0RIÑON DIABETES TIPO 2 -...

El nuevo papel del riñónen la diabetes tipo 2

Daniel Abad Pérez*,Carmen Suárez Fernández*,Alfonso Soto González**,Julián Segura****Hospital Universitario de la Príncesa. Madrid.**Complejo Hospitalario A Coruña.***Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. 3,8 CRÉDITOS

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El nuevo papel del riñón en la diabetes tipo 2IMPORTANCIA DEL CONTROL DE LA DIABETES TIPO 2 Y SUS COMORBILIDADES ... 5

● Prevalencia e impacto de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ........ 5● Importancia de lograr un control óptimo de la glucemia en la

diabetes tipo 2 ....................................................................................................... 7● Prevalencia, impacto e importancia del control de los factores

de riesgo cardiovascular (FRCV) en la DM2 ......................................... 8● Puntos clave ....................................................................................................... 14● Bibliografía ............................................................................................................... 14

REGULACIÓN NORMAL DE LA GLUCOSA .............................................................................. 16● Papel en la regulación de la glucosa de la insulina, glucagón

e incretinas (1ª parte) ......................................................................................... 16● Mecanismos fisiopatológicos responsables de la hiperglucemia

en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2): Resistenciaa la insulina; deficiencia de insulina; aumento de la producciónhepática de glucosa y disfunción del tejido adiposo (2ª parte) ..... 25

● Puntos clave ....................................................................................................... 31● Bibliografía ............................................................................................................... 31

EL PAPEL DEL RIÑÓN EN LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA ........................................ 33● Introducción.............................................................................................................. 33● Importancia de la reabsorción renal de glucosa................................. 33● Efectos de la hiperglucemia sobre la reabsorción renal

de glucosa ................................................................................................................ 35● Gluconeogénesis renal ....................................................................................... 36● Descripción de los transportadores renales de glucosa................... 36● Anomalías en el transporte renal de glucosa........................................ 39● Inhibición farmacológica de la reabsorción renal de glucosa..... 40● Conclusiones............................................................................................................ 41● Puntos clave ....................................................................................................... 41● Bibliografía ............................................................................................................... 42

WEBS DE INTERÉS..................................................................................................................... 45

ÍNDI

CE

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PREVALENCIA E IMPACTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 (DM2)

La diabetes mellitus (DM) constituye una de las enfermedades más frecuen-tes de forma global, con una prevalencia mundial del 8,3% (unos 366 millonesde personas) en 2011, según datos de la International Diabetes Federation (IDF)(1). Además, mantiene un crecimiento muy rápido (3 casos nuevos cada 10 se-gundos) en relación con diversos factores, entre los que destacan el aumento dela obesidad y el sedentarismo, así como el envejecimiento de la población. Cre-cen también los gastos derivados de ella, tanto directos como indirectos, por elcoste de sus complicaciones. Asimismo, asocia una alta tasa de mortalidad,siendo responsable de 4,6 millones de muertes en 2011 (1).

En España, los datos más recientes los aporta el estudio di@betes (2), queestima una prevalencia total del 13,8% en personas mayores de 18 años, si biensólo poco más de la mitad de ellos (7,8%) estarían diagnosticados. La IDF en2011 daba una cifra del 8,14% para el rango de edad de los 20 a 79 años,con algo más de 2,8 millones de afectados, un gasto medio anual de 3.319USD/persona/año, y una mortalidad atribuible de 19.518 personas/año (1).

También ha aumentado la intolerancia a la glucosa, situándose entre el7,87% de los datos de la IDF 2011 (1) y el 9,2% del estudio di@betes (2), situa-ción asociada a un riesgo incrementado no sólo de desarrollar DM sino tambiénde sufrir complicaciones cardiovasculares (Figura 1).

Aún podemos encontrar datos peores si nos fijamos en los países en víasde desarrollo, la mayoría superpoblados, en los que se acumula un gran por-centaje de todos los diabéticos del mundo, y en los que se espera un crecimien-to más acelerado. Los ejemplos más contundentes son India y China, con preva-lencias comparadas (WHO Standard) en torno al 9%; aún mayores son las deMéxico (casi un 16%) o Brasil (10,36%), con una mortalidad estimada de unos2.309.290 pacientes/año entre estos 4 países. De hecho, la mayoría de los


Importancia del controlde la diabetes tipo 2y sus comorbilidadesDaniel Abad Pérez y Carmen Suárez FernándezServicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de la Princesade Madrid.

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diabéticos viven en países en vías de desarrollo, incluidos muchos en África,donde la diabetes causa unas 344.000 muertes anuales (Figura 2).

En resumen, prevenir y tratar la diabetes y sus complicaciones deberíaconstituir una prioridad de todos los sistemas de salud a nivel mundial, con es-pecial atención en los países en vías de desarrollo.

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Tolerancia alterada a la glucosa y complicaciones macrovasculares

Diabetes conocidaTolerancia alterada GGlucemia basal alterada

Enfermedadcardiovascular

Enfermedadcoronaria

Ictus Todas las causas

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Adaptado de: DECODE Study Group, Arch Intern Med 2001; 161:397-404.

Figura 1. Riesgo cardiovascular asociado a los estados prediabéticos.

Figura 2. Prevalencia mundial de diabetes mellitus (tomado de www.idf.org/atlasmap/atlasmap)

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IMPORTANCIA DE LOGRAR UN CONTROL ÓPTIMO DE LA GLUCEMIAEN LA DIABETES TIPO 2

En los últimos años se han llevado a cabo varios estudios que han demos-trado una mejoría del pronóstico a medio-largo plazo entre los diabéticos concontrol intensivo de los factores de riesgo vascular (FRCV), ya sea la propia DM[UKPDS (3), DCCT (4)], pero también la hipertensión (HTA) (5) o la dislipemia (6).Sin embargo, todos ellos han sido estudios de intervención sobre un único FRCV,si bien lo que se ha demostrado más eficaz es su control precoz, pero de formaconjunta (7). Por lo tanto, es éste el enfoque que se requiere en el manejo delpaciente diabético: una visión global que tenga en cuenta todos los FRCV modi-ficables, junto con el control y seguimiento de las alteraciones secundarias a lapropia diabetes (nefropatía, retinopatía, neuropatía, etc.) y la educación diabe-tológica, incluyendo dieta, ejercicio y autocontrol de la enfermedad.

Respecto a los objetivos glucémicos, en los últimos años se ha publicadogran cantidad de información sobre los efectos a largo plazo de su control es-tricto, con resultados a menudo contradictorios. Así, en la década de los 90, losmás importantes fueron el DCCT (4), en pacientes con DM1, y el UKPDS (3) (Fi-gura 3), en DM2. Ambos son ensayos clínicos de control intensivo de la gluce-mia con objetivos muy exigentes, en pacientes con y sin retinopatía en el prime-ro, y recién diagnosticados en el segundo. Los dos con resultados similares:disminución significativa y clínicamente relevante de las complicaciones, micro-vasculares a corto-medio plazo (sobre todo retinopatía y nefropatía), y macro-vasculares en el seguimiento (especialmente cardiopatía isquémica) (8).

Sin embargo, en la primera década del siglo XXI se publicaron 3 estudiosen DM2 que pusieron en duda los resultados anteriores: ADVANCE (9), ACCORD(10) y VADT (11). Todos ellos de diseño similar entre sí y respecto a los anteriores,con ramas de control intensivo y convencional de la glucemia. Al contrario queen los citados previamente, en estos 3 trabajos los resultados respecto a la morta-lidad global y la tasa de eventos cardiovasculares fueron peores de lo esperadoy, de hecho, el ACCORD hubo de ser suspendido antes de su finalización, alcomprobarse una mayor mortalidad en el grupo de intervención.

Tratando de explicar estos resultados se ha llegado a la conclusión de queambas poblaciones no son comparables; de hecho, la mayoría de los pacientesincluidos en estos últimos eran mayores de 60 años, con 9-10 años de evolu-ción de la DM, y muchos de ellos con enfermedad cardiovascular establecida,mientras que en el UKPDS se incluyeron diabéticos recién diagnosticados y entorno a los 50 años. Este dato es muy relevante y, de hecho, se está empezan-do a tener en cuenta en las guías clínicas (12,13), estableciendo objetivos decontrol casi individualizados para cada diabético. Así, pacientes jóvenes, recién

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diagnosticados y con escasa comorbilidad, son los que más se beneficiarían deun control intensivo de la glucemia, con objetivos de hemoglobina glicosilada(HbA1c) por debajo del 6,5%; sin embargo, aquellos más añosos, con enferme-dad evolucionada y mayor comorbilidad, podrían no mejorar su pronóstico conun control estricto y, por lo tanto, habría que ser más laxo, permitiendo valoresde HbA1c hasta 7-7,5%; incluso mayores en aquellos pacientes en los que elobjetivo fundamental debe ser evitar la sintomatología aguda (descompensacio-nes hipo o hiperglucémicas) más que el control a largo plazo.

PREVALENCIA, IMPACTO E IMPORTANCIA DEL CONTROL DE LOS FACTORES DERIESGO CARDIOVASCULAR (FRCV) EN LA DM2

1.- HipoglucemiaLas hipoglucemias constituyen, sin lugar a dudas, el factor que más limita

el tratamiento y más empeora la calidad de vida de los diabéticos, con alto ries-go vital y probabilidad de secuelas a largo plazo, tanto neurológicas como trau-matológicas, si acontecen caídas durante los episodios (Figura 3). Por lo tanto,evitarlas, especialmente por las noches, debe ser uno de los objetivos fundamen-tales del tratamiento. Su presencia se asocia a una mayor mortalidad cardiovas-cular, admitiéndose hoy que es más un marcador de riesgo que un factor deriesgo.

No todos los fármacos tienen el mismo riesgo de hipoglucemia; así, el quemás se relaciona es la propia insulina, seguido de sulfonilureas y glinidas. Me-nos frecuentemente se dan en tratamientos con fármacos sensibilizadores (metfor-

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Concentración plasmática de glucosa

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mg/dL

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1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299-307.2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117(4): 868-870.

Mayor riesgo de arritmias cardiacas 1

Neuroglucopenia progresiva 2

• Prolongación anómala dela repolarizacióncardiaca: ↑ QTc y QTd

• Muerte súbita

• Deterioro cognitivo

• Comportamiento inusual• Crisis comicial• Coma

• Muerte cerebral

Figura 3. Complicaciones y efectos de la hipoglucemia grave. Adaptado de Landsted-Hallin L, et al. J Intern Med1999 y de Cryer PE. J Clin Invest. 2007.

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mina o glitazonas), con las incretinas (análogos del péptido similar al glucagón1 –GLP-1– o inhibidores de la DPP-4) o con los inhibidores de las α-glucosida-sas, aunque son posibles con cualquiera de ellos.

Para su tratamiento se recomienda la ingesta de azúcares de absorción rá-pida, siempre y cuando el paciente tenga un buen nivel de conciencia, acompa-ñándolo de alimentos que contengan hidratos de carbono de absorción más len-ta para evitar una nueva caída tras la elevación inicial (en pacientes tratadoscon acarbosa o miglitol hay que administrar glucosa simple y no azúcar común,ya que está inhibida la enzima necesaria para su absorción). Si está inconscien-te, se debe usar glucagón intramuscular en el medio extrahospitalario, y sueroglucosado intravenoso a nivel hospitalario.

Especial atención hay que poner a la presencia de hipoglucemias entre lospacientes con neuropatía autonómica, en los que la sintomatología puede apa-recer en niveles ya graves. Lo mismo le ocurre a quienes sufren episodios de re-petición, porque desarrollan cierta tolerancia, a menudo reversible si se evitanuna temporada, por lo que en ellos estaría indicado un objetivo de control me-nos estricto, al menos durante unas semanas.

La mejor forma de reducir las hipoglucemias es a través de la educacióndiabetológica, para que dieta, ejercicio y administración de la medicación selleven siempre a cabo de la forma adecuada, evitando periodos de ayuno oejercicio intenso tras la insulina o los secretagogos, educando en autoajuste dedosis según glucemias capilares (sin esperar a la consulta) o usando el mejorsistema de administración de insulina para cada paciente.

2.- HipertensiónLa hipertensión (HTA) constituye el FRCV más frecuentemente asociado

con la DM2 (a menudo en formas refractarias o de difícil control), y uno de losque más potencia su riesgo. Hasta el 80% de los diabéticos serán hipertensosa lo largo de su vida (14), y hasta el 75% del la enfermedad cardiovascular delos diabéticos podría ser atribuible a la HTA (15). Por lo tanto, la presión arte-rial (PA) debe controlarse no menos de una vez al año y, deseablemente, en to-das las consultas del paciente. Además, hay que buscar activamente la presen-cia de ortostatismo, habitual en DM por la neuropatía autonómica que amenudo asocian (Figura 4).

Las cifras objetivo para el control de la PA están siendo causa de contro-versia en los últimos años ya que, si bien el valor para la PA diastólica (PAD)tiene una evidencia científica sólida (3,5), no es tan potente la existente para ellímite de PA sistólica (PAS), basada únicamente en estudios de cohortes. Así,aunque se recurre frecuentemente a la cifra de 130/80 mmHg como valor máxi-mo deseable, establecida desde el JNC-7 (16) y apoyada posteriormente por la


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Sociedad Europea de Cardiología (ESC) (17) o la Asociación Americana de Dia-betes (ADA) (12), algunas guías, como la NICE, son más permisivas, y aconse-jan cifras siempre inferiores a 140/80 mmHg, pero lo más próximas posibles a130/80 (130-135/80-85 mmHg) (18).

En los últimos años se han publicado dos estudios que han tratado de clarificareste valor (19,20). En el primero, se comparó una reducción de la PAS por debajo de120 mmHg con el control convencional de la misma (<140 mmHg), sin que se de-mostrara una mejoría de la mortalidad y sí una leve reducción en la tasa de ictus, acosta de mayores efectos adversos, incluido un menor filtrado glomerular. En el se-gundo, aunque menos potente (es un subestudio en pacientes con cardiopatía isqué-mica), tampoco se demostró que valores de PAS<130 mmHg mejorasen el pronósti-co respecto a 140 mmHg; de hecho, hubo mayor mortalidad entre aquellos con PAS<110 mmHg, lo que incide en la existencia de una curva en “J” de la PA.

Por lo tanto, y a la espera de nuevas recomendaciones, podría ser razo-nable un objetivo por debajo de 140/80 para aquellos sin lesión de órganodiana, mientras que 130/80 podría reservarse para aquellos con enfermedadmacro o microvascular establecida. Respecto al fármaco de inicio, sí hay con-senso de la necesidad de bloqueo del eje renina-angiotensina, con un IECA (pri-mera opción, al ser más económico) o un ARA-II en los que no toleren el ante-rior. Como segundo fármaco, necesario en la mayoría, se puede usar uncalcio-antagonista o una tiazida, con preferencia por las coformulaciones.

Prevalencia de hipertensión en los pacientes condiabetes tipo 2

Prev

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Normoalbuminuria (n = 323)Microalbuminuria (n = 151)

Macroalbuminuria (n = 75)Total (n = 549)

HTA definida como 140/90 mm Hg.

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Figura 4. Prevalencia de HTA en DM2 (Adaptado de Tarnow L, et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.

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3.- Sobrepeso/obesidadEl sobrepeso y la obesidad, preferentemente la obesidad central, es uno de

los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de diabetes, por variosmotivos: conlleva un incremento de la resistencia periférica a la acción de la insu-lina y favorece la aparición simultánea de otros FRCV, como la HTA (Figura 5).

A la vez, es uno de los problemas que más dificulta el adecuado controlde la glucemia. Así, la pandemia de obesidad, especialmente en los países des-arrollados, tiene una gran relación con la rápida expansión de la diabetes. Porlo tanto, su adecuado manejo se debe plantear desde ambas perspectivas deprevención: primaria y secundaria.

Aunque está comprobado que una pérdida de peso significativa es capaz denormalizar por sí misma la glucemia en algunos casos, también es conocida la grandificultad que existe para conseguirla y, sobre todo, para mantenerla a largo plazo.Por ello, en los últimos años se ha puesto especial interés en la cirugía bariátrica, co-mo medida terapéutica eficaz en los casos de obesidad, al menos grado II. En 2009se publicó un metanálisis de varios trabajos sobre cirugía bariátrica en DM2, en elque se demostraba la “curación” de la diabetes en alrededor del 80%, con las me-jores proporciones al utilizar técnicas de “by-pass” (21) frente a otras de reduccióndel tamaño del estómago. Así, en la última guía de la ADA (12) ya se recomiendacomo tratamiento de elección para DM2 y para el índice de masa corporal (IMC) su-perior a 35 kg/m2, sobre todo si es un paciente de difícil control; también, aunqueno de forma generalizada, podría plantearse en IMC entre 30-35 kg/m2.

En cualquier caso, es importante implementar una dieta ajustada a las ne-cesidades del paciente, evitando el exceso de grasas saturadas (<7% del total)y los azúcares de absorción rápida; además, es fundamental el ejercicio físico,caminando rápido un mínimo de 30 minutos diarios, aunque siempre adaptadoa las condiciones del paciente.


HTA RESISTENCIAA LA INSULINA

DIABETES

OBESIDAD CENTRAL

Figura 5. Relación entre obesidad central, HTA y DM. “Gráfico elaborado por el autor sobre la relación entreobesidad central, HTA y DM”.

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Entre los fármacos que pueden ayudar a perder peso, sólo se recomiendael orlistat en el momento actual, tras la retirada de la sibutramina por las agen-cias reguladoras, después de comprobarse un aumento del riesgo cardiovascular(RCV) asociado a su utilización. Por otra parte, algunos antidiabéticos puedenayudar o, al menos, son neutros respecto al peso, mientras que otros se asociancon ganancia ponderal. Los primeros son los análogos del GLP-1 (con pérdidasde 2-3 kg) y los inhibidores del DPP-4 o la metformina (neutros); al contrario, in-sulina, sulfonilureas, glinidas y glitazonas conllevan incrementos de peso.

4.- DislipemiaAparte del abandono del hábito tabáquico como medida no farmacológi-

ca más eficaz en la reducción del RCV global, el control lipídico es, de todoslos FRCV modificables, el que más favorablemente repercute sobre el pronósticodel paciente. Por lo tanto, conseguir que el paciente alcance el umbral deseadodebe constituir una prioridad del tratamiento; de hecho, las principales guías(12,18) ya recomiendan iniciar tratamiento con estatinas, independientemente delos niveles lipídicos, en todos los diabéticos mayores de 40 años y con algúnotro FRCV. Por el momento, y aunque se hacen recomendaciones sobre el con-trol de triglicéridos (TG) y de lipoproteínas de alta densidad (HDL), el principalobjetivo sigue siendo reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL) por deba-jo de 100 mg/dl [<70 mg/dl en diabéticos con enfermedad cardiovascular(ECV) establecida], dejando los anteriores como objetivos secundarios.

Al igual que en el caso de la HbA1c y de la PA debe realizarse al menosun control anual lipídico en el diabético (Figura 6).

En el control lipídico, como en el del sobrepeso, son especialmente impor-tantes la dieta y el ejercicio físico, puesto que a veces pueden ser suficientes; sinembargo, y a pesar de hacerlos de forma correcta, en la mayoría será necesa-rio el uso de fármacos. De elección siguen siendo las estatinas, mientras que fi-bratos (mejor fenofibrato para la combinación), ezetimibe, ácido nicotínico yotros productos, como el ácido omega 3, tienen su lugar en combinaciones o in-tolerantes a las estatinas.

En el año 2010, como parte del ACCORD, se publicaron los resultados delsubestudio de control lipídico (6); en él se añadía fenofibrato al tratamiento consinvastatina a 2.765 diabéticos de alto RCV, comparándolo frente a sinvastatinasola. Si bien no se pudo demostrar una mejoría de la supervivencia o una dismi-nución de la tasa de eventos cardiovasculares, sí se objetivó una menor apari-ción de albuminuria; además, en el análisis por subgrupos, se consiguió una me-joría de la supervivencia que rozó el nivel de significación, entre aquellos conTG >204 mg/dl y HDL <38 mg/dl. Por lo tanto, aunque no se puede hacer unarecomendación generalizada, podría estar indicado el uso de fenofibrato asocia-

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do a una estatina en los pacientes con mayor alteración lipídica, especialmente sipersiste un aumento significativo de HDL o TG tras controlar el LDL.

En la Tabla 1 se muestran las recomendaciones clínicas a conseguir parareducir el RCV del diabético.


Control lipídico anual en todos los pacientes con Diabetes Mellitus, o más frecuentemente en caso de dislipidemia hasta conseguir objetivos.

Determinar:

Colesterol Total HDL, LDL, Triglicéridos.

Recomendaciones de la ADA para despistaje y control de la dislipidemia en el diabético

ADA 2012

Figura 6. Recomendaciones de la ADA para despistaje y control de la dislipemia en la DM.

Tabla 1

Objetivos de control según diferentes guías

ADA (12)

NICE (18)

IDF (22)

GEDAPS (23)

HbA1c: hemoglobina glicosilada; PA: presión arterial; LDL: lipoproteínas de baja densidad; HDL: lipoproteínas de alta densidad;TG: triglicéridos. ECV: enfermedad cardiovascular; H: hombre; M: mujer.

HbA1c

<7%

<6,5%

<6,5%

<7%

Glucemiabasal/preprandial

70-130 mg/dl

<126 mg/dl

<110 mg/dl

70-130 mg/dl

Glucemiapostprandial

<180 mg/dl

<153 mg/dl

<145 mg/dl

<180 mg/dl

PA

<130/80 mmHg

<140/80 mmHg

<130/80 mmHg

<140/80 mmHg

LDL

<100 mg/dl<70 mg/dl siECV establecida

2,0 mmol/l (≈ 78mg/dl)

<95 mg/dl

<100 mg/dl<70 mg/dl si ECVestablecida

HDL

>40 mg/dl (H)>50 mg/dl (M)

---

>39 mg/dl

>40 mg/dl (H)>50 mg/dl (M)

TG

<150 mg/dl

2,3-4,5 mmol/l(≈90-170mg/dl)

<200 mg/dl

–

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Puntos Clave● Se estima una prevalencia mundial de DM2 del 8,3%, con 366 millones

de afectados en 2011 y un rápido crecimiento, especialmente en los paí-ses en desarrollo.

● Las guías clínicas establecen objetivos de control casi individualizados paracada diabético. Así, pacientes jóvenes, recién diagnosticados y con escasacomorbilidad, son los que más se beneficiarían de un control intensivo dela glucemia, con objetivos de HbA1c por debajo del 6,5%; sin embargo,aquellos más añosos, con enfermedad evolucionada y mayor comorbilidad,podrían no mejorar su pronóstico con un control estricto y, por lo tanto, ha-bría que ser más laxo, permitiendo valores de HbA1c hasta 7-7,5%; inclu-so mayores en aquellos pacientes en los que el objetivo fundamental debeser evitar la sintomatología aguda más que el control a largo plazo.

● Las hipoglucemias constituyen, sin lugar a dudas, el factor que más limita eltratamiento y más empeora la calidad de vida de los diabéticos, con altoriesgo vital y probabilidad de secuelas a largo plazo, tanto neurológicascomo traumatológicas, si acontecen caídas durante los episodios. Por lotanto, evitarlas debe ser uno de los objetivos fundamentales del tratamiento.

● En el manejo del paciente diabético se requiere una visión global que ten-ga en cuenta todos los factores de riesgo cardiovascular modificables,junto con el control y seguimiento de las alteraciones secundarias a la pro-pia diabetes (nefropatía, retinopatía, neuropatía, etc.) y la educación dia-betológica, incluyendo dieta, ejercicio y autocontrol de la enfermedad.

Bibliografía

(1) 5ª edición del Atlas de Diabetes de laIDF. http://www.idf.org/atlasmap/atlasmap

(2) Soriguer F, Goday A, Bosch-Comas A,Bordiú E, Calle-Pascual A, Carmena R, etal. Prevalence of diabetes mellitus and im-paired glucose regulation in Spain. TheDi@betes Study. Diabetologia. 2012;55:88-93

(3) UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group. Intensive blood-glucosecontrol with sulphonylureas or insulin com-pared with conventional treatment and riskof complications in patients with type 2diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-53.

(4) DCCT Research Group. The effect ofintensive treatment of diabetes on the deve-lopment and progression of long-term com-plications insulin-dependent diabetes melli-tus. N Engl J Med. 1993;329:977–86.

(5) Hansson L, Zanchetti A, CarruthersSG, Dahlöf B, Elmfeldt D, Julius S, et al. Ef-fects of intensive blood-pressure loweringand low-dose aspirin in patients withhypertension: principal results of the Hyper-tension Optimal Treatment (HOT) randomi-sed trial. Lancet. 1998;351:1755-62.

(6) The ACCORD study group: Effects ofcombination lipid therapy in type 2 diabe-tes mellitus. N Engl J Med. 2010;362:1563–74.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=SORIGUER%20AND%20GODAY

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Lancet%201998%3B352%3A837-53

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8366922


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=N%20Engl%20J%20Med%202010%3A%20362%3A1563%E2%80%9374.

15


(7) Gaede P, Vedel P, Larsen N, JensenG, Parving HH, Pedersen O. MultifactorialIntervention and Cardiovascular Diseasein Patients with Type 2 Diabetes. N Engl JMed. 2003;348:383-93.

(8) Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Mat-theus DR, Neil MA. 10-year follow-up ofintensive glucose control in type 2 diabe-tes. N Engl J Med. 2008;359:1577-89.

(9) Patel A, MacMahon S, Chalmers J,Neal B, Billot L, Woodward M, et al. In-tensive blood glucose control and vascularoutcomes in patients with type 2 diabetes.N Engl J Med. 2008;358:2560–72.

(10) Gerstein HC, Miller ME, Byington RP,Golff D, Bigger JT, Buse JB, et al. Effects ofintensive glucose lowering in type 2 diabe-tes. N Engl J Med 2008;358:2545–59.

(11) Duckworth W, Abraira C, Moritz T,Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al.Glucose control and vascular complica-tions in veterans with type 2 Diabetes. NEngl J Med. 2009;360:129–39.

(12) American Diabetes Association. Stan-dars of medical care in Diabetes – 2012:Diabetes Care. 2012;35(Supl 1):S11-S63.

(13) Menéndez Torre E, Lafita Tejedor J,Artola Menéndez S, Millán Núñez-CortésJ, Alonso García A, Puig Domingo M, etal. Sociedad Española de Diabetes. Reco-mendaciones para el tratamiento farmaco-lógico de la hiperglucemia en la diabetestipo 2. Rev Clin Esp. 2011;211:147-55.

(14) Tarnow L, Rossing P, Gall MA, Niel-sen FS, Parving HH. Prevalence of arterialhypertension in diabetic patients beforeand after the JNC-V. Diabetes Care.1994;17:1247-51.

(15) Sowers JR, Epstein M, Frohlich ED.Diabetes, hypertension, and cardiovascu-lar disease: an update. Hypertension.2001;37:1053-9.

(16) Chobanian AV, Bakris GL, Black HR,Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al.

The Seventh Report of the Joint NationalCommittee on Prevention, Detection, Eva-luation, and Treatment of High Blood Pres-sure: the JNC 7 report. JAMA. 2003;289:2560–72.

(17) Ryden L, Standl E, Bartnik M, Vanden Berghe G, Betteridge J, de Boer MJ,et al. Task Force on Diabetes and Cardio-vascular Diseases of the European Societyof Cardiology (ESC); European Associa-tion for the Study of Diabetes (EASD). Gui-delines on diabetes, pre-diabetes, and car-diovascular diseases: executive summary:The Task Force on Diabetes and Cardio-vascular Diseases of the European Societyof Cardiology (ESC) and of the EuropeanAssociation for the Study of Diabetes(EASD). Eur Heart J. 2007;28:88–136.

(18) Type 2 Diabetes: National ClinicalGuideline for Management in Primaryand Secondary Care (Update). NationalCollaborating Centre for Chronic Condi-tions (UK). London: Royal College ofPhysicians (UK); 2008.

(19) The ACCORD study group. Effects ofintensive blood-pressure control in type 2diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362:1575–85.

(20) Cooper-DeHoff RM, Gong Y, HandbergEM, Bartry AA. Tight blood pressure controland cardiovascular outcomes among hyper-tensive patients with diabetes and coronaryartery disease. JAMA. 2010;304:61–8.

(21) Buchwald H, Estok R, Fahrbach K,Banel D, Jensen MD, Pories WJ, et al.Weight and type 2 diabetes after bariatricsurgery: systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2009;122:248–56.

(22) IDF Clinical Guidelines Task Force.Global guidance for type 2 diabetes: re-commendations for standard, comprehen-sive, and minimal care. Diabet Med.2006;23:579-93.

(23) Guía Red GEDAPS. Práctica clínica enDM-2. Disponible en www.redgedps.org

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=N%20Engl%20J%20Med%202003%3B348%3A383-93

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=N%20Engl%20J%20Med%202008%3B359%3A1577-89

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=N%20Engl%20J%20Med%202008%3B%20358%3A%202560%E2%80%9372

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=N%20Engl%20J%20Med%202008%3B%20358%3A%202545%E2%80%9359

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=N%20Engl%20J%20Med%202009%3B360%3A129%E2%80%9339

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Diabetes%20Care%202012%3B%2035(Supl%201)%3AS11-S63



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=JAMA%202003%3B289%3A2560%E2%80%9372

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=JAMA%202003%3B289%3A2560%E2%80%9372

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Eur%20Heart%20J%202007%3B28%3A88%E2%80%93136

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=N%20Engl%20J%20Med%202010%3A%20362%3A1575%E2%80%9385



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Diabet%20Med%202006%3B23%3A579-93

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Regulación normal de la glucosaAlfonso Soto GonzálezComplejo Hospitalario A Coruña.

PAPEL EN LA REGULACIÓN DE LA GLUCOSA DE LA INSULINA, GLUCAGÓNY INCRETINAS (1ª PARTE)

Introducción

La glucosa es el principal monosacárido en la naturaleza que proporcionaenergía a las células de una amplia gama de organismos, que va desde losmás simples como la levadura hasta los más complejos como el ser humano.

Además de la dieta, la glucosa sanguínea proviene también de la gluco-neogénesis y/o de su movilización a partir del glucógeno almacenado. Por lotanto, los niveles de la glucosa sanguínea en cualquier momento son la resultan-te del equilibrio de estos procesos. La glucosa es utilizable por todas las células,siendo algunas de ellas absolutamente dependientes de la misma para su co-rrecto funcionamiento (como es el caso de las células del sistema nervioso, lascélulas sanguíneas, etc.). La concentración de glucosa en la sangre se mantienedentro de estrechos límites que oscilan entre los 70 y los 99 mg/dl (1) gracias ala acción orquestada por varias hormonas, como el glucagón, la adrenalina, elcortisol, la insulina e incretinas, entre otras (Figuras 1 y 2).

Papel de la insulina en la regulación de la glucosa (Tabla 1)

La insulina tiene un destacado rol en la regulación metabólica de la gluco-sa, aunque no se ha podido precisar aún el mecanismo de su acción en el meta-bolismo de los glúcidos (2). Se le define como una hormona anabólica (promueveel depósito de sustratos energéticos y la síntesis de proteínas) y anticatabólica(frena la movilización de sustratos). El proceso de secreción de insulina está regu-lado mediante señales generadas por nutrientes, neurotransmisores y hormonas.Entre los nutrientes, la glucosa es el principal regulador fisiológico de la secreciónde insulina. La secreción de insulina sigue un patrón pulsátil: aproximadamenteun 50% se secreta en condiciones basales y el 50% restante en respuesta a la in-gesta. Después de ingerir una comida rica en hidratos de carbono, la glucosaque se absorbe induce una secreción rápida de insulina. Por su parte, la insulinadesencadena una captación rápida, almacenamiento y aprovechamiento de la

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glucosa por casi todos los tejidos del organismo, pero sobre todo por los múscu-los, el tejido adiposo y el hígado. Si bien, sus efectos son más evidentes en la re-gulación de la homeostasis de la glucosa, también tiene un papel fundamental enla metabolización de aminoácidos, ácidos grasos y lipoproteínas.

Hormona delcrecimiento, glucagón yadrenalina

Depósito de grasa

Insulina

Glucosa sanguínea

Ácidos grasos libres

y glicerol en el plasma

Hidratos

de

carbono

en la dieta

Insulina

Insulina

Insulina

Glucagón yadrenalina

Cortisol

Metabolismo

energético cerebral

HÍGADO

Gluconeogénesis

Síntesis de glucógeno

Glucogenólisis

Aminoácidos

en plasma

Glucógeno yproteínasmusculares

Figura 1. Regulación hormonal de la glucosa. Gráfico elaborado por el autor.

Figura 2. Transporte y metabolismo de la glucosa en una persona no diabética. Gráfico elaborado por el autor enbase a Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Int Med 2007;261:32-43.

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Metabolismo de la glucosa en el músculo: En el tejido muscular lainsulina estimula el transporte de glucosa a través de la membrana y aumenta laoxidación de la glucosa al activar la pirúvico dehidrogenasa. Durante casi todoel día el músculo no depende de la glucosa para obtener energía, sino de losácidos grasos. Sin embargo, el músculo consume grandes cantidades de gluco-sa en situaciones de actividad física y después de las comidas.

¿Qué pasa con la glucosa que no es consumida por el músculo? Si los mús-culos no practican ejercicio después de una comida y la glucosa es transportadaen abundancia al interior de las células musculares, la mayor parte de esta gluco-sa se almacena en forma de glucógeno muscular al estimular la actividad del glu-cógeno sintetasa (glucosa ➞ glucógeno). El glucógeno puede consumirse despuéspara suministrar energía (ATP) al músculo (glucógeno ➞ glucosa ➞ ATP).

Metabolismo de la glucosa en el hígado (Figura 3): En el híga-do, en donde el transporte de glucosa es independiente de insulina, esta última

INSULINA

Después de lacomida

En ayunodisminuye

Depósito casi inmediato de

Glucógeno hepático a partir

de glucosa absorbida

El glucógeno hepático se

transforma en glucosa, que

se libera a la sangre

Figura 3. Función de la insulina en el hígado. Gráfico elaborado por el autor.

Tabla 1

Efectos metabólicos de la insulina*

Hígado Músculo Tejido graso

Anabólicos Anabólicos Anabólicos

↑Síntesis de glucógeno ↑Captación de glucosa ↑Captación de glucosa↑Síntesis de triglicéridos ↑Síntesis de glucógeno ↑Síntesis de triglicéridos

↑Oxidación de C. cetónico↑Síntesis de proteínas

Anticatabólicos Anticatabólicos Anticatabólicos

↓Glucogenolisis ↓Catabolismo proteico ↓Lipolisis↓Neoglucogenia ↓Oxidación de aminoácidos

↓Cetogénesis

* Tabla elaborada por el autor.

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activa la glucokinasa y el glucógeno sintetasa, favoreciendo su oxidación y eldepósito como glucógeno. Deprime la glucogenolisis y la neoglucogenia y enconsecuencia, la producción hepática de glucosa. Inhibe la glucosa fosfatasaque regula la glucogenolisis. La neoglucogenia se reduce porque frena el cata-bolismo muscular y el flujo de alanina hacia el hígado e inhibe las enzimas res-ponsables del paso de fosfoenolpirúvico a glucosa (3).

Entre las comidas, cuando no se dispone de alimento y los niveles de glu-cosa en sangre comienzan a bajar, la secreción de insulina cae rápidamente yel glucógeno hepático se transforma otra vez en glucosa que vuelve a liberarsehacia la sangre para mantener la glucemia y evitar que caiga a niveles dema-siado bajos. De esta manera, el hígado retira la glucosa de la sangre cuandoestá presente en exceso (después de la comida) y la libera hacia ella cuandonecesita entre las comidas.

¿Qué pasa con el exceso de glucosa absorbida por el hígado y que no estransformada en glucógeno hepático? Cuando la cantidad de glucosa que pene-tra en la célula hepática es mayor de la que puede almacenarse como glucóge-no, la insulina promueve la conversión de todo el exceso de glucosa en ácidosgrasos. Estos ácidos grasos son integrados como triglicéridos (TG) y son trans-portados al tejido adiposo donde se depositan como grasa.

Metabolismo de la glucosa en el tejido adiposo

En el tejido adiposo la insulina estimula la captación y utilización de glu-cosa por el adipocito. Promueve por vía indirecta la captación de ácidos grasosal estimular a la enzima lipoproteinlipasa 1, que degrada los TG contenidos enlas lipoproteínas y estimula la síntesis de TG (al promover la glucólisis y la víade las pentosas) e inhibe los procesos de lipólisis, por lo que se favorece la acu-mulación de éstos en los adipocitos (ácidos grasos + glicerol).

Papel del glucagón en la regulación de la glucosa

La secreción de glucagón está regulada principalmente por nutrientes yhormonas; la glucosa y la insulina son los dos estímulos más importantes. El glu-cagón es una hormona catabólica y tiene una importante función en la moviliza-ción de sustratos. Se sintetiza, al igual que la insulina en forma de pre-pro-gluca-gón, en este caso en las células a de los islotes pancreáticos (4).

Las funciones del glucagón sobre el metabolismo de los carbohidratos sonopuestas a las de la insulina y tienen lugar fundamentalmente en el hígado y eltejido adiposo. El glucagón se secreta en respuesta a una disminución de laglucemia y actúa aumentando los niveles plasmáticos de glucosa. Básicamente,

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el glucagón estimula la glucogenólisis en el hepatocito y la gluconeogénesis,activando la producción hepática endógena de glucosa. Activa la lipolisis y eltransporte de ácidos grasos hacia el hígado. Tiene un rol fundamental en la ce-togénesis hepática, incrementando los niveles de carnitina y reduciendo los ni-veles de malonil CoA. Con ello se acelera el paso de los ácidos grasos a lamitocondria y en condiciones de déficit insulínico, su transformación en cetoáci-dos.

A nivel muscular, favorece la degradación de proteínas a aminoácidos, susalida hacia el hígado y su posterior transformación a glucosa (neoglucogenia)(Tabla 2).

Tabla 2

Efectos de la insulina y glucagón sobre el metabolismo*

Metabolitos

GLUCOSA

Transporte de glucosa

Síntesis de glucógeno

LÍPIDOS

Síntesis de TG

Transporte de TG

PROTEÍNAS

Transporte de los aa

Síntesis de proteínas

Degradación de proteínas

Insulina

Aumenta el transporte deglucosa hacia el músculoesquelético y el tejido adiposo

Aumenta la síntesis deglucógeno

Aumenta la síntesis de TG

Aumenta el transporte de TGhacia los adipocitos

Aumenta el transporte de aahacia el interior de las células

Aumenta la síntesis deproteínas mediante elincremento de la transcripcióndel mRNa

Reduce la degradación de lasproteínas mediante lautilización de glucosa y AGcomo combustibles

Glucagón

Promueve la degradación deglucógeno

Estimula la lipolisis en eltejido adiposo con liberaciónde AG y glicerol para suutilización en lagluconeogénesis

Aumenta el transporte de aahacia el interior de las células

Aumenta la degradación delas proteínas con formaciónde aa para su utilización enla gluconeogénesis

Aumenta la conversión de aaen precursores de la glucosa

*Adaptado de Hormonas pancreáticas. Cátedra de Bioquímica-Facultad de Medicina- U.N.N.E;TG: triglicéridos; AG: ácidos grasos; aa: aminoácidos.

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Papel de las incretinas en la regulación de la glucosa

Bajo condiciones fisiológicas, la secreción de insulina es potenciada enrespuesta a un aumento de la glucemia. Sin embargo, cada hiperglucemia noestimula la secreción de insulina de la misma manera. Este fenómeno indica laexistencia de un mecanismo estimulador adicional de la célula β el cual estáasociado al tracto gastrointestinal y es independiente de los niveles de glucosaséricos.

El “efecto incretina” en personas sanas consiste en el aumento de la secre-ción de insulina posprandial total, aproximadamente entre 60 y 70%, estimula-da por la glucosa por mediación de péptidos intestinales, los cuales se liberanen presencia de glucosa o nutrientes en el intestino (5,6).

Este efecto se lleva a cabo fundamentalmente por acción de dos hormo-nas: GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1 (péptidorelacionado al glucagón tipo 1) (6).

El GLP-1 ejercen sus acciones a través de receptores localizados en las cé-lulas α y β de los islotes pancreáticos y en tejidos periféricos (7), incluyendo sis-tema nervioso central y periférico, el corazón, los riñones, los pulmones y el sis-tema gastrointestinal, lo que da lugar a un aumento de la secreción de insulinade las células β, dependiente de glucosa; un aumento de la secreción de soma-tostatina de las células δ y una disminución de la secreción de glucagón de lascélulas α. Estas acciones contribuyen a la disminución de la producción de glu-cosa hepática.

Así mismo, estudios realizados tanto in vivo como in vitro han mostradoque el GLP-1 favorece la proliferación y la supervivencia de las células β ydisminuye la apoptosis, así como también la producción de la glucosa hepáti-ca (8).

El proceso del transporte de la glucosa dentro de las células

La glucosa es transportada a través de las células absortivas del intestinopor difusión facilitada y cotransporte con Na+. La glucosa entra a las célulasabsortivas porque se une a proteínas transportadoras, proteínas que atraviesanla membrana que unen glucosa de un lado y la liberan del lado opuesto de lamembrana. Dos tipos de proteínas transportadoras se encuentran en las célulasabsortivas:

1) Transporte de glucosa-dependiente de Na+ y 2) Transporte facilitado.Se expone brevemente cada uno de los transportadores de la glucosa (Ta-

bla 3).

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1) Transporte de glucosa-dependiente de Na+ también denominado SGLT(Cotransportadores sodio-glucosa): Los transportadores de glucosa dependientesde Na+ están localizados principalmente en la membrana luminal de las célulasepiteliales encargadas de la absorción (intestino delgado) y la reabsorción (túbu-lo contorneado proximal) de nutrientes (9). El transporte de glucosa en contra desus gradientes de concentración, es promovido por el cotransporte con Na+(transporte activo secundario) (Figura 4).

Esta familia incluye a los transportadores de glucosa intestinal y renalSGLT1 y SGLT2, al SGLT3, el cual se considera un sensor de la glucosa en teji-

Tabla 3

Características de los transportadores de monosacáridos*

Características funcionales de los GLUTS y SGLT

Transportador Transporta Localización tisular

SGLT1 Una glucosa o galactosapor 2Na+ Intestino delgado, corazón, riñón

SGLT2 Una glucosa por un Na+ Túbulo contorneado proximalSGLT3 Una glucosa por 2 Na+ Neuronas colinérgicas del intestino

delgado, uniones neuromuscularesGLUT1 Glucosa y galactosa Eritrocitos, células entoteliales del cerebro,

neuronas, riñón, linfocitosGLUT2 Glucosa Células β pancreáticas, hígado, riñón,

intestino delgadoGLUT3 Glucosa y galactosa SNC, placenta, hígado, riñón, corazón,

linfocitosGLUT4 Glucosa Tejidos sensibles a la insulina, linfocitosGLUT5 Fructosa Intestino delgado, testículo, riñónGLUT6 Glucosa Cerebro, bazo, leurocitosGLUT7 Glucosa y fructosa Intestino delgado, colon, testículo, próstataGLUT8 Glucosa Testículo y tejidos dependientes de insulinaGLUT9 Fructosa Riñón, hígado, intestino delgado, placenta,

pulmones, leucocitosGLUT10 Glucosa Hígado páncreasGLUT11 Glucosa y fructosa Corazón, músculo esquelético, riñón, tejido

adiposo, placenta, páncreasGLUT12 Glucosa Músculo esquelético, tejido adiposo,

intestino delgadoGLUT13 Mioinositol acoplado a H+ CerebroGLUT14 Glucosa Testículo

* Adaptado de Hormonas pancreáticas. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. U.N.N.E. Edición2011. SNC: sistema nervioso central.

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dos como el muscular. Esta familia también incluye a los transportadores deinositol SGLT4, de yodo SGLT5 y de multivitaminas SGLT6 (9). Se diferencian endiferentes aspectos (afinidad por la glucosa y el sodio; el grado de inhibiciónfrente a la florizina; la capacidad para transportar glucosa o galactosa y laubicación tisular) (10). Todos los SGLT tienen una estructura secundaria similar,con catorce dominios transmembranales en orientación hélice.

El SGLT1 es un transportador de baja capacidad y de alta afinidad. Seexpresa principalmente en el intestino delgado pero en también se puede encon-trar en el segmento S3 del túbulo proximal renal; en este último, por sus caracte-rísticas cinéticas, se encarga de la reabsorción de la glucosa filtrada que no sereabsorbió en los segmentos S1 y S2, aunque su impacto en el riñón es menosimportante; representa alrededor del 10% de la reabsorción de la glucosa (11).

El SGLT2 es un transportador de alta capacidad y de baja afinidad. Seexpresa en el riñón, en los segmentos S1 y S2, pero no en el intestino. Es el en-cargado de reabsorber el 90% de la glucosa filtrada por el riñón (12).

Un tercer miembro de esta familia, SGLT3, se encuentra ampliamente en elmúsculo esquelético y el sistema nervioso. Se cree que SGLT3 no es un transpor-tador de glucosa, sino que actúa como sensor Aunque se han identificado otrosmiembros de esta familia (SGLT4, SGLT5 y SGLT6), su función en humanos sedesconoce en estos momentos (12) (Tabla 4).

LUMEN

GLUCOSA

CAPILAR

GlucosaS1-TÚBULO PROXIMAL

SGLT2Na+

GLUT2

K+

Na+

AT

Pasa

Figura 4. Mecanismo de acción de SGLT2. Adaptado de G. Pérez López, O. González Albarrán, M. Cano Megías.Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de ladiabetes mellitus tipo 2. Nefrologia 2010;30:618-25. SGTL2- Cotransportador sodio-glucosa tipo 2.

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2) Transporte facilitado: Los transportadores de glucosa por transporte faci-litado, que no utilizan Na+, están localizados del lado seroso y del lado luminalde la célula. La glucosa se absorbe a favor de gradiente de concentración, des-de altas concentraciones dentro de la célula, hasta bajas concentraciones en lasangre, sin necesidad de aporte de energía. Varios tipos de transportadores fa-cilitados para glucosa, se encuentran en la membrana plasmática de los diferen-tes tipos celulares. Se han identificado catorce transportadores diferentes, enu-merados desde GLUT 1 hasta GLUT 14, que se han ido numerando según suorden de descubrimiento (9). La galactosa entra a las células del intestino por losmismos mecanismos que la glucosa. La fructosa, en cambio, entra y sale de lascélulas abortivas del intestino delgado, testículos y en el riñón por transporte fa-cilitado vía GLUT5 (9).

El riñón y la homeostasis de la glucosa

El riñón, históricamente, no ha sido considerado como uno de los principa-les órganos responsables de la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, ahoraentendemos que el riñón desempeña un papel importante en la homeostasis dela glucosa de dos formas: 1) la gluconeogénesis, y 2) la filtración glomerular yla reabsorción de la glucosa en los túbulos contorneados proximales (12).

La filtración y la reabsorción de la glucosa

Ambos riñones filtran en 24 horas cerca de 180 gramos de glucosa y en

Tabla 4

Comparación de los transportadores SGLT1 y SGLT2*

SGLT1 SGLT2

Localización Intestino delgado y riñón RiñónSustratos Glucosa o galactosa GlucosaAfinidad por la glucosa Alta BajaCapacidad de transporte

de glucosa Baja AltaFunción – Absorción intestinal de glucosa Reabsorción renal de glucosa

y galactosa– Reabsorción renal de glucosa

En el riñón, el transportador SGLT2 se encarga del 90% de la reabsorción tubular de glucosa, mientrasque SGLT1 se encarga del 10% restante.* Adaptado de G. Pérez López, O. González Albarrán, M. Cano Megías. Inhibidores del cotransportadorsodio-glucosa tipo 2 (SGLT2): de la glucosuria renal familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.Nefrologia 2010;30:618-25.

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circunstancias normales, casi toda esta glucosa se reabsorbe, con participaciónde varios mecanismos de transporte, en el tubo proximal y sólo inferior al 1% seexcreta en la orina (12). Pero existe un umbral porque una concentración de glu-cosa por arriba de 180 mg/dl causa glucosuria y la magnitud de ésta se rela-ciona en forma proporcional con el nivel de hiperglucemia. El riñón también lle-va a cabo la gluconeogénesis, es importante en éste debido a que se encargaaproximadamente del 20% de la producción de glucosa endógena y es respon-sable aproximadamente del 40% de glucosa liberada secundaria a la gluconeo-génesis (12).

El 90% de la glucosa filtrada se reabsorbe por la alta capacidad deltransportador SGLT2 en el segmento contorneado del túbulo proximal, y el 10%restante de la glucosa filtrada se reabsorbe por el transportador SGLT1 en elsegmento recto del túbulo proximal descendente (13). El resultado es que no apa-rece glucosa en la orina.

Papel del transportador SGLT2

El primer paso en la reabsorción de la glucosa de la orina implica eltransporte de glucosa desde los túbulos a los capilares peritubulares a través delas células epiteliales tubulares (12). Esto se logra con la familia de los SGLT,más concretamente con la ayuda del SGLT2, que es un transportador de grancapacidad y de baja afinidad, y se encuentra principalmente en el riñón. ElSGLT2 transporta glucosa aprovechando el gradiente de energía de la reabsor-ción de sodio en el filtrado tubular. Esto explica por qué este transportador, quese encarga del 90% de la reabsorción de la glucosa en el riñón, se ha converti-do en centro de gran interés en el ámbito de la diabetes, porque el bloqueo deeste transportador, teóricamente, atenúa la reabsorción renal de glucosa y pro-duce glucosuria por un mecanismo independiente de la glucosa y podría ofrecerun método para reducir los niveles de glucosa sanguíneos.

MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS RESPONSABLES DE LA HIPERGLUCEMIAEN LOS PACIENTES CON DM 2: RESISTENCIA A LA INSULINA; DEFICIENCIADE INSULINA; AUMENTO DE LA PRODUCCIÓN HEPÁTICA DE GLUCOSAY DISFUNCIÓN DEL TEJIDO ADIPOSO (2ª PARTE)

IntroducciónLa diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un trastorno metabólico multifactorial.

La prevalencia de DM2 está aumentando en todo el mundo en gran parte debi-do al incremento de la obesidad y a la alta frecuencia de sedentarismo en lapoblación (14). Se caracteriza por hiperglucemia crónica y existe pleno consen-

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so en relación a reconocer que las alteraciones del metabolismo de la glucosa,se relacionan a cuatro eventos perfectamente identificables: la deficiente acciónde la insulina en los tejidos periféricos como el músculo, tejido adiposo y espe-cialmente hígado; la deficiente secreción de la hormona al estímulo con gluco-sa; la secreción aumentada de glucosa por el hígado y la disfunción del tejidoadiposo o un efecto combinado de estas cuatro características.

Características fisiopatológicas de la DM2 (15)

En la DM2 se acepta como evento primario en su desarrollo a la resisten-cia a la insulina (RI) en los tejidos periféricos y como evento secundario, perono menos importante, a los defectos asociados a una deficiencia relativa de se-creción de la hormona (16) (Figura 5).

Desde el punto de vista del mecanismo fisiopatológico, en la DM2 es posi-ble observar tres fases bien definidas (17) (Figura 6):

Factores ambientales

Cambios del estilo de vida

OBESIDAD

Resistencia a la

insulina

Factores genéticos

Disminución de la

secreción de insulina

Relativa insuficiencia de

acción de la insulina

DESARROLLO DE LA

DIABETES TIPO 2

Alta ingesta de grasa y

falta de ejercicio

Figura 5. Etiología y fisiopatología de la diabetes melitus tipo 2. Gráfico elaborado por el autor.

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a) Aparición de un estado de RI periférica, generalmente asociada a valo-res de normoglucemia.

b) Una segunda fase asociada a una RI más marcada a nivel de tejidos peri-féricos (músculo, tejido adiposo) donde existe una sobreproducción de insulina queno alcanza a controlar la homeostasis de glucosa (hiperglucemia postprandial).

c) Una fase final, asociada a una declinación en el funcionamiento de lascélulas beta pancreáticas, donde disminuye la síntesis de la hormona (los eventosasociados están en plena discusión, uno de ellos es la apoptosis por gluco y/o li-potoxicidad) apareciendo la hiperglucemia en ayuno, fenómeno que se traducecomo la totalidad del fenotipo DM2.

Mecanismos asociados a la resistencia a la insulina (RI)

La RI se manifiesta sobre todo, por una baja tasa de captación y oxida-ción de las moléculas de glucosa, principalmente en los tejidos periféricos, comoel músculo y el tejido adiposo (18). Así mismo, todo ello se puede ver exacerba-do por otras situaciones, tales como la obesidad, el envejecimiento y ciertas al-teraciones metabólicas como el síndrome de ovario poliquístico (SOP).

El mecanismo compensador asociado a la hiperinsulinemia se traduce enel evento por el cual el individuo es capaz de mantener una tolerancia normal ala glucosa durante un periodo limitado de tiempo, cuando dicho mecanismo decontrol homeostático es insuficiente (probablemente por causas asociadas a de-fectos de la secreción hormonal por parte de las células β), sobreviene la intole-rancia a los hidratos de carbono y, en consecuencia, la aparición de la DM2.

Normal

Diabetes

Normal

Función

de las

células β

Intolerancia a la glucosa

Tolerancia normal a la glucosa

Sensibilidad a la insulina

Figura 6. La relación hiperbólica existente entre la secreción y la acción de la insulina. Adaptado de Fisiopatologíade la diabetes mellitus tipo 2 y de la resistencia a la insulina. Autor Dr. Carlos Alberto Aguilar Salinas. 2008.

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Mecanismos asociados a la disfunción de la célula ββ (19)

La disminución en el número de células β pancreáticas funcionales es unode los principales factores contribuyentes en la fisiopatología de la DM2 (20).Sin embargo, a pesar de que esta destrucción de la célula β es un factor etioló-gico importante en el desarrollo y la progresión de la enfermedad, no es menoscierto que también hay evidencia concreta que indica que existe un defecto se-cretorio intrínseco (21) (Figura 7).

Glucotoxicidad versus lipotoxicidad en la DM2 (22)

La evidencia más actual nos indica que ambos procesos son muy relevan-tes en la etiopatogenia de la DM2, que la lipotoxicidad tendría un papel máspreponderante en la RI y que la glucotoxicidad sería un factor absolutamente im-portante en la disfunción de la célula beta (23,24).

Papel de la mitocondria en la disfunción secretora de insulina de la célula ββ

Aunque la mitocondria usa la fosforilación oxidativa (OXPHOS) para con-vertir las calorías provenientes de la dieta en energía utilizable, va generandoespecies oxígeno reactivas (ROS), como un subproducto tóxico.

En las células β, el exceso de ROS mitocondrial inhibe la producción mito-condrial de ATP, este fenómeno genera una disminución en la secreción de insu-lina debido a una cantidad inadecuada de ATP (27). Si la sobrecarga calórica

Reducción de la secreción dela insulina posprandial

Reducción de la secreciónbasal de insulina

Hiperglucemia postprandial

Sobrecarga de la función de las células β

Progresión

de la apoptosis

Disminución de la

masa celular β

Aumento de la

resistencia a la insulina

La glucotoxicidad y la lipotoxicidad son cruciales en la fisiopatología de la DM2

Figura 7. Fisiopatología de la progresión de la diabetes tipo 2. Gráfico elaborado por el autor.

29


continúa, la célula β pancreática activa el sistema mtPTP β celular poniendo enmarcha el proceso de apoptosis, y generando por tanto diabetes dependientede insulina (28).

Plasticidad de la célula ββ

Otro aspecto que ha generado un importante foco de discusión en los últi-mos años tiene relación con la capacidad o incapacidad que tendría la célula βpancreática (“plasticidad”) para responder con mayor o menor eficiencia a loscambios del ambiente metabólico (estrés, inflamación y adipocitoquinas entreotros) (29). Esta plasticidad celular es el resultado de dos mecanismos celulareshabituales como son el equilibrio entre expansión (replicación, la hipertrofia y laneogénesis) e involución celular (apoptosis, atrofia y necrosis). La homeostasisque se genera entre estos dos procesos permite mantener un control entre proli-feración y muerte celular (30). En el caso de la DM2 se ha establecido con bas-tante claridad que la hiperglucemia es un factor preponderante en desviar esteequilibrio (31). La Figura 8, muestra tres fases hipotéticas de balance celularque impactan en la respuesta de la célula β frente a la dinámica de los cambiosmetabólicos.

NORMALIDAD

INTOLERANCIA

A LA GLUCOSA

DM TIPO 2

APOTOSIS

NECROSIS

HOMEOSTASIS

CELULAR

EXPANSIÓN

PROLIFERACIÓN

NEOGÉNESIS

GLUCOSA BASAL

NORMAL

GLUCOSA

PLASMÁTICA

REPLICACIÓN β CELULAR

MUERTE β CELULAR

Figura 8. Plasticidad de la célula ββ en respuesta a los aumentos de glucosa plasmática. DM: Diabetes Mellitus (28).

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Defectos funcionales en la señalización de la insulina: el papel del tejido adiposo

Pese a que la grasa no juega un papel importante en la utilización de glu-cosa inducida por la insulina, el tejido adiposo modula la sensibilidad a la insu-lina de otros tejidos (32).

La resistencia a la insulina que acompaña a los estados en que existenadipocitos disfuncionales (como la obesidad abdominal o las lipodistrofias) pue-de ser explicada por al menos tres mecanismos (33).

El primer mecanismo por el que la disfunción del adipocito es causa po-tencial de resistencia a la insulina resulta del efecto tóxico de los ácidos grasosprovenientes del tejido adiposo o de la dieta. Las concentraciones altas de áci-dos grasos aumentan la síntesis de lípidos, lipoproteínas y de glucosa en el hí-gado, ya que favorecen la resistencia hepática a la acción inhibitoria de la insu-lina sobre la producción hepática de glucosa.

El segundo de los mecanismos por el que la disfunción de los adipocitospuede ser causa de resistencia a la insulina es su incapacidad para impedir eldepósito de lípidos en tejidos anormales. Los depósitos de TG se localizan enforma difusa en la célula muscular; su presencia se asocia con un menor núme-ro de mitocondrias, las cuales son pequeñas y disfuncionales (con una reduc-ción de 30 a 50% de su capacidad oxidativa), lo cual podría explicar la me-nor capacidad del músculo para utilizar los lípidos y la glucosa circulante.

El tercer mecanismo que explica la asociación entre la resistencia a la in-sulina y los adipocitos disfuncionales se explica por variaciones en las concen-traciones sanguíneas de las hormonas producidas en el tejido graso. El adipoci-to produce múltiples hormonas con funciones variadas. La producción hormonalvaría significativamente dependiendo de la localización del adipocito. Las hor-monas derivadas de la célula adiposa de mayor interés son la adiponectina, lainterleucina 6, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), RBP4 y la leptina.

La mayoría de los autores reconocen que la adiponectina participa en lagénesis de la resistencia a la insulina asociada a la obesidad. Existe una rela-ción inversa entre la cantidad de grasa corporal y la concentración de la hor-mona. Se desconocen los mecanismos que explican los valores bajos de la hor-mona en la obesidad.

Por otra parte, el tejido adiposo (en especial, la grasa visceral) es elórgano donde se produce el 30% de la IL-6, la cual juega un papel centralen el proceso inflamatorio crónico de bajo grado que existe en la obesidad.Es el determinante mayor de la síntesis hepática de la proteína C reactiva. Lahormona producida en el adipocito más recientemente identificada como cau-sa de resistencia a la insulina es la proteína 4 de transporte de retinol (34),su concentración sanguínea es mayor en humanos con obesidad o DM2.

31


Puntos Clave● La concentración de glucosa en la sangre se mantiene dentro de estrechos

límites que oscilan entre los 70 y los 99 mg/dl gracias a la acciónorquestada por varias hormonas, como el glucagón, la adrenalina, el cor-tisol, la insulina e incretinas, entre otras.

● La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metabólico multifactorial. Secaracteriza por hiperglucemia crónica y existe pleno consenso enrelación a reconocer que las alteraciones del metabolismo de la glucosa,se relacionan a cuatro eventos perfectamente identificables: la deficienteacción de la insulina en los tejidos periféricos como el músculo, tejidoadiposo y especialmente hígado; la deficiente secreción de la hormonaal estímulo con glucosa; la secreción aumentada de glucosa por el híga-do y la disfunción del tejido adiposo o un efecto combinado de estascuatro características.

● El riñón, históricamente, no ha sido considerado como uno de los princi-pales órganos responsables de la homeostasis de la glucosa. Sin embar-go, ahora entendemos que el riñón desempeña un papel importante en lahomeostasis de la glucosa.

Bibliografía

(1) Wardlaw GM, Hampl JS. Perspectivesin Nutrition. 7th ed. New York, Ny:McGraw Hill; 2007.

(2) Jara Albarrán A. coordinador. Endocri-nología. 2° ed. Madrid: Médica Panameri-cana; 2011.

(3) Kumar V, Abbas A, Fausto N, Aster J.Robbins y Cotran. Patología estructural yfuncional. 8° ed. Barcelona: Elsevier; 2010.

(4) Díaz Pérez JA. Sistema neuroendocrinodel páncreas y tracto gastrointestinal. Endo-crinol Nutr. 2009;56:2-9.

(5) Arechavaleta Granell R. El efecto fisio-lógico de las hormonas incretinas. Adv Es-tud Med. 2006;6(7A):S581-S585.

(6) Meier JJ, Nauck MA. Glucose-depen-dent insulinotropic polypeptide/gastric inhi-

bitory polypeptide. Best Pract Res Clin En-docrinol Metab. 2004;18:587–606.

(7) Gautier JF, Fetita S, Sobngwi E, Sa-laün-Martin C. Biological actions of the in-cretins GIP and GLP-1 and therapeutic pers-pectives in patients with type 2 diabetes.Diabetes Metab. 2005;31:233–242.(8) Baggio LL, Drucker DJ. Glucagon-likepeptide-1 and glucagon-like peptide-2. BestPract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:531–554.(9) Castrejón V, Carbó R, Martínez M.Mecanismos moleculares que intervienenen el transporte de la glucosa. REB.2007;26:49-57.(10) Kanai Y, Lee WS, You G, Brown D, He-diger MA. The human kidney low affinityNa/glucose cotransporter SGLT2: delineationof the major renal reabsorptive mechanism forD-glucose. J Clin Investig. 1994;93:397–404.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Endocrinol%20Nutr.%202009%3B%2056%3A2-9





http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=J%20Clin%20Investig.%201994%3B%2093%3A397%E2%80%93404

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(11) Wright EM. Renal Na+-glucose co-transporters. Am J Physiol Renal Physiol.2001;280:F10-F18.

(12) White JR Jr. Apple Trees to SodiumGlucose Co-Transporter Inhibitors: A reviewof SGLT2 inhibition. Clinical Diabetes.2010;28:5-10.

(13) Abdul-Ghani M, DeFronzo RA. Inhibi-tion of renal glucose reabsorption: a novelstrategy for achieving glucose control intype 2 diabetes mellitus. Endocr Pract.2008;14:782-90.

(14) Meetoo D, McGovern P, Safadi R. Anepidemiological overview of diabetes acrossthe world. Br J Nurs. 2007;16:1002-7.

(15) Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haef-ten TW. Type 2 diabetes:pathogenesis andtreatment. Lancet. 2008;371:2153-6.

(16) Unger RH. Reinventing type 2 diabe-tes. Pathogenesis, treatment and preven-tion. JAMA. 2008;299:1185-7.

(17) Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haef-ten TW. Pathogenesis of type 2 diabetes.Endocr Res. 2007;32:19-37.

(18) Fernández-Real JM, Pickup JC. Innate im-munity, insulin resistance and type 2 diabetes.Trends Endocrinol Metab. 2008;19:10-6.

(19) Chakravarthy MV, Semenkovich CF.The ABCs of β-cell dysfunction in type 2diabetes. Nat Med. 2007;13:241-2.

(20) Guillausseau PJ, Meas T, Virally M,Laloi-Michelin M, Médeau V, Kevorkian JP.Abnormalities in insulin secretion in type2 diabetes mellitus. Diabetes Metab.2008;34:S43-S48.

(21) Bonora E. Protection of pancreaticbeta cells: is its feasible? Nut Metab Car-diovas Dis. 2008;18:74-83.

(22) Mittra S, Bansal VS, Bhatnagar PK.From a glucocentric to a lipocentric ap-proach towards metabolic syndrome.Drug Discov Today. 2008;13:211-8.

(23) Stunvoll M, Tataranni PA, BogardusC. The role of glucose allostasis in type 2

diabetes. Rev Endocrine Metab Dis.2004;5:99-103.(24) Poitout V, Robertson RP. Glucolipoto-xicity: fuel excess and betacell dysfunc-tion. Endocr Rev. 2008;29:351-66.

(25) Manoli I, Alesci S, Blackman MR, SuYA, Rennert OM, Chrousos GP. Mitochondriaas key components of the stress response.Trends Endocrinol Metab. 2007;18:190-8.

(26) Friederich M, Hansell P, Palm F. Dia-betes, oxidative stress, nitric oxide andmitochondria function. Curr Diabetes Rev.2009;5:120-44.

(27) Szendroedi J, Roden M. Mitochon-drial fitness and insulin sensitivity in hu-mans. Diabetologia. 2008;51:2155-67.

(28) Perez F. Epidemiology and physiopa-thology of diabetes mellitus type 2. RevMed Clin Condes. 2009;20:565-71.

(29) Del Prato S, Wishner WJ, GromadaJ, Schluchter BJ. β-cell mass plasticity intype 2 diabetes. Diabetes Obes Metab.2004;6:319-31.

(30) Brun T, Gauthier BR. A focus on therole of Pax4 in mature pancreatic islet β-cell expansion and survival in health anddisease. J Mol Endocrinol. 2008;40:37-45.

(31) Sethi JK, Vidal-Puig AJ. Adipose tis-sue function and plasticity orchestrate nu-tritional adaptation. J Lipid Res. 2007;48:1253-62.

(32) Kovacs P, Stumvoll M. Fatty acidsand insulin resistance in muscle and liver.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2005;19:625-35.

(33) Hita M, Ramírez B, Madrigal B, Go-dínez S, Panduro A. Funciones endocrinasde la célula adiposa. Revista de Endocri-nología y Nutrición. 2002;10:140-6.

(34) Yang Q, Graham TE, Mody N, Preit-ner F, Peroni OD, Zabolotny JM, et al. Se-rum retinol binding protein 4 contributes toinsulin resistance in obesity and type 2diabetes. Nature. 2005;436:356-62.



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=meetoo%20and%20safadi


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=unger%20and%20reinventing



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Nat%20Med.%202007%3B13%3A241-2


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=bonora%20and%20protection%20of%20pancreatic





http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Trends%20Endocrinol%20Metab.%202007%3B18%3A190-8


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Diabetologia.%202008%3B51%3A2155-67

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=wishner%20and%20gromada

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=brun%20and%20gauthier%20and%20focus%20on%20the%20role%20of


33

INTRODUCCIÓN

La unidad funcional del riñón es la nefrona. Cada riñón contiene aproximada-mente entre 1-1,3 millones de nefronas. La nefrona se divide en dos estructuras fun-damentales: el glomérulo y el túbulo. El glomérulo está formado por un conglomera-do de capilares con tres capas celulares, el endotelio capilar, la membrana basal yla capa de células epiteliales. Esta estructura actúa como microfiltro tanto paraagua como para otras sustancias. En el túbulo pueden distinguirse varias porciones:túbulo proximal, asa de Henle y túbulo distal. En el túbulo el fluido filtrado en elglomérulo se transforma en orina tras la reabsorción de agua y diversos solutos.

La concentración plasmática de glucosa se mantiene en condiciones normalesalrededor de los 90 mg/dl gracias a un exquisito equilibrio entre la absorción intes-tinal de glucosa, la glucogenolisis hepática, la reabsorción y la excreción renal deglucosa, y la gluconeogénesis que se produce tanto en el hígado como en el riñón(1,2). El mantenimiento de la glucemia es de gran importancia para evitar las conse-cuencias patológicas de la hiper e hipoglucemia. Es bien sabido que la hipergluce-mia mantenida se traduce en la aparición de afectación retiniana, renal y neuroló-gica, además de incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares (1). Porotra parte, la hipoglucemia se acompaña de sintomatología que afecta al sistemanervioso central y contribuye al incremento de la morbilidad de distintas causas(1,3). El riñón está implicado en la homeostasis de la glucosa a través de tres meca-nismos principales: la liberación de glucosa en el torrente sanguíneo mediante lagluconeogénesis, el consumo de glucosa para satisfacer las necesidades energéti-cas renales, y la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal (Tabla 1) (4).

IMPORTANCIA DE LA REABSORCIÓN RENAL DE GLUCOSA

La reabsorción de glucosa es una de las funciones fisiológicas renales demás relevancia, gracias a la cual se recupera la totalidad de la glucosa filtrada,por lo que la orina queda libre de glucosa y se evita la pérdida de calorías (2).

La cantidad de glucosa filtrada por el glomérulo se define como el produc-


El papel del riñón en lahomeostasis de la glucosaJulián SeguraHospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

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to de la concentración plasmática de glucosa y la tasa de filtrado glomerular(TFG) (2). [Glucosa filtrada=glucemia*TFG]. A modo de ejemplo, para una TFGde 125 mL/min y una glucemia de 100 mg/dL, la carga de glucosa filtrada esde 125 mg/min (lo que supone 180 g de glucosa al día) (5).

A medida que la concentración plasmática de glucosa aumenta, la cargade glucosa filtrada se incrementa de forma lineal (Figura 1) (2,6).

En condiciones fisiológicas con una TFG normal, toda la glucosa filtrada es

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Tabla 1

Metabolismo y transporte de la glucosa en sujetos no diabéticos*

Glucosa corporal total ~ 450 g/díaConsumo de glucosa ~ 250 g/día

Cerebro ~ 125 g/díaResto del organismo ~ 125 g/día

Glucosa de la dieta ~ 180 g/díaProducción de glucosa (gluconeogénesis y glucogenolisis) ~ 70 g/díaFiltración y reabsorción renal de glucosa ~ 180 g/díaConcentración plasmática de glucosa ~ 90 mg/dlGlucosa sanguínea total ~ 4-5 gramos

* Modificada de ref. 4.

Figura 1. Manejo renal de la glucosa. La tasa de filtración de la glucosa en el glomérulo es proporcional a laconcentración plasmática de glucosa. Cuando se alcanza el transporte máximo (Tm) de glucosa en el túbulo aparece laglucosuria. (Modificada de ref 6).

35

reabsorbida cuando la glucemia es inferior a 180 mg/dl (5,7). Sin embargo, cuan-do la glucemia excede dicha concentración, el riñón empieza a excretar glucosa enla orina. Dicha concentración es conocida como el umbral renal de la glucosa (5,7).Además, cuando la reabsorción de glucosa alcanza su máxima capacidad (TmGlucosa) en el túbulo proximal, aparece la glucosuria (6,7). En los sujetos sanos nodiabéticos, el Tm Glucosa se sitúa alrededor de los 375 mg/min (7,8). Cuando sesupera el umbral renal de glucosa se produce una diferencia entre la reabsorciónreal de glucosa y la teórica, con el consiguiente “aplanamiento” de la curva de glu-cosa reabsorbida (8). Además, este fenómeno se produce de forma heterogénea,ya que el Tm no es igual en todas las nefronas, y depende de la longitud de la mis-ma y del número de transportadores de glucosa. La glucosuria también puede apa-recer en presencia de concentraciones plasmáticas de glucosa más bajas en situa-ciones de hiperfiltración, como ocurre por ejemplo durante el embarazo (2).

EFECTOS DE LA HIPERGLUCEMIA SOBRE LA REABSORCIÓN RENAL DE GLUCOSAEn una situación de hiperglucemia sostenida, la reabsorción renal de glu-

cosa contribuye al mantenimiento de dicha hiperglucemia (8). A medida que laglucemia aumenta, la reabsorción de glucosa también se incrementa. Varios tra-bajos han mostrado que en pacientes con diabetes, la Tm Glucosa es más ele-vada que en sujetos no diabéticos (9,10). La hiperglucemia prolongada puedecontribuir en la glucotoxicidad, mecanismo por el que la hiperglucemia favoreceuna pérdida de la función beta pancreática (Figura 2) (11,12).


Captación de glucosa

Radicales libres de oxígeno

Daño celular

Tm Glucosa

Función célula beta Resistencia a la insulina

Glucotoxicidad

Resistencia a la insulinaFallo célula beta

Empeoramiento dela hiperglucemia

Figura 2. Efectos de reabsorción de glucosa sobre la hiperglucemia (Ref. 11,12).

36

Los efectos del aumento de la reabsorción renal de glucosa en situacionesde hiperglucemia han sido motivo de varios estudios animales y con modelos ce-lulares humanos. Las ratas diabéticas hiperglucémicas presentan un incremento dela expresión génica de SGLT2 y GLUT2, lo que conlleva un aumento de la reab-sorción renal de glucosa (8,13-16). Además, se ha descrito un incremento de laexpresión de RNA mensajero de SGLT2 y GLUT2, y un aumento de la actividadtransportadora en cultivos de células de túbulo proximal humano de pacientescon diabetes tipo 2 en comparación con las de sujetos sanos (17). Dicha sobreex-presión está regulada por la propia hiperglucemia, ya que tras la corrección dela misma se ha descrito una reducción de la expresión génica de SGLT2 (8,13-16).

GLUCONEOGÉNESIS RENAL

La liberación de glucosa al torrente circulatorio en el organismo se produ-ce a través de dos mecanismos fundamentales: la glucogenolisis, fundamental-mente en el hígado, y la gluconeogénesis, tanto hepática como renal.

Mediante la gluconeogénesis, se sintetiza glucosa-6-fosfato a partir de pre-cursores como el lactato, el glicerol y diversos aminoácidos. Posteriormente, trasla acción hidrolítica de la glucosa-6-fosfatasa se obtiene glucosa libre (18).

La utilización de la glucosa por el riñón se produce fundamentalmente enla médula renal, mientras que la liberación de glucosa se produce en la corte-za. Esta separación es debida a las diferencias en la distribución de las enzi-mas implicadas a lo largo de la nefrona (18). En la médula renal hay una impor-tante actividad fosforilativa y glucolítica, pero las células medulares carecen deglucosa-6-fosfatasa, por lo que no pueden liberar glucosa libre a la circulación.Por el contrario, las células de la corteza renal sí disponen de dicha enzima(18). La gluconeogénesis renal consiste en la síntesis de novo de glucosa a partirde precursores no carbohidratos como lactato, glutamina, alanina y glicerol.Aunque es difícil de determinar, se ha estimado que la contribución renal a la li-beración de glucosa corporal es aproximadamente del 20%. Teniendo en cuentaque la gluconeogénesis supone aproximadamente el 50% de toda la glucosa li-berada, puede estimarse que la gluconeogénesis renal es responsable del 40%del total (18).

DESCRIPCIÓN DE LOS TRANSPORTADORES RENALES DE GLUCOSA

La presencia de transportadores de membrana son imprescindibles paradesplazar la glucosa dentro y a través de la célula renal. Dicho transporte se rea-

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liza mediante la participación de dos tipos de transportadores: los facilitadoresdel transporte de glucosa (GLUTs) y los cotransportadores de glucosa acopladosa los canales de sodio (SGLTs) (19). Estos transportadores controlan el transporte yla reabsorción de glucosa en varios tejidos, incluyendo el túbulo proximal renal,el intestino delgado, la barrera hematoencefálica y otros tejidos periféricos (19).

GLUTs participan en el transporte pasivo de glucosa a través de las mem-branas celulares, por lo que facilita el equilibrio de concentración a ambos la-dos de la membrana (19). Por el contrario, SGLTs median el transporte de gluco-sa contra un gradiente de concentración gracias al cotransporte de sodio (20).La energía necesaria para este proceso es aportada por el gradiente transmem-brana de sodio, que se mantiene por la actividad de la bomba sodio-potasioATPasa (19).

La Tabla 2 recoge un listado descriptivo de los principales transportado-res GLUT y SGLT expresados en el tejido renal (21). Además, la mayoría de ellosse expresan en otros tejidos. La mayoría de las células expresan más de untransportador de glucosa. Los requerimientos energéticos de cada tejido se refle-jan en el tipo de transportadores de glucosa expresados (20).

De los cuatro transportadores SGLT expresados en el riñón (SGLT1, SGLT2,SGLT4, y SGLT6), SGLT2 es el más importante (19,22). SGLT2 se expresa de for-ma predominante en la superficie luminal de las células de la primera parte deltúbulo proximal (segmentos S1 y S2). Se trata de un transportador de baja afini-dad y alta capacidad, con un ratio sodio:glucosa de 1:1 (Figura 3) (20,23).Varios estudios experimentales sugieren que SGLT2 es el responsable de la reab-


Tabla 2

Distribución y propiedades de los principales transportadores GLUT y SGLTidentificados en el tejido renal*

Transportador

SGLT1

SGLT2

SGLT4

SGLT6

GLUT1

GLUT2

Distribución

Intestino, túbulo proximal renal(segmento S3)

Túbulo proximal renal (segmentosS1 y S2)

Intestino, riñón, hígado, cerebro,pulmón, tráquea, útero, páncreas

Cerebro, riñón, intestino

Muy extendido, sobre todo eneritrocitos y endotelio vascular

Hígado, páncreas, intestino, túbuloproximal renal

Función en el riñón

Reabsorción de la glucosa noreabsorbida por SGLT2

Reabsorción de la mayor partede la glucosa

?

?

Liberación a la circulación de laglucosa reabsorbida por SGLT1

Liberación a la circulación de laglucosa reabsorbida por SGLT2

*Modificada de ref. 21.

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sorción del 90% de la glucosa filtrada por el glomérulo (24). El 10% restante esreabsorbido por SGLT1, que presenta elevada afinidad y baja capacidad, conun ratio sodio:glucosa de 2:1, y se expresa en la superficie luminal del segmen-to S3 del túbulo proximal (20,23).

GLUT2 es el principal transportador pasivo de glucosa expresado en el ri-ñón. Está presente en la membrana basolateral de las células epiteliales de lossegmentos S1 y S2 del túbulo proximal, tiene menor afinidad por la glucosa encomparación con los demás transportadores de tipo GLUT (20,24). La función deGLUT2 es liberar al torrente circulatorio de la glucosa reabsorbida en el túbuloproximal por los transportadores SGLTs (20). En el segmento S3 dicha función esrealizada por el transportador GLUT1 (24,25).

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Segmento S3

Segmento S1

1Na+

Figura 3. Transportadores de glucosa en el túbulo proximal. (Modificada de ref 21).

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El papel predominante del transportador SGLT2 en la reabsorción renal deglucosa ha determinado que su bloqueo selectivo sea una de las potenciales es-trategias terapéuticas en desarrollo en pacientes con diabetes (26).

ANOMALÍAS EN EL TRANSPORTE RENAL DE GLUCOSA

Existen diferentes enfermedades hereditarias y otros trastornos adquiridosen los que el manejo renal de la glucosa está alterado. El estudio de estas ano-malías aporta un mayor conocimiento sobre las potenciales consecuencias de laintervención farmacológica sobre la actividad de transporte renal de glucosa.

Las dos causas más importantes de glucosuria renal son la glucosuria renalfamiliar o primaria (GRP) y la malabsorción glucosa-galactosa (MGG). La GRP secaracteriza por una glucosuria persistente en ausencia de hiperglucemia, sin sig-nos de disfunción del túbulo renal (27). Esta alteración está asociada a diferentesmutaciones genéticas que codifican SGLT2 (27-34), que pueden heredarse de for-ma autosómica recesiva o autosómica dominante. En estos casos, los pacienteshomocigotos muestran una glucosuria más marcada que los heterocigotos, si bienno todos los heterocigotos están afectados, lo que sugiere que otros factores ge-néticos o no genéticos pueden estar implicados. También se han descrito varian-tes de la GRP de acuerdo a su diferente grado de severidad, tipos A, B, y O. Laforma más severa está asociada al tipo O, que muestra una ausencia total de re-absorción tubular de glucosa secundaria a una mutación no funcionante del genSGLT2. La mayor parte de los pacientes con GRP no tienen manifestaciones clíni-cas, por lo que no se considera una enfermedad, y se conoce como glucosuriabenigna. Incluso los pacientes con una glucosuria extrema muestran un pronósticofavorable (32). Dado que la GRP es generalmente asintomática, la mayor partede los sujetos afectados son identificados a través de análisis de orina rutinarios.

La MGG es una enfermedad autosómica recesiva secundaria a una muta-ción del transportador SGLT1 (20,35). La presentación clínica más frecuente secaracteriza por síntomas intestinales en los primeros días de vida, relacionadoscon el fallo en la absorción de glucosa y galactosa en el tracto intestinal. Comoconsecuencia, se produce una diarrea severa y deshidratación que puede ser fa-tal si no se instaura una dieta exenta de glucosa y galactosa (20,35). En estoscasos la glucosuria está presente en algunos pacientes, pero es de intensidad le-ve (19). Además, debido al papel menos relevante de SGLT1 en la reabsorciónrenal de glucosa, algunos pacientes no muestran alteraciones en la excreciónurinaria de glucosa (35).

Como se ha comentado previamente, el transportador GLUT2 está amplia-mente distribuido en el organismo, por lo que su papel en la homeostasis de la


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glucosa es fundamental, ya que participa en el aporte intestinal de glucosa, la re-absorción renal, los sensores pancreáticos de glucosa y el manejo hepático de laglucosa (Tabla 2). Las mutaciones genéticas del gen que codifica este transpor-tador producen el síndrome de Fanconi-Bickel, una rara enfermedad autosómicarecesiva incluida en el grupo de glucogenosis (tipo XI), que se caracteriza poruna intolerancia a la glucosa y la galactosa, hiperglucemia postprandial, hipoglu-cemia en ayunas, una nefropatía tubular típica, con nefromegalia y hepatomega-lia por acúmulo de glucógeno, raquitismo y retraso en el crecimiento (20,36,37).En este caso, puesto que GLUT2 está implicado en la reabsorción tubular de glu-cosa, la glucosuria es un signo constante (20). La amplia participación de GLUT2en el metabolismo de la glucosa determina que la alteración de este transporta-dor se traduce en numerosas consecuencias clínicas. Algo similar se produce enlos casos con mutaciones del SGLT1, que pueden afectar a más de un sistema or-gánico. Por el contrario, el SGLT2 está presente casi de forma exclusiva en el ri-ñón, por lo que su alteración se traduce solamente en manifestaciones renales.

Tanto la GRP, como la MGG y el síndrome de Fanconi-Bickelse acompa-ñan de mutaciones de genes que codifican los diferentes transportadores de glu-cosa. No obstante, también hay evidencias de que algunos trastornos del mane-jo renal de glucosa pueden ser adquiridos. De hecho, en animales diabéticos seha descrito un incremento de la expresión de GLUT2 y la presencia anormal dedicho transportador en la superficie de las células tubulares renales (38-42). Igual-mente, en pacientes con diabetes tipo 2, se ha descrito un aumento de la entra-da de glucosa y de la expresión de SGLT2 y GLUT2 en células epiteliales del tú-bulo proximal (43).

INHIBICIÓN FARMACOLÓGICA DE LA REABSORCIÓN RENAL DE GLUCOSA

En los últimos veinte años, la inhibición de la reabsorción renal de glucosa hasido motivo de estudio y de desarrollo de diversos fármacos inhibidores de SGLT,especialmente de SGLT2 por su localización casi exclusivamente renal (26,44-47).

La florizina fue el primer inhibidor de SGLT que se identificó a partir de lacorteza del manzano, y que posee un potente efecto glucosúrico (44). No obs-tante, presenta varias limitaciones que impiden su uso en la práctica clínica, yaque es un inhibidor no selectivo de SGLT2 y SGLT1. Además, su biodisponibili-dad es muy baja tras la administración oral (45,46). A partir de la florizina seha trabajado en el desarrollo de moléculas más selectivas, y en el momento ac-tual, varios inhibidores de SGLT2 (dapagliflozina, canagliflozina, ASP1941,LX4211 y BI10773) se encuentran en fase de investigación clínica, todavía nocomercializados (47).

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CONCLUSIONES

El riñón participa de forma clave en diversos procesos fisiológicos como elmantenimiento de una adecuada hidratación, el equilibrio hidroelectrolítico yácido-base y el balance de glucosa, entre otras. En el glomérulo se produce unfiltrado masivo de agua y solutos que después son reabsorbidos de forma selec-tiva por el túbulo proximal. Cada día los riñones filtran unos 180 g de glucosa,que son reabsorbidos en su totalidad en el túbulo. Aproximadamente el 90% dela glucosa es reabsorbida en el segmento S1, donde se localizan los transporta-dores SGLT2 y GLUT2, mientras que el 10% restante es reabsorbida en el seg-mento S3, donde predominan SGLT1 y GLUT1. En pacientes con hiperglucemia,el riñón continúa reabsorbiendo glucosa, por lo que contribuye a perpetuar lahiperglucemia. La mayor parte de la reabsorción renal de glucosa está mediadapor transportadores SGLT2. Varios estudios experimentales y clínicos sugierenque el bloqueo farmacológico de estos transportadores podría aportar benefi-cios en el manejo de la hiperglucemia en pacientes con diabetes tipo 2.


Puntos Clave● El riñón está implicado en la homeostasis de la glucosa a través de tres

mecanismos principales: la liberación de glucosa en el torrente sanguíneomediante la gluconeogénesis, el consumo de glucosa para satisfacer lasnecesidades energéticas renales, y la reabsorción de glucosa en el túbuloproximal.

● En condiciones fisiológicas, toda la glucosa filtrada es reabsorbida cuan-do la glucemia es <180 mg/dl. Sin embargo, cuando la glucemia excededicha concentración, el riñón empieza a excretar glucosa en la orina.

● En pacientes con hiperglucemia, el riñón continúa reabsorbiendo glucosa,por lo que contribuye a perpetuar la hiperglucemia.

● El SGLT2 es el responsable en el túbulo proximal de la reabsorción del90% de la glucosa filtrada por el glomérulo.

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Bibliografía

(1) Gerich JE. Physiology of glucose home-ostasis. Diabetes Obes Metab. 2000;2:345-50.

(2) Moe OW, Wright SH, Palacín M. Re-nal handling of organic solutes. In: BrennerBM, Rector FC, eds. Brenner & Rector’s TheKidney. Vol. I. 8th ed. Philadelphia, PA:Saunders Elsevier; 2008. pp. 214-47.

(3) Cryer PE, Davis SN, Shamoon H.Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care.2003;26:1902-12.

(4) Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Ac-tive sugar transport in health and disease. JInt Med. 2007;261:32-43.

(5) Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medi-cal Physiology. 9th ed. Philadelphia, PA:W. B. Saunders Company; 1996. pp.315-30.

(6) Silverman M, Turner RJ. Glucose trans-port in the renal proximal tubule. In: Wind-hager EE, ed. Handbook of Physiology Vol.II. New York, NY: Oxford University Press;1992. pp. 2017-38.

(7) Ganong WF. Renal function and mictu-rition. In: Review of Medical Physiology.21st ed. New York, NY: Lange MedicalBooks/McGraw Hill; 2003. pp. 702-732.

(8) Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Inhibi-tion of renal glucose reabsorption: a novelstrategy for achieving glucose control intype 2 diabetes mellitus. Endocr Pract.2008;14:782-90.

(9) Farber SJ, Berger EY, Earle DP. Effect ofdiabetes and insulin on the maximum capa-city of the renal tubules to reabsorb gluco-se. J Clin Invest. 1951;30:125-9.

(10) Mogensen CE. Maximum tubular reab-sorption capacity for glucose and renal he-modynamics during rapid hypertonic gluco-se infusion in normal and diabetic subjects.Scand J Lab Clin Invest. 1971;28:101-9.

(11) Stumvoll M, Goldstein BJ, van Haef-ten TW. Type 2 diabetes: principles of pa-thogenesis and therapy. Lancet. 2005;365:1333-46.

(12) Robertson RP, Harmon J, Oanh TranP, Tanaka Y, Takahashi H. Glucose toxicityin beta-cells: type 2 diabetes, good radi-cals gone bad, and the glutathione con-nection. Diabetes. 2003;52:581-7.

(13) Freitas HS, Anhe GF, Melo KF, Oka-moto MM, Oliveira-Souza M, Bordiu S, etal. Na(+)-glucose transporter-2 messengerribonucleic acid expression in kidney ofdiabetic rats correlates with glycemic le-vels: involvement of hepatocyte nuclearfactor-1 alpha expression and activity. En-docrinology. 2008;149:717-24.

(14) Dominguez JH, Camp K, Maianu L,Feister H, Garvey WT. Molecular adapta-tions of GLUT1 and GLUT2 in renal proxi-mal tubules of diabetic rats. Am J Physiol.1994;266:F283-F290.

(15) Dominguez JH, Song B, Maianu L,Garvey WT, Qulali M. Gene expressionof epithelial glucose transporters: the roleof diabetes mellitus. J Am Soc Nephrol.1994;5(Suppl 1):S29-S36.

(16) Kamran M, Peterson RG, DominguezJH. Overexpression of GLUT2 gene in re-nal proximal tubules of diabetic Zuckerrats. J Am Soc Nephrol. 1997;8:943-8.

(17) Rahmoune H, Thompson PW, WardJM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucosetransporters in human renal proximal tubu-lar cells isolated from the urine of patientswith non-insulin-dependent diabetes. Dia-betes. 2005;54:3427-34.

(18) Gerich J, Meyer C, Woerle HJ,Stumvoll M. Renal gluconeogenesis: its im-portance in human glucose homeostasis.Diabetes Care. 2001;24:382-91.

(19) Wright EM, Hirayama BA, Loo DF.Active sugar transport in health and disea-se. J Intern Med. 2007;261:32-43.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=cryer%20and%20davis%20and%20shamoon



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=effect%20of%20diabetes%20and%20insulin%20on%20the%20maximum%20capacity%20of%20the%20renal%20tubules

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=morgensen%20and%20maximum%20tubular%20reabsorption%20capacity%20for%20glucose%20and%20renal%20hemodynamics

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=stumvoll%20and%20godstein%20and%20type%202%20diabetes%3A%20principles

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Diabetes%202003%3B52%3A581-7.



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dominguez%20and%20song%20and%20maianu

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=kamran%20and%20peterson%20and%20dominguez

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rahmoune%20and%20thompson%20and%20ward



43


(20) Brown GK. Glucose transporters:Structure, function and consequences ofdeficiency. J Inherit Metab Dis. 2000;23:237-46.

(21) Marsenic O. Glucose control by thekidney: an emerging target in diabetes.Am J Kiney Dis. 2009;53:875-83.

(22) Wright EM, Turk E. The sodium/glu-cose cotransport family SLC5. PflugersArch. 2004;447:510-8.

(23) Wright EM. Renal Na-glucose co-transporters. Am J Physiol Renal Physiol.2001;280:F10-F18.

(24) Lee YJ, Han HJ. Regulatory mecha-nisms of Na/glucose cotransporters in re-nal proximal tubule cells. Kidney IntSuppl. 2007;106:S27-S35.

(25) Takata K, Kasahara T, Kasahara M,Ezaki O, Hirano H. Localization of Na-de-pendent active type and erythrocyte/HepG2-type glucose transporters in rat kidney:Immunofluorescence and immunogold study. JHistochem Cytochem. 1991;39:287-98.

(26) Isaji M. Sodium-glucose cotranspor-ter inhibitors for diabetes. Curr Opin In-vestig Drugs. 2007;8:285-92.

(27) Santer R, Kinner M, Lassen CL, Sche-neppenheim R, Eggert P, Bald M, et al.Molecular analysis of the SGLT2 gene inpatients with renal glucosuria. J Am SocNephrol. 2003;14:2873-82.

(28) van den Heuvel LP, Assink K, Willem-sen M, Monnens L. Autosomal recessiverenal glucosuria attributable to a mutationin the sodium glucose cotranspor ter(SGLT2). Hum Genet. 2002;111:544-7.

(29) Calado J, Soto K, Clemente C, Co-rreia P, Rueff J. Novel compound heterozy-gous mutations in SLC5A2 are responsiblefor autosomal recessive renal glucosuria.Hum Genet. 2004;114:314-6.

(30) Francis J, Zhang J, Farhi A, CareyH, Geller DS. A novel SGLT2 mutation ina patient with autosomal recessive renalglucosuria. Nephrol Dial Transplant.2004;19:2893-5.

(31) Kleta R, Stuart C, Gill FA, Gahl WA.Renal glucosuria due to SGLT2 mutations.Mol Genet Metab. 2004;82:56-8.

(32) Scholl-Burgi S, Santer R, Ehrich JH.Long-term outcome of renal glucosuriatype O: The original patient and his natu-ral history. Nephrol Dial Transplant.2004;19:2394-6.

(33) Magen D, Sprecher E, Zelikovic I,Skorecki K. A novel missense mutation inSLC5A2 encoding SGLT2 underlies auto-somal-recessive renal glucosuria and ami-noaciduria. Kidney Int. 2005;67:34-41.

(34) Calado J, Loeffler J, Sakallioglu O,Golf F, Lhotta K, Barata K, et al. Familialrenal glucosuria: SLC5A2 mutation analy-sis and evidence of salt-wasting. KidneyInt. 2006;69:852-5.

(35) Turk E, Zabel B, Mundlos S, Dyer J,Wright EM. Glucose/galactose malabsorp-tion caused by a defect in the Na/glucosecotransporter. Nature. 1991;350:354-6.

(36) Manz F, Bickel H, Brodehl J, Feist D,Gellissen K, Geschöll-Bauer B, et al. Fan-coni-Bickel syndrome. Pediatr Nephrol.1987;1:509-18.

(37) Santer R, Steinmann B, Schaub J.Fanconi-Bickel syndrome—A congenitaldefect of facilitative glucose transport.Curr Mol Med. 2002;2:213-27.

38. Dominguez JH, Camp K, Maianu L,Feister H, Garvey WT. Molecular adapta-tions of GLUT1 and GLUT2 in renal proxi-mal tubules of diabetic rats. Am J Physiol1994;266(Pt 2):F283-F290.

39. Chin E, Zamah AM, Landau D,Gronbcek H, Flyvbjeg A, LeRoith D, et al.Changes in facilitative glucose transporter


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=marsenic%20and%20glucose%20control%20by%20the


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Am%20J%20Physiol%20Renal%20Physiol%202001%3B%20280%3A%20F10-F18






http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=francis%20and%20zhang%20and%20farhi


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=santer%20and%20ehrich%20and%20long-term

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=magen%20and%20sprecher

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=calado%20and%20loeffler%20and%20golf


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Pediatr%20Nephrol%201987%3B1%3A509-18.%20



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=chin%20and%20zamah%20and%20landau

44

messenger ribonucleic acid levels in thediabetic rat kidney. Endocrinology 1997;138:1267-75.

(40) Kamran M, Peterson RG, DominguezJH. Overexpression of GLUT2 gene in re-nal proximal tubules of diabetic Zuckerrats. J Am Soc Nephrol. 1997;8:943-8.

(41) Marks J, Carvou NJ, Debnam ES,Srai SK, Unwin RJ. Diabetes increases fa-cilitative glucose uptake and GLUT2 ex-pression at the rat proximal tubule brushborder membrane. J Physiol. 2003;553(Pt1):137-45.

(42) Schaan BD, Irigoyen MC, BertoluciMC. Increased urinary TGF-beta1 and corti-cal renal GLUT1 and GLUT2 levels: Additi-ve effects of hypertension and diabetes.Nephron Physiol. 2005;100:43-50.

(43) Rahmoune H, Thompson PW, WardJM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucosetransporters in human renal proximal tubu-

lar cells isolated from the urine of patientswith non-insulin-dependent diabetes. Dia-betes. 2005;54:3427-34.

(44) Ehrenkranz JR, Lewis NG, Kahn CR,Roth J. Phlorizin: A review. Diabetes Me-tab Res Rev. 2005;21:31-8.

(45) Meng W, Ellsworth BA, Nirschl AA,McCann PJ, Pabel M, Girotra RN, et al.Discovery of dapagliflozin: A potent, se-lective renal sodium-dependent glucosecotransporter 2 (SGLT2) inhibitor for thetreatment of type 2 diabetes. J MedChem. 2008;51:1145-9.

(46) Ho LT, Kulkarni SS, Lee JC. Develop-ment of Sodium-Dependent Glucose Co-Transporter 2 Inhibitors as Potential Anti-Dia-betic Therapeutics. Current Topics inMedicinal Chemistry. 2011;11:1476-512.

(47) Tahrani AA, Bailey CJ, Del Prato S,Barnet AH. Management of type 2 diabe-tes: new and future developments in treat-ment. Lancet. 2011;378:182-96.

El n

uevo

pap

el d

el ri

ñón

en la

dia

bete

s tip

o 2


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=chin%20and%20zamah%20and%20landau

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=kamran%20and%20peterson

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=marks%20and%20carvou%20and%20debnam




http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=meng%20and%20nirschl

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Current%20Topics%20in%20Medicinal%20Chemistry%202011%3B11%3A1476-512

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=tahrani%20and%20bailey

45


Webs de interés

http://www.idf.org

http://www.redgdps.org

http://www.sediabetes.org

http://www.diabetes.org

http://guidance.nice.org.uk/Topic/EndocrineNutritionalMetabolic/Diabetes

http://www.seen.es/

http://www.easd.org/

Actividad acreditada por la Comisión Nacional deFormación Continuada del Sistema Nacional de Salud con

3,8 créditos

Test de evaluación disponible en:http://actualizaciones.elmedicointeractivo.com/dt2

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