1 Álgebra y Genética Cursillo Dr. Jesús Hernando Pérez Universidad Sergio Arboleda Stefany...

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Álgebra y GenéticaCursillo

Dr. Jesús Hernando PérezUniversidad Sergio Arboleda

Stefany MorenoInstituto Alberto Merani

“La falta de relación entre la Matemática y la Biología es o una tragedia o un escándalo o

un reto, es difícil decidir cual de las tres” Gian Carlo Rota

XVI Encuentro de Geometría y IV de Aritmética23 a 25 de Junio de 2005

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Biomatemática

La Biomatemática es la ciencia mediante la cual se analiza un fenómeno biológico desde los modelos matemáticos, y se obtienen modelos matemáticos a partir de fenómenos biológicos.

La Sucesión de Fibonacci.

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Contenido del Cursillo

Primera Parte: Introducción al Cursillo. Tema: La Estructura Algebraica de la Herencia

Genética.

Segunda Parte: Tema: El Código Genético como un Álgebra de

Codones. Conclusiones Generales del Cursillo.

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Proyecto en proceso

Modelo Hawk – Dove. Condiciones Generales:

Dos individuos (especies) compiten por un recurso.

Los individuos son de dos tipos: Hawk (Halcón) o Dove (Palomas).

Se utiliza el Modelo Hawk - Dove de la Teoría de Juegos en el cual los dos individuos son los jugadores.

Corroboración Experimental con larvas de Ischnura elegans (Odonato).

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PRIMERA PARTE

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Conceptos Biológicos Necesarios

Gen: Es la unidad fundamental de la herencia cuya existencia se puede confirmar por variantes alélicas y que ocupa un locus cromosómico concreto.

Cromosoma: Molécula de DNA, RNA y proteínas que forma una estructura filamentosa donde se encuentra la información genética en una secuencia lineal.

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Alelos: Uno de los posibles estados de un gen, diferente de otros alelos por sus efectos fenotípicos.

Diploidía: Doble dotación cromosómica (2n) en la cual los cromosomas se hallan en parejas.

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Haploidía: Dotación cromosómica simple (n).

Meiosis: Proceso de división celular en el cual de una sola célula diploide (2n) se pasa a cuatro haploides (n).

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Gameto: Célula reproductora Haploide (n) cuyo núcleo se fusiona con otra (n).

Zigoto: La célula diploide (2n) que resulta de la fusión de los gametos masculinos y femeninos.

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Homozigotos: Organismo diploide (2n) que lleva alelos idénticos en uno o más loci genéticos.

Heterozigotos: Organismo diploide que lleva dos alelos diferentes en uno o más loci genéticos.

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Genotipo: La constitución genética de un individuo.

Fenotipo: Características observables de un individuo.

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Conceptos Matemáticos Necesarios

Un conjunto G es un grupo si tiene una operación + (se nota (G,+)) tal que:

1. Para a, b, c G a + (b + c) = (a + b) + c.

2. Existe un e G tal que para todo a G e + a = a + e = a.

3. Para todo a G existe un a-1 tal que a + (-a) = (-a) + a = e.

4. Si + es conmutativa se dirá que el grupo es abeliano.

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Un conjunto A es un anillo si tiene dos operaciones +, · (se nota

(A, + , ·) ) las cuáles cumplen lo siguiente:

1. (A ,+) es un grupo abeliano. 2. Para a, b, c G

a · (b + c) = (a · b) + (a · c). (b + c) · a = b · a + c · a

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Dado un grupo G y un subconjunto H de G, se dice que H es un subgrupo de G si e H (El neutro de G es neutro de H) Para a, b H, a + b H. Para a H, (-a) H.

Dado un anillo A y un subconjunto R de A, se dice que R es un subanillo de A si R es un subgrupo de (A,+) Para a, b R, a · b R

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Para dos subconjuntos A y B de un anillo M, A·B esta definido como:

{a·b| a A y b B}

Si A es un subconjunto de un anillo M, <A> es el subanillo más pequeño que contiene al conjunto A.

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Potencias Principales

Para un anillo C, un x C y un subanillo U de C las potencias principales están definidas inductivamente como: x1 = x. U1= U xi = xi-1 x i N. Ui = <Ui-1U> i N.

Una población Pi representa el cruce entre Pi-1 y P.

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Potencias Enteras

Para un anillo C, un x C y un subanillo U de C las potencias enteras están definidas inductivamente como:

x[1] = x. U[1]= U x[i] = x[i-1] x[i-1] i N. U[i] = <U[I-1] U[I-1]> i N.

Una población P[i] representa el cruce entre P[I-1] y P[I-1] .

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Potencias Enteras y Principales

Ejemplos:

x4 = x3 x = (x2 x) x = ((x x) x) x

x[4] = x[3] x[3] = (x[2] x[2] )(x[2] x[2] ) = ((x x)(x x)) ((x x)(x x)).

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Un anillo (C, + , ·) es un cuerpo si satisface además las siguientes propiedades:

1. Es un Anillo en el cual la operación · tiene un elemento unidad (notado como 1), es conmutativa y asociativa.

2. Para todo a C, a ≠ 0, existe un a-1 tal que

a · a-1 = a-1 · a = 1.

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Si R es un anillo, un R-módulo M es un grupo abeliano junto con una operación

que satisface las siguientes propiedades: a (b x) = (a b) x a (x + y) = a x + a y 1 x = x (Si el anillo tiene unidad) (a + b) x = a x + b x

Para todo a, b R y todo x, y M.

R x M M (r, m) r · m

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Si R es un anillo, una R-álgebra es un R – módulo A, tal que A es también un anillo y satisface la siguiente propiedad:

(a x) y = a (x y) = x (a y) para todo a R y todo x, y A.

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Un Homomorfismo entre grupos es una función f de un grupo A en un grupo B para la cual

f (a + b) = f (a) + f (b), con a, b ∈ A

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Un Homomorfismo f de un grupo A en un grupo B es inyectivo si

f(a) = f(b) implica que a = b. ∀ a,b ∈ A. Un Homomorfismo f de un grupo A en

un grupo B es sobreyectivo si ∀ b ∈ B existe un a ∈ A tal que f(a) = b.

Un Homomorfismo es un isomorfismo si es inyectivo y sobreyectivo.

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Para un Homomorfismo f de un grupo A en un grupo B el núcleo (Kernel) esta definido como el siguiente subgrupo:

Ker (f) = {a ∈ A | f(a) = e}, donde e es el elemento neutro de B.

Para un anillo A, un elemento a ∈ A es nilpotente si an = 0 (Potencias Principales) para algún n ∈ Z+ (El menor n que cumple esta condición se denomina el índice de a) Para B subanillo de A, decimos que B es nilpotente si existe n ∈ N tal que el producto de cualesquiera n elementos de B es igual a 0.

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Idempotentes: Para un anillo A y un m ∈ A, m ≠ 0, m es

idempotente si m2 = m.

Un subconjunto P de un anillo es idempotente si P · P = P.

Genéticamente, esto ultimo se interpreta como una población que independientemente de sus características genotípicas es estable.

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Dado un Modulo W, un submòdulo H de W, es un subconjunto cerrado para las operaciones de W.

Si W1 y W2 son submódulos de un módulo W se define la suma interna como

W1 + W2 = {w1 + w2 : wi ∈ Wi}

Si W1 + W2 = W, y si W1 ∩ W2 = 0, W se dice que es la suma directa de W1 con W2 y se escribe W = W1 ⊕ W2

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Álgebras con Realización Genética

Álgebras Gaméticas.

Álgebras Zigóticas.

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Tabla para un álgebra gamética

A

a

A

½(A+a) a

½(A+a)

aA

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Tabla para un álgebra zigótica

AA

aa

Aa

AA Aa aa

AA ½(AA+Aa) Aa

½(AA+Aa) ¼AA+½Aa+¼aa ½(Aa+aa)

½(Aa+aa)Aa aa

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Carácter No Asociativo de la Herencia Genética

(P x Q) x R ‡ P x (Q x R) Ejemplo:

A x (A x a) = ¾A + ¼a (A x A) x a = ½ A +½a

Los elementos del Álgebra son sumas de la forma:

w AA + y Aa + z aa

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Álgebras Gaméticas

Población con n alelos {a1,a2,...,an} . n

aiaj = ∑ cijkak K=1Tal que

0 ≤ cijk ≤ 1 i,j,k = 1,...,n

n

∑ cijk = 1 i,j= 1,...,nK=1

cijk = cjik i,j,k = 1,...,n

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Álgebras Zigóticas

n aijapq = ∑ cij,pq,ksaks K ≤ sTal que

0 ≤ cij,pq,ks ≤ 1 i,j,k,p,q,s = 1,...,n

n

∑ cij,pq,ks= 1 i,j,p,q= 1,...,nK=1

cij,pq,ks = cpq,ij,ks i,j,k,p,q,s = 1,...,n

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Álgebras con Realización Genética (Generalización)

Supongamos que A es un álgebra sobre R de dimensión n.

{a1,a2,...,an} una base de A sobre R.

aiaj = ∑ cijkak K=1Tales que

0 ≤ cijk ≤ 1 i,j,k = 1,...,n

n

∑ cijk = 1 i,j= 1,...,nK=1

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Álgebras Báricas

Un álgebra A sobre un campo k es un álgebra bárica si admite un homomorfismo no trivial w: A→ k.

w es llamado el homomorfismo de peso o la función bárica.

En algunos casos w no es único.

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Álgebras Báricas

Teorema 1. Tomemos A como una álgebra n- dimensional con realización genética sobre ℝ. Entonces A es un álgebra bárica.

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Álgebras Báricas

¿Tiene solo un homomorfismo de peso un álgebra bárica?

a1

a2

a3

a2a1 a3

a1+a2

a2

a2

a2

a2+a3a2

a2 a2

a2

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Álgebras Báricas

w1: A → ℝ

w1(a1)=1 y w1(a2)=w1(a3)=0

w2: A → ℝ

w2(a3)=1 y w2(a1)=w2(a2)=0

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Potencias Enteras y Principales

Teorema 2: Tomemos A un álgebra bárica sobre un campo k, con función de peso w. Si N = Ker w es nilpotente, entonces w es único.

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Idempotentes

Teorema 3. Tomemos A un álgebra bárica sobre un campo k con función de peso w. Supongamos que A contiene un idempotente e tal que w(e)=1. Entonces,

A = ke ⊕ Ker w.

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T - álgebras

Tomemos A un álgebra bárica sobre un campo k. Tomemos {a1,a2,..,an} una base de A. Existe un polinomio llamado el rango polinomial que anula todos los elementos de A:

f(x) = xr + θ1xr-1+ θ2x

r-2+... + θr-1x.

Donde θp es un polinomio homogéneo de

grado p en las coordenadas ei para x=

∑ni=1 eiai

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T - álgebras

Rango Polinomial --- Relevancia Genética.

Tomemos A un álgebra bárica con función de peso w y rango polinomial f(x) = xr + θ1x

r-1+ θ2xr-2+... + θr-1x. A es una

T-Álgebra de rango r si los coeficientes θp del rango polinomial de A son funciones de w(x).

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T - álgebras

Teorema 4. Tomemos A una T-Álgebra de rango r con función de peso w: A→ k. Entonces todo elemento en N = Ker w es nilpotente de un índice menor o igual que r.

Corolario. Una T-Álgebra tiene una única función de peso.

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T-Álgebras Especiales

Una Álgebra bárica con función de peso w es llamada T-Álgebra Especial si N= Kerw es nilpotente

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Aplicaciones : Autofertilización

Autofertilización: Es el poceso en el cual se forma un zigoto a partir de los gametos tanto femeninos como masculinos de un mismo individuo. En este caso corresponde a el cruce de una poblacion consigo misma.

P = wAA+yAa+zaa w + y + z = 1

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Autofertilización

P es un elemento de un álgebra zigotica con dos alelos. El interés esta cuando P se cruza con P reiteradamente.

F1 = P x P

F1 = w(AA x AA) + y(Aa x Aa) + z(aa x aa)= wAA + y(¼AA +½Aa+¼aa) + zaa= (w + ¼y) AA + ½yAa + (z + ¼y) aa

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Autofertilización

Fn = wn AA + yn Aa + znaa. ?

Un: Diferencia Genética de la población Fn con Fn-1, es decir , Un = Fn– Fn-1

U1 = F1 – P, U2 = F2 – F1.

Para el primer caso tendríamos:

U1 = ¼y AA - ½yAa + ¼y aa = ½y (½AA – Aa + ½aa )

51

Autofertilización

Para el segundo caso, como F2 = F1 x F1, entonces:

F2 =(w + ⅜y)AA + ¼yAa + (z + ⅜y) aa.

U2 = ⅛y AA - ¼yAa + ⅛yaa

= ¼y (½AA – Aa + ½aa)

Generalizando ...

52

Autofertilización

Un =⅟2n y (½AA – Aa + ½aa).

El total de diferencia genética de población en n generaciones será

U1+ U2+...+ Un =

= (½AA – Aa + ½aa)(½+¼+...+ ⅟2n)y= y (1 - ⅟2n) (½AA – Aa + ½aa)

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Autofertilización

Fn = w AA + y Aa + z aa + Un

= (w +½y - ⅟2n+1 y) AA + ⅟2ny Aa + (z +½y - ⅟2n+1 y) aa.

A medida que incrementa n, ⅟2n tiende a 0. Lo que indica que al hacer autofertilización reiteradamente los heterocigotos desaparecen.

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SEGUNDA PARTE

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Definiciones Biológicas

ADN (Ácido Desoxirribunucleico): Es la molécula de la herencia que contiene toda la información genética del individuo.

Nucleótidos: Son los ladrillos que conforman la Estructura del ADN. Están Compuestos por un grupo fosfato, un azúcar (Desoxirribosa) y una Base Nitrogenada.

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Definiciones Biológicas Las bases nitrogenadas pueden ser Purinas

o Pirimidinas según la cantidad de anillos que tengan.

Las Purinas tienen dos anillos (Son mas grandes) y son la Adenina (A) y la Guanina (G).

Las Pirimidinas tienen un solo anillo (Son mas pequeñas) y son la Citosina (C) y el Uracilo (U). Esto se conoce como el tipo químico.

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El Tipo Químico : ¿Purina o Pirimidina?

CITOSINA(C)

ADENINA(A)

GUANINA(G)

URACILO(U)

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Definiciones Biológicas

Codón: Es un triplete de nucleótidos que codifica para un aminoácido. Varios aminoácidos unidos conforman una proteína.

Mutación: Es un error (No significa entonces que no pueda ser benefica) en la codificación de la proteína.

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Grupo abeliano de cuatro elementos (bases)

Axiomas: La base que empieza necesita un mínimo de

puentes de Hidrógeno La mayor diferencia entre un elemento y el

siguiente es un criterio para hacer los arreglos.

El Tipo químico causa la mayor diferencia entre bases.

{A, C, G, U} y {U, G, C,A}

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Grupos abelianos de cuatro elementos (bases)

Z4 y V4. Carácter Cíclico. Es decir, que

exista un elemento generador.

Carácter de estabilidad para la molécula de ADN

Por el carácter Cíclico elegimos a Z4

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Grupos de cuatro elementos (bases)

0 1 2 3

0

1

3

2

0

0

0

0

1

1

1

1

2

2

2

2

3

3

3

3

Z4 0 1 2 3

0

1

3

2

0

2

0

2

1

1

1

1

0

2

2

0

3

3

3

3

V4

65

Grupos Cíclicos

En Z4 tenemos que un elemento generador es el 1:

2 = 1 + 1. 3 = 1 + 1 + 1. 0 = 1 + 1 + 1 + 1. 1 = 1 + 1 + 1 + 1 + 1.

Otro generador es 3.

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Grupos Cíclicos

En V4 tenemos que ningún elemento es generador del grupo:

0 = 0.0 + 0 = 0

1 = 11 + 1 = 0

2 = 22 + 2 = 0

3 = 33 + 3 = 0

67

Grupo de cuatro elementos (bases)

Tablas de Suma para los dos maneras de ordenar:

A C G U

A

C

U

G

A

A

A

A

C

C

C

C

G

G

G

G

U

U

U

U

+ U G C A

U

G

A

C

U

U

U

U

G

G

G

G

C

C

C

C

A

A

A

A

+

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Algoritmo para la Suma de Codones

1. Las bases correspondientes a la tercer posición se suman de acuerdo a la tabla de suma.

2. Si la base resultante está antes que las bases sumadas se lleva C (G en el caso de la dual)

3. Luego se suman las primeras componentes (De acuerdo a la tabla) y si se cumple (2) se lleva C para la suma de las segundas posiciones.

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Ejemplo

Z2 x Z2 x Z2

(0,0,0)(0,0,1)(1,0,0)(1,0,1)(0,1,0)(0,1,1)(1,1,0)(1,1,1)

Z8

01234567

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Grupo de Codones

Z4 x Z4 x Z4 = Z64

(Cg,+) Grupo cíclico: k(XYZ). Para todo u en Cg existe un k en Z64

tal que u = k XYZ XYZ = AAC o XYZ = UUG u ⊗ v = k(XYZ) ⊗ k’(XYZ) = =k * k’ (XYZ ⊗ XYZ) = k * k’ (XYZ)

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Generalización

(Cg)n

((Cg)n,+)

Anillo:((Cg),+, ⊗) es isomorfo a ((Z64 ),+, ⊗).

Genoma: G = P1 ⊕ P2 ⊕ P3 ⊕ ... ⊕ Pm

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Regularidades Importantes

El Codón de inicio (AUG, metionina) es inverso a dos de los codones de parada (UAG, UAA).

Los Codones Hidrofílicos son inversos a los codones Hidrofóbicos (simetria).

Cuando dos codones codifican para el mismo aminoácido tienen la misma paridad.

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Mutaciones en el VIH

VIH es un virus que infecta a la célula y se reproduce a partir de ella.

Existen unos Inhibidores de Proteasa (Enzima que usa el virus para introducir su material genético) cuyo objetivo es que el virus no se reproduzca en las otras células.

Las Mutaciones en el material genético del VIH generan Resistencia Cruzada a dichos Inhibidores.

Los Conceptos de Orden y Paridad son determinantes para establecer las mutaciones que generaran resistencia cruzada.

76

Orden

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Orden y Paridad

El orden de un elemento a en grupo abeliano G, es el mínimo m tal que, m veces a es 0. (Tabla anterior. Diapositiva 76)

La paridad de un elemento a en el grupo Z64

coincide con la paridad como elemento de Z (Par o Impar).

En la siguiente tabla se muestran algunos casos de mutaciones en el VIH. Las mutaciones que están en negrilla aumentan el orden del codón inicial y las que están en cursiva cambian la paridad del codón inicial.

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Regularidades Importantes

Cuando el codon resultante de la mutación aumenta el orden del codon inicial la mutación genera resistencia cruzada.

Cuando el codon resultante de la mutación cambia de paridad respecto al codon inicial la mutación genera resistencia cruzada.

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Invitación

La Matemática y la Biología son temas que aunque pareciesen distantes, están profundamente relacionados. El reto ahora es no solo relacionar el conocimiento que ya se tiene sino producir conocimiento a partir de dicha relación.

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Bibliografía Básica

AUBRY, GRÈGORIE. Algebraic Approach to Population Genetics, Ècole Polytechnique Fèdèrale de Lausanne, July 2001.

ETHERINGTON I.M.H. Genetic Algebras. Proc. Roy. Soc. Edinburg 59 (1939) 242 – 258.

84

Bibliografía Básica

GONSHOR H. Special Train Algebras arising in Genetics. Proc. Edinburg Math. Soc. (2) 14 (1965) 333 – 338.

REED, M.; Algebraic structures in genetic inheritance American Mathematical Society. Volume 34, Number 2, April 1997, Pages 107-130.

85

Bibliografía Básica SÁNCHEZ ROBERSY Y OTROS. Gene

Algebra from a Genetic Code Algebraic Structure, Research Institute of Tropical Roots, Tuber Crops and Banana (INIVIT). Biotechnology Group. Santo Domingo. Villa Clara. Cuba.

WÔRZ – BUSEKROS ANGELIKA. Algebras in Genetics, Springer Verlag, Berlin Heidelberg, New York, Lecture Notes in Biomathematics, 36. 1980.

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