulsiones o aumentan el umbral de disparo son útles en las crisis de iausencia

Drogas que disminuyen la duración de las convulsiones y evitan su propagación son útiles para convulsiones tónico-clónicas

Administración de ácido kainico

Modelos eléctricos

Modelo kindling: Consiste en aplicar una corriente eléctrica de baja frecuencia en regiones del sistema límbico hasta que el animal desarrolla convulsiones espontáneas

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Modelo de kindling



Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos

Principales mecanismos

Incremento de la actividad del sistema GABAérgico

Disminución de la actividad del sistema glutamatérgico

Inhibición de la función de los canales de sodio

Inhibición de la función de los canales de calcio

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Incremento de la actividad del sistema GABAérgico

Barbitúricos y benzodiacepinas Aumentan el tiempo yla frecuencia de apertura del receptor GABAA

Vigabatrina: Actúa inhibiendo a la enzima GABA-T

Tiagabina: Inhibe la recaptura de GABA

Valproato: Inhibe a la enzima GABA-T y a la enzimai ld híd í i d hidsemialdehído succínico deshidrogenasa




Disminución de la actividad del sistema glutamatérgico

Felbamato (bloqueador NMDA) y topiramato(bloqueador AMPA) son bloqueadores de receptores aglutamato

El margen de seguridad entre el efectoanticonvulsivante y los efectos adversos (pérdida de lacoordinación motora) es muy estrecho

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Inhibición de la función de los canales de sodio

Muchos de las fármacos más importantes utilizados enclínica actúan reduciendo el número de canales desodio funcionales para generar un potencial de acción

Fénitoína, carbamazepina, valproato y lamotrigina,entre otros, se unen al canal de sodio en su estadoinactivado impidiendo que regresen a su estado dereposo




Inhibición de la función de los canales de calcio

Muchos fármacos anticonvulsivantes tienen efectosmenores sobre canales de Ca2* pero sólo etosuximidabloquea específicamente canales de Ca2+ tipo T

Gabapentina inicialmente fue desarrollado como unanálogo de GABA, sin embargo su efectoanticonvulsivo se atribuye más a su unión sobre lasubunidad α2δ de los canales de Ca2+ tipo L

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Fármacos antiepilépticos

Fenitoína

Es el fármaco representativo del grupo de las hidantoínas estructuralmente relacionadas a los barbitúricos

Es ampliamente utilizado en crisis parciales y generalizadas pero no en crisis de ausencia donde puedeempeorarlas. Es preferido a fenobarbital porque no produce sedación

FarmacocinéticaEs bien absorbido por vía oral y entre el 80 y 90% se une a albúminaEs excretado principalmente como glucurónidoEl metabolismo de fenitoína presenta un fenómeno de saturación

El t1/2 se incrementa conforme se incrementa la dosisEl estado estacionario de la concentración plasmática varia de manera desproporcionada de laEl estado estacionario de la concentración plasmática varia de manera desproporcionada de ladosis administrada diariamenteEl margen de seguridad es estrecho (40 – 100 µM)

Efectos adversosModerados: Vértigo, ataxia, dolor de cabeza y nistagmus

Severos: Marcado deterioro intelectual, hiperplasia en las encías, hirsutismo,anemia, malformaciones genéticas, reacciones de hipersensibilidadidiosincráticas e incremento de la frecuencia de las crisis epilépticas




Fenitoína

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Carbamazepina

Es un anticonvulsivante ampliamente utilizado en clínica y es derivado estructural de los antidepresivostriciclicos

Es ampliamente utilizado en el tratamiento de crisis parciales complejas, así como en otras condicionescomo dolor neuropático y enfermedades maniaco-depresivas

FarmacocinéticaEs bien absorbido por vía oralSu t1/2 es de 30 h aunque disminuye a 15 h en tratamientos prolongados

Efectos adversosEfectos adversosMareo, sueño, ataxia y otros efectos motoresRetención de aguaProblemas gastrointestinales y cardiovascularesNeutropeniaReacciones de hipersensibilidad

Ozcarbazepina

Recuerda el perfil de carbamazepina, sin embargo induce menos el metabolismo hepático




Valproato

Es un ácido monocarboxílico simple, es útil en prácticamente todoslos tipos de epilepsia, aunque es particularmente útil en ciertos tiposde epilepsia infantil. También es utilizado para tratar desórdenesmentales como trastornos depresivos bipolares

Efectos adversos

Comparado con otros anticonvulsivantes, valproato es relativamenteseguro

Causa caída del pelo, hepatotoxicidad en raros casos y presentaefectos teratogénicos

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Etosuximida

Es un fármaco que pertenece a la clase de las succinimidas y está estructuralmente relacionado a losfármacos barbitúricos

Clínicamente es utilizado por su efecto selectivo sobre las crisis de ausencia

Farmacocinética

Es bien absorbido y tiene un t1/2 de 50 h

Efectos adversosEfectos adversos

Nausea, anorexia, cansancio y sueñoPrecipita las convulsiones tónico-clónicas en pacientes susceptibles




Barbitúricos (Fenobarbital)

Es ampliamente utilizado en crisis parciales y generalizadas pero no en crisis de ausencia aunque producesedación

Farmacocinética

Es bien absorbido y cerca del 50% se une a albúminaTiene un t1/2 de 50 - 140 h y cerca del 25% es excretado de manera inalterada en orinaEs un inductor del metabolismo hepático por lo que disminuye la eficacia de diversos fármacos como losantidepresivos triciclicos o los anticonceptivos orales

Efectos adversos

Sedación a dosis terapéuticasAnemia, reacciones de hipersensibilidad moderada y osteomalaciaSobredosis: Produce coma y falla cardiovascular y respiratoria

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Benzodiacepinas (Diacepam)

Dado por vía rectal o intravenosa es útil para trata el status epilepticus por su rápida acción

Efectos adversos

Sedación es el principal efecto adversoSíndrome de abstinencia ocurre si la terapia es detenida de manera repentina con una exacerbación de lacrisis



Nuevos fármacos antiepilépticos

Vigabatrina

Fue el primer fármaco anticonvulsivo obtenido mediante estudios de estructura-actividad. Es un análogo deGABA sustituido con un grupo vinilo. Inhibe de manera irreversible a la enzima GABA-T

Puede producir depresión y otros trastornos psicológicos

Lamotrigina

Inhibe la apertura de los canales de Na+ y la liberación de neurotransmisores excitadores. Es efectivocontra las crisis de ausencia. Se absorbe bien por vía oral, no tiene anomalías farmacocinéticas y tiene unt1/2 de 24 h

Puede producir nausea, mareo, ataxia y reacciones de hipersensibilidad moderadas

Felbamato

Bloquea receptores NMDA aunque tiene un ligero efecto sobre canales de Na+ y GABA. Es recomendadosólo en aquellos casos donde otros fármacos no tienen efecto (Síndrome de Lenox-Gastau)

Produce nausea, irritabilidad e insomnio y en raras ocasiones anemia y hepatitis

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Nuevos fármacos antiepilépticos

Gabapentina

Fue sintetizado como un análogo de GABA, pero su mecanismo de acción anticonvulsivante parece serproducido por su unión a la subunidad α2δ de los canales de Ca2+ tipo T. Pregabalina es más potente quegabapentina

Tiene un t1/2 de 6 h, su absorción es saturable lo que evita el riesgo de sobredosis y se excreta inalteradaen orina

Produce sedación y ataxia

Tiagabina

Inhibe la recaptura de GABA, es un análogo de este neurotransmisor obtenido por estudios de estructura-actividad. Tiene un t1/2 corto y produce confusión y sueño

Topiramato

Su principal mecanismo consiste en el bloqueo de receptores AMPA, aunque también bloquea canales deNa+, refuerza el sistema GABAérgico e inhibe a la anhidrasa carbónica. Se utiliza en pacientes resistentesa otros anticonvulsivos

Es teratogénico en animales



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