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1

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Principio activo: Rofecoxib (DCI)

Especialidades: Vioxx

Fecha de la última revisión: Octubre 2000

Revisores: Horga JF, Zapater P.

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Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Vioxx

(/$%25$'2�325�

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

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2

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Eficacia analgésica/antiinflamatoria en artrosis de rodilla y cadera y en modelos dedolor agudo (extracción dentaria, dismenorrea) similar a los AINES no selectivos

72;,&,'$'�0È6�5(/(9$17(

Las reacciones adversas relacionadas con rofecoxib, con una incidencia mayor queplacebo en los ensayos clínicos, fueron: 1-10% - edemas/retención de líquidos, dolorabdominal, mareo, hipertensión, pirosis, molestias epigástricas, diarrea, náuseas,dispepsia, cefalea, prurito, aumento de transaminasas, reducción del hematocrito. Sehan descrito casos aislados (notificación espontánea), de shock anafiláctico,angioedema, insuficiencia renal aguda, insuficiencia cardíaca, IAM, broncoespasmo,hepatitis y lesiones gastrointestinales graves en pacientes tratados con rofecoxib.

&267(��(),&$&,$

No existen estudios específicos que evalúen este aspecto. Mayor coste para unaeficacia similar a los AINES clásicos. Faltan estudios que establezcan si la posiblereducción de eventos adversos gastrointestinales clínicamente relevantes encomparación con AINES clásicos, si existe, se traduce en una relación coste eficaciafavorable.

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Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis.

$3257$&,21(6�35,1&,3$/(6

Datos sugestivos de un mejor perfil de toxicidad gastrointestinal que los AINESconvencionales. Falta información sobre seguridad a otros niveles (renal, cardiovas-cular, óseo, cerebral).

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3

0HFDQLVPR�GH�$FFLyQ�\�)DUPDFRFLQpWLFD

Rofecoxib es un fármaco inhibidor selectivo de laCOX-2 con efectos anti-inflamatorios y anal-gésicos similares y con menos lesiones gástricasagudas que los AINES no selectivos en animales(Chan y cols. J Pharmacol Exp Ther 1999;290:551-60). Rofecoxib tiene una Tmáx de 2-3horas. Los valores de Cmáx y AUC sonproporcionales a la dosis para dosis menores de50 mg/día. La comida no modifica la Cmáx ni elAUC, pero retrasa 1-2 h la Tmáx. Los antiácidosreducen la Cmáx un 20%. Se une un 87% aproteínas plasmáticas, sobre todo albúmina. Suvolumen de distribución es de 86-91 L. Rofecoxibes reducido por enzimas citosólicas transformán-dose en tres metabolitos inactivos. Su vida mediade eliminación es de 17h (PDR, 2000). Enancianos, raza negra y deterioro leve-moderadode la función renal y hepática las concen-traciones de rofecoxib aumentan, aunque no seconoce la repercusión clínica de estos cambios(PDR, 2000).

(ILFDFLD

Rofecoxib (12,5, 25 y 50 mg/24h) fue más eficazque placebo y similar a ibuprofeno (800 mg/8h)para mejorar los signos y síntomas de pacientescon artrosis de rodilla y cadera (Ehrich y cols. JRheumatol 1999;26:2438-47; Day y cols. ArchIntern Med 2000; 160:1781-7; Food and DrugAdministration. HFD-550. VIOXX-NDA 21-042/21-052. 1999), superior a placebo en eltratamiento de la artritis reumatoide (Schnitzer ycols. Clin Ther 1999;21:1688-702) y superior aplacebo y similar a ibuprofeno, diclofenaco ynabumetona en efecto analgésico tras extraccióndentaria (Malmstrom y cols. Clin Ther1999;21:1653-63; Morrison y cols. Clin Ther1999;21:943-53; Ehrich y cols. Clin PharmacolTher 1999;65:336-47), cirugía ortopédica (Foodand Drug Administration. HFD-550. VIOXX-NDA21-042/21-052. 1999) y dismeno-rrea (Morrison ycols. Obstet Gynecol 1999;94:504-8).

6HJXULGDG

En un análisis combinado de 8 ensayos clínicosque correspondían a un total de 5435 pacientesse encontró una incidencia acumulada deperforación, sangrado o úlcera gastrointestinalalta a los 12 meses del 1,3% con rofecoxib frenteal 1,8% con AINES (sin diferenciarlos) (p=0,046)(Langman y cols. JAMA 1999;282:1929-33). En 2ensayos clínicos controlados y aleatorizados de12-24 semanas de duración se vió que laincidencia de úlcera y/o erosiones gastroduo-denales, incluídas las asintomáticas, entre lospacientes tratados con rofecoxib fue signifi-cativamente inferior a ibuprofeno (Laine y cols.Gastroenterology 1999;117:776-83; Hawkey ycols. Arthritis Rheum 2000;43:370-7). Lafrecuencia de abandonos de pacientes de losensayos clínicos con rofecoxib por eventosadversos gastrointestinales fue del 3,7%, 2,8%,4,7%, 4,8% y 4,4% para Rofecoxib 12,5 mg, 25mg, 50 mg, Ibuprofeno 2400 mg y Diclofenaco150mg, respectivamente. Las reacciones

adversas relacionadas con rofecoxib, con unaincidencia mayor que placebo en los ensayosclínicos, fueron: 1-10% -edemas/retención delíquidos, dolor abdominal, mareo, hipertensión,pirosis, molestias epigástricas, diarrea, náuseas,dispepsia, cefalea, prurito, aumento detransaminasas, reducción del hematocrito; 0,1-1% -astenia/fatiga, distensión abdominal, dolortorácico, estreñimiento, vómitos, úlceras bucales,reflujo, tinnitus, aumento de peso, calambresmusculares, insomnio, somnolencia, vértigo,depresión, disnea, erupciones cutáneas. Tras lacomercialización se han descrito casos aisladosde shock anafiláctico, angioedema, insuficienciarenal aguda, IAM, insuficiencia cardíaca, bronco-espasmo, hepatitis y ulceras, perforaciones ysangrados gastrointestinales graves, en pacien-tes tratados con rofecoxib. Rofecoxib no se haestudiado en mujeres embarazadas. Su uso estácontraindicado expresamente en el últimotrimestre del embarazo y lactancia y no esrecomendable en los dos primeros trimestres delembarazo

3DXWD�WHUDSpXWLFD�H�LQGLFDFLRQHV

Rofecoxib ha sido aprobado para el aliviosintomático en el tratamiento de la artrosis. Ladosis inicial y de mantenimiento recomendadapara adultos es de 12,5 mg diarios adminis-trados en una toma, con o sin comida. No debesuperarse la dosis de 25 mg/día. En insuficienciahepática leve y ancianos debe usarse la dosis de12,5 mg/día. No se ha establecido la farma-cocinética, seguridad y eficacia de este fármacoen niños ni adolescentes.

&RVWH�GHO�WUDWDPLHQWR

El coste diario de un tratamiento con rofecoxib esde 265-292 pesetas (12,5-25 mg/día), 4-5 vecessuperior a AINES convencionales (ibuprofeno,diclofenaco).

/XJDU�HQ�OD�WHUDSpXWLFD

Rofecoxib parece ser tan efectivo como losAINES no selectivos en el tratamiento de laartrosis y del dolor agudo. Rofecoxib tiene menosfrecuencia de lesiones gastrointestinales quealgunos AINES no selectivos. La significaciónclínica de este efecto está por determinar, asicomo si estos datos significan o no que rofecoxibtambién reduce la incidencia de hemorragiasgastrointestinales severas o de ulcus pépticosintomático. Faltan estudios que lo comparen conAINES asociados a inhibidores de la bomba deprotones. Existen dudas sobre la seguridad renaly los efectos sobre la infección por H. Pylori, lasplacas ateromatosas y el sistema cardiovascular,cerebro y tejido óseo. Es necesaria másinformación para establecer la relación bene-ficio/riesgo de este fármaco y definir su lugar enla terapéutica


4

Informe Nº: 3

Fármaco: 52)(&2;,%

Denominación química: 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanona

Composición cuantitativa: H 4.45% C 64.95% O 20.35% S 10.20%

Fórmula empírica: C17H14O4S

Peso molecular: 314.36

Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm

Especialidades que contienen ROFECOXIB en España:

Clase Código Nombre

ESPEC. 831297 VIOXX 12.5 MG 28 COMPRIMIDOS ESPEC. 611590 VIOXX 12.5 MG 500 COMPRIMIDOS ESPEC. 830950 VIOXX 12.5 MG/5 ML SUSP 150 MLESPEC. 831255 VIOXX 25 MG 14 COMPRIMIDOSESPEC. 831289 VIOXX 25 MG 28 COMPRIMIDOSESPEC. 611574 VIOXX 25 MG 500 COMPRIMIDOS

ESPEC. 830984 VIOXX 25 MG/5 ML SUSP 150 MLESPEC. 860577 RECOX 12.5 MG 28 COMPRIMIDOS*

ESPEC. 620443 RECOX 12.5 MG 500 COMPRIMIDOS*ESPEC. 861302 RECOX 12.5 MG/5 ML SUSP 150 ML*ESPEC. 861252 RECOX 25 MG 14 COMPRIMIDOS*ESPEC. 861286 RECOX 25 MG 28 COMPRIMIDOS*

ESPEC. 620450 RECOX 25 MG 500 COMPRIMIDOS*ESPEC. 861328 RECOX 25 MG/5 ML SUSP 150 ML*

* Presentaciones autorizadas pero no comercializadas en nuestro país


Nombres del fármaco durante el desarrollo preclínico:

MK-0966 (Chan y cols, 1999)

Indicaciones autorizadas en España:

Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis

(Fuente: Ficha técnica de Vioxx).

Grupo Terapéutico: M01A1A: ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS, SOLOS

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5

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(VSHFLDOLGDG /DERUDWRULR� 393��,9$�LQFO�� )HFKD�GH�DOWD

VIOXX 12.5 MG 28 COMPRIMIDOS 399: MERCK SHARP DOHME 7434 Pts 1/10/99

VIOXX 12.5 MG 500 COMPRIMIDOS 399: MERCK SHARP DOHME 91078 Pts 1/10/99

VIOXX 12.5 MG/5 ML SUSP 150 ML 399: MERCK SHARP DOHME 7969 Pts 1/10/99

VIOXX 25 MG 14 COMPRIMIDOS 399: MERCK SHARP DOHME 4090 Pts 1/10/99



VIOXX 25 MG/5 ML SUSP 150 ML 399: MERCK SHARP DOHME 8766 Pts 1/10/99



6

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INDICE ...............................................................................................................6

A) Introducción ...................................................................................................8

1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico..........................................8

2. - Farmacocinética......................................................................................10

2.1.- Absorción ..........................................................................................10

2.2. - Distribución.......................................................................................11

2.3. - Metabolismo y excreción..................................................................11

2.4. - Farmacocinética: potenciales factores modificadores ......................12

B) Eficacia ........................................................................................................13

B.1.) - Tratamiento de la Artrosis......................................................................13

• Pacientes ...............................................................................................13

• Variables de eficacia..............................................................................14

• Diseño de los estudios...........................................................................16

• Magnitud del efecto................................................................................18

B.2.) - Tratamiento de la Artritis Reumatoide....................................................21

B.3.) - Tratamiento del dolor agudo ..................................................................23

• Pacientes ...............................................................................................23

• Variables de eficacia..............................................................................23

• Diseño de los estudios...........................................................................24

• Magnitud del efecto................................................................................26

C) Seguridad ....................................................................................................28

1.- Descripción ..............................................................................................28

• Teratogénesis ........................................................................................28

• Seguridad gastrointestinal .....................................................................28

• Otros eventos adversos .........................................................................36

• Eventos adversos potencialmente graves .............................................37

• Eventos adversos. Datos comparativos.................................................39

2. - Contraindicaciones y precauciones ........................................................40

• Contraindicaciones ................................................................................40

• Precauciones .........................................................................................41

3. - Interacciones ..........................................................................................42


7

D) Pauta terapéutica e indicaciones .................................................................43

E) Farmacoeconomía .......................................................................................44

• Estudios de Farmacoeconomía .............................................................44

• Precios comparativos.............................................................................44

F) Conclusiones. Lugar en la terapéutica .........................................................46

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................47

FICHA TÉCNICA REMITIDA POR EL LABORATORIO ...................................50


8

$��,QWURGXFFLyQ

��0HFDQLVPR�GH�$FFLyQ�\�*UXSR�)DUPDFROyJLFR

Rofecoxib es el primer fármaco inhibidor específico de la ciclooxigenasa 2 (COX-2)

aprobado en España para su uso en el tratamiento de la artrosis.

Rofecoxib ha demostrado en diversos ensayos “in vitro” un efecto inhibidor de la

enzima COX-2 superior al efecto inhibidor de la ciclooxigenasa 1 (COX-1): en

estudios con enzimas recombinantes se precisaron concentraciones de rofecoxib

800 veces mayores para inhibir la actividad de la COX-1 comparadas con las

necesarias para inhibir a la enzima COX-2 (IC50 COX-1 / IC50 COX-2 > 800), y en

sangre humana total se ha comprobado que dosis superiores a 1000 mg/día no

modifican la producción de tromboxano sérico ni la función plaquetaria (Jackson y

Hawkey, 2000), acciones mediadas fundamentalmente por la enzima COX-1. En el

test de Warner, la selectividad relativa para COX-2 in vitro de rofecoxib fue de 204,

superior a celecoxib y meloxicam (Warner y cols, 1999).

Las COX son enzimas que inician la síntesis de prostaciclinas y tromboxano en

respuesta a múltiples estímulos fisiológicos y a agresiones externas. La enzima

COX-1 es una isoenzima constitutiva presente en muchos tejidos que participa en

la regulación de importantes procesos como la citoprotección gástrica o la

homeostasis vascular (Vane y cols, 1994). Por el contrario, la isoenzima COX-2 es

una enzima inducible que se expresa preferentemente durante procesos

inflamatorios, aunque es constitutiva en algunos tejidos como riñón y cerebro. Los

estímulos capaces de inducir a COX-2 son diversos: citoquinas, endotoxina,

hormonas, factores de crecimiento y mitógenos (Davies y cols, 2000). Estas

observaciones han abierto el camino a una hipótesis consistente en que fármacos

capaces de inhibir selectivamente COX-2 serían eficaces para contrarrestar los

procesos inflamatorios dejando inalterada COX-1 y sus efectos citoprotectores

gástricos y a otros niveles. La definición de selectividad COX-2 de una determinada

molécula se realiza a partir de test in vitro que evalúan las concentraciones

necesarias para inhibir en un 50% la actividad de cada una de las enzimas (IC50

COX-1 / IC50 COX-2), pero esta definición de selectividad no puede extrapolarse


9

automáticamente a los efectos del fármaco en el organismo por diversas razones

(Davies y cols, 2000):

a) Las propiedades farmacocinéticas de cada molécula determinan

variaciones importantes en el perfil temporal de las concentraciones del

fármaco en los diversos tejidos.

b) Los experimentos in vitro no tienen en cuenta la influencia de la

formulación final que se administra a un paciente.

c) Los experimentos in vitro no sirven para predecir efectos adversos.

d) La medida de la actividad inhibidora COX-2 y COX-1 de una

determinada molécula depende del test in vitro o del modelo

experimental utilizado. Suelen existir diferencias entre distintos

laboratorios.

e) Pueden existir mas de 2 isoenzimas de la COX que todavía no

conocemos.

f) Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) actúan además a

otros niveles (por ejemplo sobre la fosforilación oxidativa) no

relacionados con la COX, y esto no se considera en las pruebas in vitro

de selectividad COX.

g) Se conoce muy poco sobre la función de la COX-2 constitutiva en tejidos

como cerebro y riñón y sobre las consecuencias de su inhibición.

Todas estas razones hacen que en el momento actual no pueda establecerse una

relación directa entre la selectividad por la isoenzima COX-2 y la eficacia

antiinflamatoria o la menor toxicidad gastrointestinal de un AINE.

Rofecoxib no ha modificado la producción de prostaglandinas en la mucosa

gástrica de voluntarios sanos a los que se administró el fármaco a dosis superiores

a 50 mg diarios durante 5 días (información publicada hasta el momento en forma

de comunicación a congresos y recogida por Jackson y Hawkey, 2000).

Rofecoxib ha mostrado unos efectos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos

similares a indometacina en modelos animales de inflamación y dolor (Chan y cols,

1999). También se ha descrito una menor frecuencia de lesiones gástricas agudas

en ratas y monos tratados con rofecoxib comparados con la frecuencia cuando

recibían otros AINES (diclofenaco, indometacina, naproxeno) (Chan y cols, 1999).


10

La administración de dosis múltiples de rofecoxib (375 mg/día) no se ha

relacionado con modificaciones en el tiempo de sangrado en humanos (Brooks y

cols, 1999).

Grupo Farmacológico: rofecoxib pertenece al grupo de fármacos antiinflamatorios

inhibidores específicos de la enzima COX-2 formado en el momento actual por el

propio rofecoxib y celecoxib, que se diferencian químicamente en la estructura de

sulfonamida del segundo. En la tabla 1 se resumen las principales características

farmacocinéticas y farmacodinámicas de los inhibidores específicos de la enzima

COX-2.

7DEOD��&DUDFWHUtVWLFDV�IDUPDFRFLQpWLFDV�\�IDUPDFRGLQiPLFDV�GH�ORV�LQKLELGRUHV�HVSHFtILFRV

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)iUPDFR 6HOHFWLYLGDG�&2;��(QVD\R�HQ�VDQJUHWRWDO�KXPDQD�

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6HOHFWLYLGDG�&2;��(QVD\R�FRQ�HQ]LPDV

UHFRPELQDQWHV��-DFNVRQ�\�+DZNH\��

6HOHFWLYLGDG�&2;��(QVD\R�PRGLILFDGR�GH

:LOOLDP�+DUYH\��-DFNVRQ�\�+DZNH\��

6HOHFWLYLGDG�&2;��7HVW�GH�:DUQHU

�-DFNVRQ�\�+DZNH\��

Rofecoxib 36 >800 204 > Celecoxib

Celecoxib 6,6 >375 3,1 < Rofecoxib

)iUPDFR (IHFWR�GH�OD�FRPLGD�VREUHOD�DEVRUFLyQ

0HWDEROLWR�DFWLYR 9LGD�PHGLD�GHHOLPLQDFLyQ��K�

��XQLyQ�DSURWHtQDV

SODVPiWLFDV

9RO�GLVWULEXFLyQ��/�

Rofecoxib Retraso 1-2 h de la CmáxNo variaciones del AUC

No 17 85% 100

Celecoxib Retraso 1-2 h de la CmáxAumento 10-20% del AUC

No 11,2-15,6 >97% 455 ± 166

��)DUPDFRFLQpWLFD

��$EVRUFLyQ

La biodisponibilidad oral media de rofecoxib para las dosis de 12,5, 25 y 50

mg es de aproximadamente el 93% (Scott y Lamb, 1999). Tras una dosis

oral de 25 mg de rofecoxib administrada a voluntarios sanos jóvenes el

tiempo (Tmáx) en el que se alcanza la concentración plasmática máxima

(Cmáx = 207 µg/L) es de 2-3 horas (Scott y Lamb, 1999), siendo la Cmáx de


11

rofecoxib en equilibrio estacionario tras 4 días recibiendo dosis de 25 mg/día

de 321µg/L. El área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) con una dosis

oral de 25 mg de rofecoxib es de 3268 µg/L*h y con dosis múltiples es de

4018 µg/L*h. Los valores de Cmáx y AUC son proporcionales a la dosis para

dosis iguales o menores a 50 mg/día. Para dosis superiores a 50 mg/día la

proporcionalidad se pierde, lo que se atribuye a la baja solubilidad de

rofecoxib (Scott y Lamb, 1999).

La administración simultánea de tabletas de rofecoxib con una comida rica

en grasa no produce variaciones significativas ni de la Cmáx ni del AUC si se

compara con la administración en ayunas. Sin embargo la Tmáx se retrasa

entre 1 y 2 horas (Food and Drug Administration, 1999). La administración

conjunta de rofecoxib con antiácidos que incluyan aluminio/magnesio o

carbonato cálcico resulta en una disminución de un 20% de la Cmáx y de un

8-13% del AUC (Food and Drug Administration, 1999).

��'LVWULEXFLyQ

Rofecoxib se une a proteínas plasmáticas un 87%. Su volumen de

distribución en humanos es de 91L tras una dosis de 12,5 mg y de 86L tras

una dosis de 25 mg (Food and Drug Administration, 1999). Rofecoxib cruza

la placenta en ratas y conejos y se ha demostrado su capacidad para cruzar

la barrera hematoencefálica en ratas (Food and Drug Administration, 1999).

No existen datos publicados sobre la distribución y las concentraciones de

rofecoxib en el líquido sinovial y tampoco existe información sobre la

farmacocinética tras administración tópica de rofecoxib (Food and Drug

Administration, 1999).

��0HWDEROLVPR�\�H[FUHFLyQ

Rofecoxib es fundamentalmente metabolizado por reducción por enzimas

citosólicas resultando dos metabolitos: un derivado cys-dihidro y otro trans-

dihidro que juntos representan el 56% de la dosis del fármaco marcado

radiactivamente recuperada en orina. Adicionalmente se recupera un 8,8%

de la dosis en orina en forma de glucuronido. Cualquiera de estos tres


12

metabolitos es inactivo como inhibidor de las enzimas COX-1 y COX-2 (Scott

y Lamb, 1999).

Rofecoxib tiene una vida media de eliminación (T1/2) de aproximadamente

17h y se ha calculado un aclaramiento de 120 ml/min tras una dosis de 25

mg (Ficha Técnica del producto). Se han observado aclaramientos

plasmáticos superiores con dosis por debajo del rango terapéutico, lo que

sugiere la existencia de una eliminación no lineal (mecanismo saturable)

(Food and Drug Administration, 1999).

��)DUPDFRFLQpWLFD��SRWHQFLDOHV�IDFWRUHV�PRGLILFDGRUHV

La insuficiencia renal no modifica la eliminación del fármaco. Sin embargo,

existen datos de un estudio realizado en 6 pacientes con enfermedad renal

terminal sometidos a diálisis en el que se observó una disminución del AUC

y de la Cmáx de rofecoxib del 9 y 18%, respectivamente. En este mismo

estudio, el perfil de eliminación de rofecoxib no se modificó si la diálisis se

realizaba 48 horas después de la toma del fármaco (Food and Drug


Únicamente existe información de un estudio de la farmacocinética de

rofecoxib en 6 pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh <6) en

el que se muestra que el AUC de rofecoxib no difiere en estos pacientes de

la que se obtiene en voluntarios sanos. Datos aislados sugieren que en

pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh 7-9) los valores

de AUC tienden a ser mayores (un 69%) que en voluntarios sanos. No se

conoce la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática grave

(Scott y Lamb, 1999).

En la artritis reumatoide se han descrito fluctuaciones de las concentraciones

séricas de albúmina y cambios en la capacidad metabólica del hígado por los

efectos de mediadores inflamatorios (Davies y cols, 2000). No se dispone de

datos sobre como estos cambios pueden afectar a la farmacocinética del

rofecoxib.

En estudios realizados en ancianos (mayores de 65 años) se ha observado

un incremento del 34 % del AUC respecto a los valores encontrados en

individuos jóvenes. No se conoce las implicaciones clínicas de estas


13

variaciones y suele considerarse que no es necesario realizar ajustes de

dosis en ancianos, aunque en pacientes de edad avanzada se considera

prudente empezar el tratamiento a la dosis mínima autorizada (12,5 mg)

(Scott y Lamb, 1999). No existe información sobre la farmacocinética de

rofecoxib en pacientes menores de 18 años (Scott y Lamb, 1999).

En un meta-análisis de los estudios farmacocinéticos de rofecoxib se ha

sugerido que el AUC es un 10-15% mayor en pacientes de raza negra que

en caucásicos (Food and Drug Administration, 1999).

%��(ILFDFLD

%��7UDWDPLHQWR�GH�OD�$UWURVLV

La eficacia de rofecoxib en el tratamiento de la artrosis de rodilla o cadera se ha

evaluado en 13 estudios: 2 estudios Fase II, 7 Fase III y 4 extensiones de estudios

para seguimiento de los pacientes (Ehrich y cols, 1999(a); Day y cols, 2000;

Cannon y cols, 2000; Laine y cols, 1999; Food and Drug Administration, 1999).

• 3DFLHQWHV

En los 13 estudios se incluyeron un total de 5670 pacientes (3528 tomaron

rofecoxib a dosis entre 5 y 125 mg/día, 847 ibuprofeno, 397 diclofenaco, 115

nabumetona y 783 placebo).

Los estudios incluyeron pacientes con un diagnóstico de artrosis de rodilla o

cadera basado en datos clínicos y/o radiológicos de al menos 6 meses de

duración previos a su inclusión en el estudio. Los pacientes tratados con

AINES suspendieron su tratamiento y fueron sometidos a un período de

lavado tras el cual se valoró la intensidad del dolor que presentaban al

caminar usando una escala analógica visual (VAS) de 100 mm (Ver apartado

de Variables de eficacia de esta sección). Los pacientes se incluyeron en los

estudios si al final del período de lavado tenían dolor al caminar (mínimo de

40 mm en la VAS) que como mínimo había aumentado 15 mm respecto a los

valores basales medidos antes de la suspensión de los AINES.

En varios de los estudios se incluyó a más de un 20% de pacientes que eran

controlados con paracetamol (la randomización se estratificó en usuarios de


14

AINES y de paracetamol). Durante el tiempo que duraron los estudios se

permitió el uso de paracetamol como medicación de rescate.

Se excluyó de los estudios a pacientes tratados con corticosteroides

intravenosos, intramusculares o intraarticulares o con fármacos

inmunosupresores en los meses previos al estudio.

En el conjunto de los estudios el porcentaje de mujeres superó al de

hombres (>70% de mujeres en todos los grupos de tratamiento) y la edad

media de los pacientes fue de 64 años con una duración media de la

enfermedad de 10 años. La mayoría de los pacientes (>60%) entraban en la

categoría II de la clasificación funcional de la ARA (los pacientes con una

clasificación ARA IV no se incluyeron en los estudios) (Food and Drug


• 9DULDEOHV�GH�HILFDFLD

Las respuestas a rofecoxib se evaluaron mediante las siguientes variables:

- Evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento – escala

de 5 puntos: 0 = inefectivo, 1 = algun efecto pero respuesta

insatisfactoria, 2 = efecto razonable pero mejorable, 3 = respuesta

satisfactoria con episodios ocasionales de dolor o rigidez, 4 = respuesta

ideal sin dolor ni rigidez.

- Evaluación global por el médico de la actividad de la enfermedad –

escala de 5 puntos en la que el médico indica su valoración sobre el

estado de enfermedad de su paciente: 0 = muy bien, 1 = bien, 2 =

regular, 3 = mal, 4 = muy mal.

- Evaluación global por el paciente de la actividad de la enfermedad – el

paciente debe valorar su estado de enfermedad marcando una X sobre

una escala analógica visual en la que 0 mm significa “muy bien” y 100

mm significa “muy mal”.

- Cuestionario índice de la artrosis de las Universidades Western Ontario y

McMaster (WOMAC) – es un instrumento validado diseñado para evaluar

la situación clínica de pacientes con artrosis de rodilla o cadera. El

cuestionario consta de 24 cuestiones individuales divididas en 3

subescalas: dolor (5 items), rigidez (2 items) e incapacidad (17 items).


15

- Subescala de dolor (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre la

cantidad de dolor que ha tenido en las últimas 48 horas en las

siguientes circunstancias:

- caminando sobre una superficie plana

- subiendo o bajando escaleras

- por la noche en la cama

- permaneciendo sentado o tumbado

- al levantarse

Las respuestas posibles a estas preguntas podían ir desde “no

dolor” (0 mm) a “dolor extremo” (100 mm) en una escala analógica

visual. La puntución de la subescala de dolor es la media de las 5

respuestas.

- Subescala de rigidez (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre

la rigidez que ha tenido en las últimas 48 horas en las siguientes

circunstancias:

- al levantarse por la mañana

- al sentarse o acostarse al final del día

Las respuestas posibles a estas preguntas podían ir desde “no

rigidez” (0 mm) a “rigidez extrema” (100 mm) en una escala

analógica visual. La puntución de la subescala de rigidez es la

media de las 2 respuestas.

- Subescala de incapacidad (WOMAC): al paciente se le hacen 17

preguntas acerca de sus capacidades y funcionalidad. Las

respuestas posibles a cada una de estas preguntas podían ir

desde “no dificultad” (0 mm) a “dificultad extrema” (100 mm) en

una escala analógica visual. La puntución de la subescala de

incapacidad es la media de las 17 respuestas.

Cuando se han calculado los valores de las 3 subescalas es posible

calcular una puntuación media total (WOMAC) que es la media de las

respuestas a las 24 preguntas y un promedio de las subescalas

(WOMAC) que es la media de los valores de las 3 subescalas

consideradas.


16

- Cuestionario SF-36 de la calidad de vida relacionada con la salud

(0HGLFDO�2XWFRPH�6WXG\��,WHP�6KRUW�)RUP�+HDOWK�6XUYH\��6)��)– Se

trata de un cuestionario de calidad de vida consistente en 36 preguntas

agrupadas en dos escalas:

- La escala del componente físico que incluye 4 dominios: función

física, estado físico, dolor corporal, salud general.

- La escala del componente mental que incluye 4 dominios: salud

mental, estado emocional, función social, vitalidad.

Este cuestionario puede responderse por el paciente en 5-10 minutos y

ha sido una herramienta muy usada para medir calidad de vida

relacionada con la salud en diferentes grupos de pacientes incluyendo

pacientes con artritis reumatoide (Zhao y cols, 1999).

• 'LVHxR�GH�ORV�HVWXGLRV

Todos los estudios fueron aleatorizados, doble ciego y controlados con

placebo o con tratamiento activo (ibuprofeno, diclofenaco, nabumetona).

En la tabla 2 se resumen las principales características de estos estudios

Los estudios publicados se nombran por su referencia bibliográfica y los no

publicados por el código interno suministrado por el laboratorio fabricante a

la Food and Drug Administration para referirse a ellos (Food and Drug


En el estudio de Ehrich y colaboradores (Ehrich y cols, 1999(a)) se incluyó

únicamente paciente con artrosis de rodilla. El estudio 058 se realizó con

pacientes ancianos, mayores de 80 años. Los estudios 044 y 045 se

diseñaron incialmente para evaluar la seguridad gastrointestinal de rofecoxib

y por ello la variable principal estudiada en los dos estudios fue el número de

pacientes que presentaba lesiones gastrointestinales visibles mediante

examen endoscópico. Secundariamente se valoró la eficacia del fármaco en

el tratamiento de la artrosis.


17

7DEOD�� – Características del diseño de los estudios de rofecoxib en artrosis

(VWXGLR 'XUDFLyQGHO

HVWXGLR

1~PHUR�GH�SDFLHQWHV��1� 9DULDEOH�SULPDULD

(KULFK�\�FROV��D� 6 semanas Placebo – 72Rofecoxib 25 mg/día – 73Rofecoxib 125 mg/día – 74

- RespDSuperfWOMAC- EvalPacTTo- EvalMedEnf

�� 6 semanas Placebo – 145Rofecoxib 5 mg/día – 149Rofecoxib 12,5 mg/día – 144Rofecoxib 25 mg/día – 137Rofecoxib 50 mg/día – 97


�� 6 semanas Placebo – 69Rofecoxib 12,5 mg/día – 219Rofecoxib 25 mg/día – 227Ibuprofeno 2400 mg/día – 221


'D\�\�FROV�� 6 semanas Placebo – 74Rofecoxib 12,5 mg/día – 244Rofecoxib 25 mg/día – 242Ibuprofeno 2400 mg/día – 249


�� 6 semanas Placebo – 52Rofecoxib 12,5 mg/día – 118Rofecoxib 25 mg/día – 56Nabumetona 1500 mg/día – 115

- EvalPacEnf

�� 6 meses Rofecoxib 12,5 mg/día – 231Rofecoxib 25 mg/día – 232Diclofenaco 150 mg/día – 230


&DQQRQ�\�FROV�� 6 meses Rofecoxib 12,5 mg/día – 259Rofecoxib 25 mg/día – 257Diclofenaco 150 mg/día – 268


/DLQH�\�FROV�� 6 meses Placebo – 177Rofecoxib 25 mg/día – 195Rofecoxib 50 mg/día – 186Ibuprofeno 2400 mg/día – 184

- Endoscopia

+DZNH\�\�FROV�� 6 meses Placebo – 194Rofecoxib 25 mg/día – 195Rofecoxib 50 mg/día – 193Ibuprofeno 2400 mg/día – 193

- Endoscopia

6':20$& = Subescala de dolor WOMAC; 5HVS'6XSHUI:20$& = Respuesta a la pregunta sobrela cantidad de dolor experimentado al caminar sobre una superficie plana (WOMAC); (YDO3DF77R =Evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento. (YDO0HG(QI = Evaluación global porel médico de la actividad de la enfermedad. (YDO3DF(QI = Evaluación global por el paciente de laactividad de la enfermedad. Endoscopia = Valoración de lesiones gastroduodenales medianteendoscopia. Los estudios 029, 034, Cannon y cols, 2000 y 058 dieron lugar a 4 estudios de extensióna 18 meses, 86 semanas, 86 semanas y 6 meses respectivamente.

�Aunque el objetivo primario de estos estudios fue la seguridad gastrointestinal se recogen en la tablapor presentar todos los estudios que la FDA ha tomado en cuenta al valorar la eficacia del producto.


18

• 0DJQLWXG�GHO�HIHFWR

En la tabla 3 se muestra un resumen de los resultados obtenidos con cada

una de las variables de eficacia analizadas en cada uno de los estudios de

rofecoxib en el tratamiento de la artrosis.

7DEOD��Resultados de las variables de eficacia analizadas en cada uno de los estudios de

rofecoxib como tratamiento de la artrosis

(VWXGLR�)iUPDFRV�

9DULDEOH� ��5HVXOWDGRV�REWHQLGRV��UHGXFFLRQHV�PHGLDV�UHVSHFWR�DORV�YDORUHV�EDVDOHV�GH�FDGD�YDULDEOH�

5HVS'6XSHUI:20$& (YDO3DF77R (YDO0HG(QI

(KULFK�\�FROV��D�

Placebo:Rofecoxib 25 mg/día:Rofecoxib 12,5 mg/día:

– 6,8 mm– 26,0 mm ��– 29,0 mm ��

– 1,3��– 2,3 ��– 2,8 ��

– 0,5 �– 1,5 ��

– 1,6 ��

��

Placebo:Rofecoxib 12,5 mg/día:Rofecoxib 25 mg/día:Rofecoxib 50 mg/día:

– 17,5 mm �– 31,8 mm ��– 33,0 mm ��– 41,1 mm ��

– 1,2��– 2,3 ��– 2,3 ��– 2,6 ��

– 0,7 �– 1,4 ��

– 1,4 ��– 1,7 ��

��

Placebo:Rofecoxib 12,5 mg/día:Rofecoxib 25 mg/día:Ibuprofeno 2400 mg/día:

– 17,2 mm �– 29,6 mm ��– 33,7 mm ��– 30,7 mm ��

– 1,4��– 2,2 ��– 2,4 ��– 2,3 ��

– 0,8 �– 1,4 ��

– 1,5 ��– 1,4 ��

'D\�\�FROV��

Placebo:Rofecoxib 12,5 mg/día:Rofecoxib 25 mg/día:Ibuprofeno 2400 mg/día:

– 18,9 mm �– 34,3 mm ��– 35,1 mm ��– 33,6 mm ��

– 1,5��– 2,3 ��– 2,5 ��– 2,2 ��

– 1,0 �– 1,5 ��

– 1,6 ��– 1,4 ��

6':20$& = Subescala de dolor WOMAC; 5HVS'6XSHUI:20$& = Respuesta a la pregunta sobrela cantidad de dolor experimentado al caminar sobre una superficie plana (WOMAC); (YDO3DF77R =Evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento. (YDO0HG(QI = Evaluación global porel médico de la actividad de la enfermedad. (YDO3DF(QI = Evaluación global por el paciente de laactividad de la enfermedad. � p<0.05 diferencia estadísticamente significativa comparado con placebo.� valores superiores a ±10 mm en la VAS y ±0,5 puntos en las escalas de 5 items. Límites predefinidosde equivalencia entre los tratamientos (Food and Drug Administration, 1999), inferiores a los límitesconsiderados clínicamente relevantes por un consenso de reumatólogos: ±17 mm en la VAS y ±0,75puntos en las escalas de 5 items (Bellamy y cols, 1992).


19

7DEOD��FRQWLQXDFLyQ��Resultados de las variables de eficacia analizadas en cada uno de

los estudios de rofecoxib como tratamiento de la artrosis


9DULDEOH� ��5HVXOWDGRV�REWHQLGRV��UHGXFFLRQHV�PHGLDV�UHVSHFWR�DORV�YDORUHV�EDVDOHV�GH�FDGD�YDULDEOH�

5HVS'6XSHUI:20$& (YDO3DF77R (YDO0HG(QI

��

Placebo:Rofecoxib 12,5 mg/día:Rofecoxib 25 mg/día:Nabumetona 1500 mg/día

– 4,3 mm– 13,1 mm ��– 14,9 mm ��– 14,3 mm ��

(YDO3DF(QI

– 12,7 mm�� – 25,7 mm �� – 25,0 mm �� – 25,0 mm �� en este estudio se usóesta escala en lugar dela EvalPacTTo

0,4– 0,8 ��

– 0,9 �� – 0,8 ��

��

Rofecoxib 12,5 mg/día:Rofecoxib 25 mg/día:Diclofenaco 150 mg/día

– 30,2 mm �� – 32,5 mm � – 35,4 mm �

� p<0.05 comparado condiclofenaco.

– 1,4�� – 1,5 �� – 1,6 �

� p<0.05 comparadocon diclofenaco.

– 2,2 �� – 2,2 �� – 2,4 �


&DQQRQ�\�FROV��

Rofecoxib 12,5 mg/día:Rofecoxib 25 mg/día:Diclofenaco 150 mg/día

– 32,1 mm �– 33,1 mm �– 35,1 mm �

– 1,5��– 1,5 ��– 1,6 �


– 2,3 ��– 2,3 ��

– 2,5 �


6':20$& = Subescala de dolor WOMAC; 5HVS'6XSHUI:20$& = Respuesta a la pregunta sobrela cantidad de dolor experimentado al caminar sobre una superficie plana (WOMAC); (YDO3DF77R =Evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento. (YDO0HG(QI = Evaluación global porel médico de la actividad de la enfermedad. (YDO3DF(QI = Evaluación global por el paciente de laactividad de la enfermedad. � p<0.05 diferencia estadísticamente significativa comparado con placebo.� valores superiores a ±10 mm en la VAS y ±0,5 puntos en las escalas de 5 items. Límites predefinidosde equivalencia entre los tratamientos (Food and Drug Administration, 1999), inferiores a los límitesconsiderados clínicamente relevantes por un consenso de reumatólogos: ±17 mm en la VAS y ±0,75puntos en las escalas de 5 items (Bellamy y cols, 1992).

Los estudios de Laine y colaboradores (1999) y de Hawkey y colaboradores

(2000) se diseñaron incialmente para evaluar la seguridad gastrointestinal de

rofecoxib aunque se midió en cada visita la Evaluación global por el paciente

de la actividad de la enfermedad. A las 12 y 24 semanas de tratamiento la

puntuación media en dicha escala de los pacientes tratados con rofecoxib 25

y 50 mg diarios fue similar a la de ibuprofeno. El problema con estos dos

estudios a la hora de evaluar eficacia radica en que un número importante de


20

pacientes, mayor en el grupo de ibuprofeno, abandonó el estudio por

lesiones endoscópicas o por eventos adversos y fueron pocos los pacientes

evaluados al final del estudio sobre la eficacia de los fármacos. Todo ello

hace difícil obtener conclusiones sobre la eficacia de rofecoxib a partir de

estos dos estudios.

El cambio mínimo (aumento en mm) en la respuesta a la pregunta sobre la

cantidad de dolor experimentado al caminar sobre una superficie plana

(RespDSuperfWOMAC) que un paciente debía experimentar tras la

supresión del tratamiento con AINES para ser incluído en un estudio era de

15 mm (ver apartado Pacientes de esta sección), sugiriendo que variaciones

de magnitud inferior en esta escala no se consideraron significativas de un

empeoramiento del cuadro clínico del paciente durante la fase de inclusión

de los ensayos. En la tabla 3 se aprecia claramente que las 4 dosis

evaluadas de rofecoxib (12,5, 25, 50 y 125 mg/día) y la de ibuprofeno (2400

mg/día) reducen en más de 15 mm el valor de esta variable. Sin embargo, no

ocurre lo mismo en el estudio 058 en el que ninguno de los tratamientos,

12,5 y 25 mg de rofecoxib y 1500 mg/día de nabumetona, logra reducciones

superiores a 15 mm, es decir produce un cambio (mejoría) en la situación del

paciente que pueda considerarse superior al cambio mínimo

(empeoramiento) usado como criterio para seleccionar a los pacientes. Este

hecho podría deberse, al menos en parte, a que los pacientes incluídos en

este ensayo eran ancianos, mayores de 80 años. En todo caso es difícil

concluir acerca de la relevancia clínica de los resultados obtenidos.

El estudio 029 fue un ensayo clínico de búsqueda de dosis en el que se

evaluaron diferentes dosis de rofecoxib desde 5 a 125 mg/día. La eficacia de

rofecoxib 12,5, 25 y 50 mg diarios fue superior a la observada con la dosis

de 5 mg/día, que no se diferenciaba claramente del placebo (Scott y Lamb,

1999).

En los estudios 033 y el publicado por Day y colaboradores (Day y cols,

2000) las dosis de 12,5 y 25 mg/día de rofecoxib fueron estadística y

clínicamente comparables con ibuprofeno (2400 mg/día) en todas las

variables de eficacia consideradas. En los estudios 034 y el publicado por

Cannon y colaboradores (Cannon y cols, 2000) se comparó la eficacia de


21

las dosis de 12,5 y 25 mg diarios de rofecoxib con la de diclofenaco 150

mg/día durante 6 meses. El resultado de esta comparación fue que

Rofecoxib 25 mg/día y diclofenaco 150 mg/día fueron comparables en uno

de los estudios (Cannon y cols, 2000) y solo en una de las variables de

eficacia primaria considerada (ver tabla 1): la respuesta a la pregunta sobre

la cantidad de dolor experimentado al caminar sobre una superficie plana

(WOMAC). Las otras variables primarias estudiadas en este ensayo clínico,

la evaluación global por el paciente de la respuesta al tratamiento y la

evaluación global por el médico de la actividad de la enfermedad, y las tres

variables en el estudio 034 fueron diferentes a favor de diclofenaco, aunque

estas diferencias eran inferiores a ±10 mm en la VAS y ±0,5 puntos en las

escalas de 5 items que eran los límites predefinidos de equivalencia entre los

tratamientos en el diseño de los estudios (Food and Drug Administration,

1999). Estos límites son más estrechos que los límites que un panel de

expertos reumatólogos ha definido como clínicamente relevantes (±17 mm

en la VAS y ±0,75 puntos en las escalas de 5 items) (Bellamy y cols, 1992).

Por todo ello se puede concluir que en este estudio la eficacia de rofecoxib y

diclofenaco fue equivalentes, al cumplirse los criterios predefinidos de

equivalencia.

%��7UDWDPLHQWR�GH�OD�$UWULWLV�5HXPDWRLGH

La eficacia de rofecoxib en el tratamiento de la artritis reumatoide se ha evaluado

en 2 estudios: 1 estudio piloto (Zeng y cols, 1998) de 6 semanas de duración en el

que 65 pacientes recibieron placebo y 68 rofecoxib (125 y 175 mg diarios) en el que

se demostró una mayor eficacia (medida como cambios en el edema, rigidez y en

la valoración que investigador y paciente realizan de la enfermedad) de rofecoxib.

Los datos de este estudio se han publicado únicamente en forma de comunicación

a un congreso.

En 1999 se han publicado los resultados de un estudio multicéntrico, doble ciego,

aleatorizado, controlado con placebo de 8 semanas de duración en el que se

valoraba el perfil de seguridad, la tolerabilidad y el rango de dosis efectivo de

Rofecoxib en el tratamiento de la artritis reumatoide (Schnitzer y cols, 1999). En

este estudio, tras un período de lavado de 3-15 días sin tomar AINES, se asignó al


22

azar a 658 pacientes a recibir placebo (N=168) o rofecoxib 5 mg (N=158), 25 mg

(N=171), o 50 mg (N=161) una vez al día y se evaluó el perfil de seguridad, la

tolerabilidad y eficacia del tratamiento tras 2, 4, y 8 semanas de tratamiento.

La edad media de los pacientes incluídos en el estudio fue de 55 años, el 77% de

los pacientes fueron mujeres (N=506) y la duración media de la enfermedad en el

momento de la inclusión fue de 10 años. No hubo diferencias estadísticamente

significativas en las características demográficas de los pacientes estudiados entre

los distintos grupos de tratamiento.

Los pacientes que tomaron rofecoxib 25 y 50 mg tuvieron una mejoría clínica

significativamente mayor que los tratados con placebo. Se obtuvo una mejoría

clínica, definida usando el índice ACR, en el 43.9% de los pacientes que tomaron

rofecoxib 25 mg y en el 49.7% de los tratados con rofecoxib 50 mg frente a

mejorías en el 31,7% de los tratados con placebo y en el 33,5% de los tratados con

rofecoxib 5 mg/día.

(Índice ACR – índice del American College of Rheumatology. En este índice una

mejoría clínicamente significativa se define como una mejoría superior o igual al

20% en el número de articulaciones dolorosas, una mejoría superior o igual al 20%

en el número de articulaciones edematosas y superior o igual al 20% de mejoría en

3 de los siguientes criterios: evaluación global por el paciente o el médico de la

artritis, evaluación por el paciente del dolor de la artritis, índice de incapacidad

funcional HAQ (Health Assessment Questionnaire) modificado y la proteína C

reactiva).

Además, el tratamiento con rofecoxib 25 y 50 mg resultó significativamente mejor

en otras variables de eficacia consideradas: evaluación del dolor por el paciente,

evaluación de la actividad de la enfermedad por el paciente y el médico y en el

cuestionario de evaluación de la incapacidad de Stanford.

1R� H[LVWHQ� GDWRV� SXEOLFDGRV� GH� HVWXGLRV� FRPSDUDWLYRV� GH� OD� HILFDFLD� GH

URIHFR[LE� FRQ� RWURV� PHGLFDPHQWRV� DFWLYRV� HQ� DUWULWLV� UHXPDWRLGH�� DXQTXH

H[LVWHQ�HVWXGLRV�HQ�)DVH�,,,�TXH�VH�HVWiQ�UHDOL]DQGR�\�VHUiQ�YDORUDGRV�FXDQGR

ILQDOLFHQ�\�VH�SXEOLTXHQ�


23

%��7UDWDPLHQWR�GHO�GRORU�DJXGR

La eficacia de rofecoxib en el tratamiento del dolor agudo y la dismenorrea se ha

evaluado en un total de 10 ensayos clínicos: 6 en los que se evaluó la eficacia

analgésica de dosis únicas tras la extracción del tercer molar (Malmstrom y cols,

1999; Morrison y cols, 1999(a); Ehrich y cols, 1999(b); Food and Drug

Administration, 1999), 1 en el que se estudió la eficacia analgésica de dosis

múltiples (2-5 días) tras cirugía ortopédica (Food and Drug Administration, 1999), y

3 en el tratamiento de la dismenorrea (Morrison y cols, 1999(b); Food and Drug


• 3DFLHQWHV

En los 10 estudios se incluyeron un total de 1002 pacientes (631 en los

estudios de analgesia tras extracción dentaria, 261 en los estudios de

dismenorrea y 110 en el estudio de analgesia post cirugía ortopédica).

Los estudios incluyeron pacientes con dolor moderado-severo en cada una

de las categorías de dolor estudiadas. Los pacientes que sufrieron la

extracción dentaria debían sufrir la extracción de dos o más molares (en el

caso del estudio de Ehrich y colaboradores (1999(b)) la extracción de un

molar o más) y al menos uno de los molares debía estar engarzado en el

hueso. Los pacientes se incluían en los estudios si desarrollaban dolor post-

quirúrgico moderado o severo.

En el estudio de analgesia post cirugía ortopédica se incluyó a pacientes

sometidos a cirugía ortopédica mayor: reemplazamiento total de rodilla o

cadera o a una reparación de fractura con reducción abierta y fijación

interna. Todos los pacientes incluídos en este estudio recibieron analgésicos

narcóticos hasta 72 horas tras la intervención, momento en el cual se

suspendían los narcóticos y si persistía un dolor moderado-severo se

incluían en el estudio y recibían la primera dosis del fármaco o de los

controles.

• 9DULDEOHV�GH�HILFDFLD

Las respuestas analgésicas se evaluaron mediante las siguientes variables:


24

- Reducción del dolor – escala de 5 puntos en la que el paciente indica en

cuanto se ha reducido el dolor desde que la toma el fármaco hasta el

momento en que se le pregunta: 0 = nada, 1 = un poco, 2 = algo, 3 =

mucho, 4 = completa. El paciente realiza esta evaluación en diferentes

tiempos tras la toma de la medicación. Puede calcularse un índice

conocido como TOPAR8 que corresponde al área bajo la curva (AUC) de

una curva en la que en abscisas se representa el tiempo (desde 0 o

momento de administración del fármaco hasta 8 horas) y en ordenadas la

puntuación indicada por cada paciente de reducción del dolor.

- Intensidad del dolor – escala de 4 puntos en la que el paciente indica la

intensidad del dolor en el momento en que se le pregunta: 0 = no dolor, 1

= dolor ligero, 2 = dolor moderado, 3 = dolor severo. Puede calcularse un

índice conocido como SPID8 que corresponde al área bajo la curva

(AUC) de una curva en la que en abscisas se representa el tiempo

(desde 0 o momento de administración del fármaco hasta 8 horas) y en

ordenadas la puntuación indicada por cada paciente de la diferencia en la

intensidad del dolor en cada momento considerado respecto a la

intensidad basal (en tiempo 0).

- Evaluación global por el paciente del tratamiento – el paciente debe

valorar su estado de enfermedad usando las siguientes categorías: malo,

regular, bueno, muy bueno, excelente.

- Tiempo que transcurre hasta que se precisa tomar medicación

analgésica de rescate.

- Tiempo que transcurre hasta que desaparece de forma significativa el

dolor.

• 'LVHxR�GH�ORV�HVWXGLRV

Todos los estudios fueron aleatorizados, doble ciego, paralelos y controlados

con placebo o con tratamiento activo (ibuprofeno, naproxeno). En la tabla 4

se resumen las principales características de estos estudios Los estudios

publicados se nombran por su referencia bibliográfica y los no publicados por

el código interno suministrado por el laboratorio fabricante a la Food and


25

Drug Administration para referirse a ellos (Food and Drug Administration,

1999).

7DEOD�� – Características del diseño de los estudios de rofecoxib en analgesia

(VWXGLR 'XUDFLyQ�GHOHVWXGLR

�VHJXLPLHQWR�

3DWRORJtD 1~PHUR�GH�SDFLHQWHV��1� 9DULDEOH�SULPDULD

(KULFK�\�FROV��E�

Dosis única(6 horas)

Extraccióndentaria

Pbo (32), Rof 50 mg (32),Rof 250 mg ( #), Rof 500 mg (20),Ibu 400 mg (20)

TOTPAR a las 6 horas,SPID a las 6 horas,EvalGlobPac

�� Dosis única(24 horas)

Extraccióndentaria

Pbo (39), Rof 7,5 mg (39),Rof 25 mg (37), Rof 50 mg (38),Rof 100 mg (39),Napr 550 mg (39)

TOTPAR8SPID8EvalGlobPac


Extraccióndentaria

Pbo (48), Rof 12,5 mg (72),Rof 25 mg (72), Rof 50 mg (72),Napr 550 mg (49)


0RUULVRQ�\�FROV��D�


Extraccióndentaria

Pbo (50), Rof 50 mg (50),Ibu 400 mg (51)



Extraccióndentaria

Pbo (50), Rof 50 mg (50),Rof 100 mg (52), Rof 200 mg (50),Ibu 400 mg (52)


0DOPVWURP�\�FROV��


Extraccióndentaria

Pbo (45), Rof 50 mg (90),Cel 200 mg (91), Ibu 400 mg (46)

TOTPAR8

�� Dosis múltiple(5 días)

(dosis única vs Napr)

Dolor trascirugíaortopédica

Pbo/Pbo (53), Rof 50/25 mg (56),Rof 50/50 mg (54),Napr 550/Pbo (55)



Dismenorrea Pbo (17), Rof 7,5 mg (16),Rof 25 mg (16), Rof 50 mg (17),Ibu 400 mg (16).


�� Dosis múltiple(5 días)

(estudio cruzado con3 períodos de tto)

Dismenorrea Pbo/Rof 50/Napr 550 (10),Pbo/Napr 550/Rof 50 (11),Rof 50/Pbo/Napr 550 (11),Rof 50/Napr 550/Pbo (10),Napr 550/Rof 50/Pbo (11),Napr 550/Pbo/Rof 50 (10).


0RUULVRQ�\�FROV��E�

Dosis múltiple(5 días)

(estudio cruzado con4 períodos de tto)

Dismenorrea Pbo/Rof 25/Rof 50/Napr 550 (31),Rof 25/Napr 550/Pbo/Rof 50 (30),Rof 50/Pbo/Napr 550/Rof 25 (31),Napr 550/Rof 50/Rof 25/Pbo (31),


EvalGlobPac = Evaluación global por el paciente. TOTPAR y SPID – ver descripción de variables de eficacia en estasección. # En la documentación del diseño del estudio (Food and Drug Administration, 1999) se hace referencia a laexistencia de un grupo de pacientes tratados con 250 mg de Rof que luego no es referenciado en la publicación de losresultados. Pbo = placebo. Rof = Rof. Napr = Naproxeno. Ibu = ibuprofeno. Cel = celecoxib. Rof 50/25 mg = primeradosis de 50 mg y los días siguientes una dosis de 25 mg diaria. Rof 50/50 mg = primera dosis de 50 mg y los díassiguientes una dosis de 50 mg diaria.


26

• 0DJQLWXG�GHO�HIHFWR

El efecto analgésico de rofecoxib, placebo y fármacos comparadores, según

la variable de eficacia estudiada en cada estudio, se muestra en la Tabla 5.

7DEOD��Resultados de las variables de eficacia analgésica analizadas en cada uno de los estudios de

rofecoxib


9DULDEOH��5HVXOWDGRV�REWHQLGRV��YDORUHV�PHGLRV�

7273$5 63,' (YDO*ORE3DF

(KULFK�\�FROV��E�

Placebo:Rofecoxib 50 mg:Rofecoxib 250 mg:Rofecoxib 500 mg:Ibuprofeno 400 mg:

314#*16#15#

2,55,5#*7,5#6,6#

0,42,1#*2,8#2,5#

��

Placebo:Rofecoxib 7,5 mg:Rofecoxib 25 mg:Rofecoxib 50 mg:Rofecoxib 100 mg:Naproxeno 550 mg:

4,1 9,0# 13,0# 18,0# 19,5# 20,0#

-1,5 2,5# 5,0# 7,5# 9,0# 9,2#

847143#26#18#21#

Se indica el % de pacientes queno responden al tto según estavariable

��

Placebo:Rofecoxib 12,5 mg:Rofecoxib 25 mg:Rofecoxib 50 mg:Naproxeno 550 mg:

2,5 7,5# 14,0# 15,5# 13,0#

-2,0 2,5# 6,5# 8,5# 6,0#

896338#30#29#

Se indica el % de pacientes queno responden al tto según estavariable

0RUULVRQ�\�FROV��D�

Placebo:Rofecoxib 50 mg:Ibuprofeno 400 mg:

5,514,0#11,9#

-1,84,9#3,8#

0,92,0#1,9#

EvalGlobPac = Evaluación global por el paciente. TOTPAR y SPID – ver descripción de variables de eficacia enesta sección. * En la documentación del diseño del estudio (Food and Drug Administration, 1999) se hacereferencia a la existencia de un grupo de pacientes tratados con 250 mg de Rof que luego no es referenciado en lapublicación de los resultados. � p<0.05 diferencia estadísticamente significativa comparado con placebo. Parte delos datos se han tomado directamente de gráficas de las publicaciones o informes de los estudios.


27

7DEOD��FRQWLQXDFLyQ��Resultados de las variables de eficacia analgésica analizadas en cada uno

de los estudios de rofecoxib


9DULDEOH��5HVXOWDGRV�REWHQLGRV��YDORUHV�PHGLRV�

7273$5 63,' (YDO*ORE3DF

��

Placebo:Rofecoxib 50 mg:Rofecoxib 100 mg:Rofecoxib 200 mg:Ibuprofeno 400 mg:

5,215,0#19,1#,$,&20,2#,$,&12,3#

$ p< 0,05 frente a rofecoxib 50 mg& p< 0,05 frente a ibuprofeno

0,77,1#10,1#,$,&11,1#,$,&6,0 #

$ p< 0,05 frente a rofecoxib 50 mg& p< 0,05 frente a ibuprofeno

0,41,8#2,7#,$2,7#,$2,0#

$ p< 0,05 frente a rofecoxib 50 mg

0DOPVWURP�\�FROV��

Placebo:Rofecoxib 50 mg:Celecoxib 200 mg:Ibuprofeno 400 mg:

4,0 18,3#,$ 12,5# 17,0#,$

$ p< 0,05 frente a celecoxib 200 mg

8126#,$49#27#.$

Se indica el % de pacientes que noresponden al tto según esta variable.$ p< 0,05 frente a celecoxib 200 mg

��

Placebo:Rofecoxib 50 mg:Naproxeno 550 mg:

5,8 12,3# 11,7#

1,8 6,2# 5,5#

1,01,8#1,7#

��

Placebo:Rofecoxib 7,5 mg:Rofecoxib 25 mg:Rofecoxib 50 mg:Ibuprofeno 400 mg:

10,9 12,6 14,2 17,7# 17,3#

7,2 7,5 8,110,1#10,7#

1,31,21,21,72,3#

��

Placebo:Rofecoxib 50 mg:Naproxeno 550 mg:

12,1 17,5# 19,5#

6,810,2#11,2#

1,3 (77)1,7 (43)2,1 (26)#

Se indica el % de pacientes que noresponden al tto según esta variableentre paréntesis.

0RUULVRQ�\�FROV��E�

Placebo:Rofecoxib 25/25:Rofecoxib 50/25:Naproxeno 550 mg:

12,517,4#18,0#18,4#

6,79,8#10,4#10,7#

1,2 (77)1,8 (39)#2,0 (34)#1,9 (35)#

Se indica el % de pacientes que noresponden al tto según esta variableentre paréntesis.

EvalGlobPac = Evaluación global por el paciente. TOTPAR y SPID – ver descripción de variables de eficacia en estasección. * En la documentación del diseño del estudio (Food and Drug Administration, 1999) se hace referencia a laexistencia de un grupo de pacientes tratados con 250 mg de Rof que luego no es referenciado en la publicación de losresultados. � p<0.05 diferencia estadísticamente significativa comparado con placebo. Parte de los datos se hantomado directamente de gráficas de las publicaciones o informes de los estudios.


28

En los diferentes estudios, la dosis de 50 mg de rofecoxib, se ha mostrado

eficaz en tres modelos de analgesia (tras extracción dentaria, tras cirugía

ortopédica y dismenorrea). Esta eficacia se ha comprobado tanto para las

evaluaciones globales del efecto analgésico como para variables que fueron

secundarias en los estudios pero cuya importancia es innegable en el control

del dolor: tiempo de inicio del efecto analgésico, efecto analgésico máximo

alcanzado y duración del efecto. En general, esta dosis fue similar en

eficacia analgésica a 550 mg de naproxeno sódico en los tres modelos

estudiados y a 400 mg de ibuprofeno en el modelo de dolor tras extracción

dentaria, aunque rofecoxib tenía una duración de su efecto mas prolongada

que ibuprofeno. Falta sin embargo información sobre la eficacia analgésica

de rofecoxib administrado en dosis múltiples durante períodos de tiempo

más prolongados en modelos de analgesia aguda. De hecho, la información

disponible sugiere que rofecoxib administrado como analgésico en dolor tras

extracción dentaria, dismenorrea o tras cirugía, debería tomarse a dosis no

superiores a 50 mg/día durante un máximo de 5 días, mientras no exista

información adicional sobre la eficacia analgésica con dosis mayores a mas

largo plazo.

&��6HJXULGDG

��'HVFULSFLyQ

• 7HUDWRJpQHVLV

La teratogenia y potenciales daños embrionarios/fetales de rofecoxib se han

estudiado en ratas y conejos a los que se ha administrado el fármaco vía

oral. Rofecoxib no fue teratogénico en ratas con dosis de hasta 50 mg/kg/día

(equivalentes a 28 y 10 veces la exposición tras dosis de 25 y 50 mg/día en

humanos basándose en valores de AUC). En conejos se ha observado un

ligero aumento, no estadísticamente significativo, en la incidencia global de

malformaciones vertebrales a dosis de 50 mg/kg/día (equivalentes a 1 y <1

veces la exposición tras dosis de 25 y 50 mg/día en humanos basándose en

valores de AUC).


29

Rofecoxib produce pérdidas peri- y post-implantación y reduce la

supervivencia embrio/fetal en ratas y conejos a dosis de >10 y >75

mg/kg/día, respectivamente. Se ha descrito un aumento en la mortalidad

postnatal en ratas con dosis >5 mg/kg/día (equivalentes a 5 y 2 veces la

exposición tras dosis de 25 y 50 mg/día en humanos basándose en valores

de AUC). Se observó también una disminución en el diámetro del conducto

arterioso, hecho que se conoce asociado a AINES. No existe información en

mujeres embarazadas.

Rofecoxib se excreta en la leche de ratas a concentraciones similares a las

del plasma lo que se ha relacionado con un aumento de la mortalidad

neonatal y una disminución del peso corporal de las crías alimentadas con

leche de ratas tratadas con el fármaco.

No se han observado en estudios LQ� YLWUR e LQ� YLYR (ratas y ratones) la

aparición de efectos mutagénicos ni genotóxicos atribuibles a rofecoxib

(Physicians’Desk Reference, 2000).

• 6HJXULGDG�JDVWURLQWHVWLQDO

El desarrollo de los fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 se ha visto

impulsado especialmente por la posibilidad de que salvaguardando la

actividad de la COX-1 se eliminaría el problema de la toxicidad

gastrointestinal de los AINES sin afectar a su eficacia antiinflamatoria.

En 1999 se publicó en la revista JAMA un estudio combinado con diseño

predefinido de todos los ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego

realizados con rofecoxib en pacientes con artrosis desde Diciembre de 1996

hasta Marzo de 1998 (Langman y cols, 1999). En este estudio combinado se

agruparon datos de los estudios: 029, 033, Day y cols, 2000, 058, 034,

Cannon y cols, 2000, Laine y cols, 1999, Hawkey y cols, 2000 y sus

extensiones. En conjunto se incluían en el estudio combinado un total de

5435 pacientes con una edad media de 63,3 años, siendo el 73% de los

pacientes mujeres de raza blanca (80%). El 42,9% de los pacientes tenía

una historia positiva de infección por +HOLFREDFWHU� S\ORUL (dato disponible

únicamente en los 1517 pacientes incluídos en los estudios de Laine y

Hawkey (Laine y cols, 1999, Hawkey y cols, 2000)). El 10% de los pacientes


30

incluídos tenía una historia previa de perforación, sangrado o úlcera

gastrointestinal alta. El 10% de los pacientes hasta el momento de ser

incluídos en el estudio tomaban paracetamol y el 90% AINES.

El estudio combinado realiza una evaluación combinada de la incidencia de

perforación, sangrado o úlcera gastrointestinal alta en los pacientes tratados

con rofecoxib comparados con los pacientes tratados con AINES, sin

distinguir entre los diferentes AINES, y concluye que la incidencia a los 12

meses es significativamente inferior con rofecoxib (incidencia acumulada a

los 12 meses, 1,3% con rofecoxib frente a 1,8% con AINES; p = 0,046; tasa

por 100 pacientes/año, 1,33 con rofecoxib frente a 2,60 con AINES; riesgo

relativo = 0,51; intervalo de confianza al 95%: 0,26-1,00).

Sin embargo, la interpretación de los datos incluídos en este estudio

combinado plantea diversas dudas:

1) Se incluyen estudios con diferente duración (6 semanas, 6 meses, 1

año). Este problema se trata de corregir en el análisis de los datos

mediante un análisis de supervivencia y calculándo la tasa por 100

pacientes/año.

2) En los diferentes estudios se trató a los pacientes con dosis diferentes de

rofecoxib (12,5, 25 y 50 mg). Una duda surge del hecho de que los datos

de los estudios individuales sugieren una mayor incidencia de eventos

adversos con la dosis de 50 mg (en el estudio combinado solo 545

pacientes recibieron la dosis de 50 mg), pero no existe poder estadístico

suficiente ni en los estudios individuales ni en la combinación de los datos

para detectar si esta mayor incidencia tiene significación estadística.

3) El estudio combinado agrupa los datos de los tres AINES estudiados

(ibuprofeno, diclofenaco y nabumetona) en una sola categoría sin

considerar que la incidencia de eventos adversos gastrointestinales con

estos fármacos no es homogénea.

- Eventos adversos gastrointestinales graves identificados por los

investigadores en los ensayos clínicos comparativos de rofecoxib en el

tratamiento de la artrosis:


31

En la información dispuesta en internet por la Food and Drug Administration

sobre el desarrollo del rofecoxib (Food and Drug Administration, 1999) se

indica que en el total de estudios de rofecoxib como tratamiento de la artrosis

se han incluído 5771 pacientes (algunos pacientes recibieron mas de un

tratamiento) distribuídos de la siguiente manera:

a) En los 3528 pacientes que tomaron rofecoxib (dosis de 5 mg/día

(149), 12,5 mg/día (1215), 25 mg/día (1614), 50 mg/día (476), 125

mg/día (74)) se describieron:

- un sangrado gastrointestinal en un paciente que tomó

rofecoxib 125 mg durante 6 semanas.

- Cuatro eventos adversos gastrointestinales graves entre los

pacientes tratados con rofecoxib en los estudios de 6 meses

de duración: un caso de obstrucción intestinal y un caso de

colitis entre pacientes que tomaban rofecoxib 12,5 mg y un

caso de sangrado gastrointestinal por una úlcera duodenal y

un caso de úlcera gástrica complicada con una obstrucción

intestinal entre los pacientes que tomaban rofecoxib 25 mg.

- Un caso de gastroenteritis infecciosa y dos sangrados

gastrointestinales entre los pacientes tratados con rofecoxib

en las extensiones de los estudios desde 6 meses a 86

semanas.

b) En los 847 pacientes tratados con ibuprofeno no se encontraron

eventos adversos graves gastrointestinales relacionados con este

fármaco.

c) En los 498 pacientes tratados con diclofenaco se observó un caso

de úlcera esofágica.

d) En los 115 pacientes tratados con nabumetona no se encontraron

eventos adversos graves gastrointestinales relacionados con este

fármaco.

e) En los 783 pacientes que recibieron placebo no se produjo ningun

evento adverso grave gastrointestinal.


32

La frecuencia de abandonos de pacientes de los estudios por eventos

adversos gastrointestinales fue similar con rofecoxib 50 mg que con

ibuprofeno y diclofenaco e inferior con rofecoxib 12,5 y 25 mg. Estas

frecuencias se recogen en la tabla 6:

7DEOD�� - frecuencia de abandonos de pacientes de losensayos clínicos con rofecoxib por eventos adversosgastrointestinales

Fármaco (mg/día) Frecuencia de abandonospor eventos adversos

gastrointestinales(% de pacientes)

Rofecoxib 12,5 mg 3,7%

Rofecoxib 25 mg 2,8%

Rofecoxib 50 mg 4,7%

Ibuprofeno 2400 mg 4,8%

Diclofenaco 150 mg 4,4%

Se han publicado en forma de comunicación a un congreso los resultados de

un ensayo clínico (VIGOR) aleatorizado, doble ciego y multicéntrico en el

que 8076 pacientes con artritis reumatoide (el 56% tratados con

corticosteroides) se distribuyeron al azar a recibir rofecoxib (50 mg/día;

N=4047) o naproxeno (500 mg/12 h; N=4029) (Bombardier y cols, 2000). La

variable principal del estudio fue la aparición de eventos adversos

gastrointestinales altos importantes. Los resultados de este estudio parecen

indicar una reducción en el número de perforaciones, úlceras y hemorragias

gastrointestinales altas entre los pacientes tratados con Rofecoxib. Una vez

se publiquen los datos en su formato completo se analizará en profundidad

este estudio y la validez de la extrapolación de sus resultados a los

pacientes con artrosis, y se revisará este apartado del presente informe.

En dos ensayos clínicos (Laine y cols, 1999, Hawkey y cols, 2000)

controlados con placebo e ibuprofeno de 12 semanas de duración,

multicéntricos, aleatorizados y doble ciego y en ellos se evaluó


33

específicamente la incidencia de lesiones ulcerosas endoscópicas en

pacientes con artrosis.

En el estudio de Laine se incluyeron 742 pacientes y en el de Hawkey 775.

En ambos estudios la distribución por edades y sexo fue similar pero en el

estudio de Laine se incluyó un porcentaje superior de pacientes con historia

previa de sangrados y lesiones gastrointestinales y consumo de AINES

mientras que en el estudio de Hawkey había un porcentaje mayor de

pacientes con infección por Helicobacter Pylorii.

En los dos estudios, tras un período de lavado de AINES y fármacos

gastroprotectores, se asignó a los pacientes a recibir placebo, rofecoxib 25 o

50 mg/día o ibuprofeno 800 mg/8 h durante 12 semanas, prolongadas a 24

(no para el grupo placebo), realizandoles endoscopias diagnósticas en el

momento de la inclusión y a las 6, 12 y 24 semanas. El objetivo principal del

estudio era conocer la incidencia de ulceraciones gastrointestinales >3 mm a

las 12 semanas.

Los resultados del estudio de Laine se representan en la figura 1 y los del

estudio de Hawkey en la figura 2:


34

Donde: Rof 25 = rofecoxib 25 mg/día, Rof 50 = rofecoxib 50 mg/día e Ibu 2400 = ibuprofeno

2400 mg/día (800 mg/8 h).

�

�

��

��

��

��

��

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��

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��VHPDQDV ��VHPDQDV ��VHPDQDV

)LJXUD��LQFLGHQFLD�DFXPXODGD��GH�XOFHUDV�JDVWURGXRGHQDOHV�!��PP��/DLQH�\�FROV��

Placebo Rof 25 Rof 50 Ibu 2400


35

Donde: Rof 25 = rofecoxib 25 mg/día, Rof 50 = rofecoxib 50 mg/día e Ibu 2400 =ibuprofeno 2400 mg/día (800 mg/8 h).

En los dos estudios, rofecoxib, similar a placebo, claramente se asocia con

menos úlceras definidas endoscópicamente que ibuprofeno.

Sin embargo, debe considerarse una serie de problemas que derivan de la

metodología empleada en estos dos estudios:

1) La incidencia descrita a las 12 semanas para placebo es del 9,9% en el

estudio de Laine y del 5,1% en el estudio de Hawkey. Esta diferencia

debe tenerse en cuenta especialmente si se considera que en el diseño

de los protocolos de estos estudios se había establecido que una

diferencia igual o superior a 4 puntos porcentuales en la incidencia de

úlceras endoscópicas sería considerada significativa. Siguiendo este

criterio los dos estudios deben considerarse diferentes (¿pacientes

diferentes?, ¿procedimientos distintos?) y no deben agruparse sin más

los datos de los dos estudios para sacar conclusiones sobre la seguridad

�

�

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��VHPDQDV ��VHPDQDV ��VHPDQDV

)LJXUD��LQFLGHQFLD�DFXPXODGD��GH�XOFHUDV�JDVWURGXRGHQDOHV�!��PP��+DZNH\�\�FROV��

Placebo Rof 25 Rof 50 Ibu 2400


36

de rofecoxib (estos dos estudios se incluyeron en el meta-análisis de

Langman y colaboradores (Langman y cols, 1999).

2) La tasa de pacientes que salen o dejan el estudio a las 12 semanas es

superior en el grupo tratado con ibuprofeno (60% comparada con un 22-

34% en los otros grupos), lo que en gran parte se debe a que los

pacientes asintomáticos con ulceraciones endoscópicas eran retirados

del estudio. La consecuencia de este hecho es que no sabemos cuantos

de dichos pacientes si hubieran seguido en el estudio habrían terminado

el mismo sin complicaciones (muchas ulceraciones endoscópicas son

asintomáticas y cursan sin complicaciones). Esta retirada de pacientes

influyó en los resultados finales.

La Agencia de Control de Medicamentos (MCA) y el Comité de Seguridad de

los Medicamentos (CSM) del Reino Unido acaban de publicar las

notificaciones espontáneas (“sistema de tarjeta amarilla”) recibidas desde la

comercialización de rofecoxib en su país (Junio de 1999) hasta Mayo del

2000 (un período en el que se estima que se han producido en dicho país

557100 prescripciones del fármaco). De las 1120 notificaciones recibidas,

554 eran eventos adversos gastrointestinales, en su mayor parte (84%)

náuseas, dispepsia, diarrea y dolor abdominal. Sin embargo, hubo 68

notificaciones (12%) de perforaciones, ulceras y sangrados

gastrointestinales. El 69% de estos pacientes era mayor de 65 años y 10

pacientes tomaban aspirina concomitantemente. En 5 de las 68

notificaciones el desenlace del evento fue fatal. (Committee on Safety of

Medicines and Medicines Control Agency, 2000). Estas cifras deben tomarse

con gran precaución ya que los sistemas de farmacovigilancia, por

completos y buenos que sean, tienden a detectar menos casos de los que se

producen y por tanto cualquier incidencia que se intente calcular a partir de

estos datos suele ser inferior a la real.

• 2WURV�HYHQWRV�DGYHUVRV

Aproximadamente 3600 pacientes con artrosis han sido tratados en ensayos

clínicos con distintas dosis de rofecoxib; de ellos unos 1400 recibieron el


37

fármaco durante 6 meses o más y 800 durante períodos de un año o

superiores. El evento adverso que apareció con mas frecuencia entre los

pacientes tratados con rofecoxib fue la infección de vías respiratorias altas

(8,5% de los pacientes tratados con rofecoxib frente a un 7,8% de los

tratados con placebo). En la tabla 7 se indican los eventos adversos que

aparecieron en mas del 2% de los pacientes y su aparición fue mas

frecuente entre los pacientes tratados con rofecoxib que entre los tratados

con placebo.

7DEOD��HYHQWRV�DGYHUVRV�TXH�DSDUHFLHURQ�FRQ�PD\RU�IUHFXHQFLD�HQWUH�ORV�SDFLHQWHVWUDWDGRV� FRQ� URIHFR[LE� TXH� HQWUH� ORV� WUDWDGRV� FRQ� SODFHER� �IUHFXHQFLD� PtQLPD� GHDSDULFLyQ�GHO��

(YHQWR�$GYHUVR 5RIHFR[LE��Q� �� 3ODFHER��Q� ��

Infecciones del tracto respiratorio superior 8,5 7,8

Náuseas 5,2 2,9

Pirosis 4,2 3,6

Malestar epigástrico 3,8 2,8

Edema de las extremidades inferiores 3,7 1,1

Hipertensión arterial 3,5 1,3

Dispepsia 3,5 2,7

Mareo 3,0 2,2

Infección urinaria 2,8 2,7

Sinusitis 2,7 2,0

Dolor de espalda 2,5 1,9

Astenia/fatiga 2,2 1,0

Bronquitis 2,0 0,8Fuente: Physicians’Desk Reference, 2000.

• (YHQWRV�DGYHUVRV�SRWHQFLDOPHQWH�JUDYHV

Los eventos adversos potencialmente graves con una frecuencia entre 0,1 y

2% vistos en los ensayos clínicos de artrosis, independientemente de su

asociación con el fármaco, fueron: síncope, angina de pecho, fibrilación

auricular, bradicardia, contracciones ventriculares prematuras, esofagitis,

gastritis, reacción alérgica a picaduras de insectos, depresión, asma, disnea,

congestión pulmonar.


38

Los eventos adversos potencialmente graves con una frecuencia < 0,1%

descritos en los ensayos clínicos de artrosis, independientemente de su

asociación con el fármaco, fueron: accidente cerebrovascular, accidentes

isquémicos transitorios, insuficiencia cardíaca congestiva, trombosis venosa

profunda, infarto agudo de miocardio, tromboembolismo pulmonar, angina

inestable, colitis, neoplasia maligna de colon, colecistitis, úlcera duodenal,

sangrado gastrointestinal, obstrucción intestinal, pancreatitis, linfoma,

neoplasia maligna de mama, neoplasia maligna de prostata, urolitiasis.

En la tabla 8 se resume la distribución de las notificaciones espontáneas

recibidas en el Reino Unido de sospechas de reacciones adversas

producidas por rofecoxib y publicadas en el informe antes señalado

(Committee on Safety of Medicines and Medicines Control Agency, 2000).


39

7DEOD� �� GLVWULEXFLyQ� SRU� HYHQWRV� DGYHUVRV� GH� ODV� QRWLILFDFLRQHV� HVSRQWiQHDV� �³6LVWHPD� GH7DUMHWD�$PDULOOD´��UHFLELGDV�HQ�HO�5HLQR�8QLGR�GHVGH�OD�FRPHUFLDOL]DFLyQ�GH�URIHFR[LE�KDVWD�-XOLRGHO��

(YHQWR�$GYHUVR 1~PHUR�GH�QRWLILFDFLRQHV

*DVWURLQWHVWLQDOHV ��

Náuseas, dispepsia, diarrea, dolor abdominal 465

Ulceras, sangrados y perforaciones gastrointestinales 68 (5)*

Otros 21

&DUGLRYDVFXODUHV ��

Edema 101

Hipertensión arterial 31

Palpitaciones 19

Insuficiencia cardíaca 15 (3)*

Infarto agudo de miocardio 9 (3)*

Otros 2

3VLTXLiWULFRV ��

Depresión 28

Confusión 14

Alucinaciones 11

$QJLRHGHPD ��

%URQFRHVSDVPR�R�H[DFHUEDFLyQ�GH�DVPD ��

,QVXILFLHQFLD�UHQDO ��

$OWHUDFLyQ�GH�OD�IXQFLyQ�KHSiWLFD ��

2WUDV�QR�HVSHFLILFDGDV ��

7RWDO�GH�1RWLILFDFLRQHV ��

Fuente: Committee on Safety of Medicines and Medicines Control Agency, 2000 * = Nº de casos con

desenlace fatal.

• (YHQWRV�DGYHUVRV��'DWRV�FRPSDUDWLYRV

La incidencia comparativa de eventos adversos gastrointestinales de

rofecoxib y otros AINES ya ha sido comentada en el apartado de seguridad

gastrointestinal. En la tabla 9 se muestra la frecuencia de los eventos

adversos que aparecieron con mayor frecuencia entre los pacientes tratados

con rofecoxib que entre los tratados con placebo (frecuencia mínima de

aparición del 2%) comparada con la frecuencia de estos mismos eventos

entre los pacientes tratados con otros AINES en los ensayos clínicos

comparativos que evaluaron la eficacia de rofecoxib en la artrosis.


40

7DEOD�� IUHFXHQFLD�GH� ORV�HYHQWRV�DGYHUVRV�TXH�DSDUHFLHURQ�FRQ�PD\RU� IUHFXHQFLD�HQWUH� ORVSDFLHQWHV� WUDWDGRV� FRQ� URIHFR[LE� TXH� HQWUH� ORV� WUDWDGRV� FRQ� SODFHER� �IUHFXHQFLD� PtQLPD� GHDSDULFLyQ�GHO��FRPSDUDGD�FRQ� OD� IUHFXHQFLD�GH�HVWRV�PLVPRV�HYHQWRV�HQWUH� ORV�SDFLHQWHVWUDWDGRV�FRQ�RWURV�$,1(6�HQ� ORV� HQVD\RV�FOtQLFRV� FRPSDUDWLYRV�TXH�HYDOXDURQ� OD� HILFDFLD�GHURIHFR[LE�HQ�OD�DUWURVLV�

(YHQWR�$GYHUVR 5RIHFR[LE�Q� ��

,EXSURIHQR��PJ�GtD�Q� ��

'LFORIHQDFR��PJ�GtD�Q ��

Infecciones del tracto respiratorio superior 8,5 5,8 8,2

Náuseas 5,2 7,1 7,4

Pirosis 4,2 5,2 4,6

Malestar epigástrico 3,8 9,2 5,4

Edema de las extremidades inferiores 3,7 3,8 3,4

Hipertensión arterial 3,5 3,0 1,6

Dispepsia 3,5 4,7 4,0

Mareo 3,0 2,7 3,4

Infección urinaria 2,8 2,5 3,6

Sinusitis 2,7 1,8 2,4

Dolor de espalda 2,5 1,4 2,8

Astenia/fatiga 2,2 2,0 2,6

Bronquitis 2,0 1,4 3,2

Fuente: Physicians’Desk Reference, 2000.

��&RQWUDLQGLFDFLRQHV�\�SUHFDXFLRQHV

• &RQWUDLQGLFDFLRQHV

- Tercer trimestre de embarazo y lactancia: rofecoxib debe evitarse

durante el tercer trimestre de embarazo por la posibilidad de cierre

prematuro del ductus arteriosus. El uso de rofecoxib en mujeres

embarazadas no se ha estudiado en ensayos clínicos adecuados y

bien controlados y, por tanto, no debe usarse durante los dos

primeros trimestres del embarazo a menos que el beneficio

potencial para el paciente justifique el riesgo para el feto. Rofecoxib

se excreta en la leche de ratas lactantes. No existen estudios en

mujeres lactantes. Rofecoxib está contraindicado en las mujeres

que alimenten al pecho.

- Hipersensibilidad a cualquier componente del producto


41

- Pacientes con úlcera péptica activa o con hemorragia

gastrointestinal

- Pacientes con disfunción hepática moderada o severa (Child-Pugh >

7)

- Pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min.

- Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis alérgica, pólipos

nasales, edema angioneurótico, urticaria o cualquier reacción de

tipo alérgico tras la toma de aspirina o AINES.

- Enfermedad inflamatoria intestinal: los AINES provocan la aparición

de recaídas de la enfermedad. No se conoce con exactitud si este

efecto es COX-1 o COX-2 dependiente.

- Insuficiencia cardíaca congestiva grave: por el riesgo de retención

de líquidos y edema periférico y generalizado.

(Fuente: Ficha técnica del producto)

• 3UHFDXFLRQHV

- Rofecoxib debe administrarse con precaución en pacientes con

deterioro de la función renal o con cuadros de deshidratación

considerable ya que la inhibición de las prostaglandinas puede

deteriorar la función renal y la homeostasis líquida corporal. Se

aconseja rehidratar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento

con rofecoxib. En estos pacientes debe monitorizarse la función

renal.

- Pacientes con historia de insuficiencia cardíaca congestiva leve-

moderada, disfunción ventricular izquierda, hipertensión o edemas

de cualquier origen ya que la inhibición de las prostaglandinas

puede deteriorar la función renal y la homeostasis líquida corporal.

- Ancianos – en los ancianos la función renal, hepática y cardíaca es

más probable que esté alterada por lo que es prudente vigilar de

forma estrecha la respuesta al tratamiento.

- Pacientes con historia de enfermedad gastrointestinal tipo

ulceraciones o perforaciones o con un riesgo especial de sufrir estas

lesiones.


42

- Debe tenerse en cuenta que rofecoxib puede enmascarar la fiebre.

- Un paciente con signos o síntomas de disfunción hepática o con

valores analíticos sugestivos de la misma en tratamiento con

rofecoxib, debe ser evaluado por si dichas alteraciones persisten. Si

se detecta que los resultados de las pruebas de función hepática se

mantienen anormales (tres veces el límite superior de la

normalidad), debe suspenderse el tratamiento con rofecoxib.

- Conducción de vehículos – El efecto de rofecoxib sobre la

conducción no se ha estudiado. Los pacientes que experimenten

mareo, vértigo o somnolencia mientras tomen rofecoxib deben

abstenerse de conducir o manejar maquinaria.


��,QWHUDFFLRQHV

- Anticoagulantes orales – En pacientes en tratamiento crónico con

warfarina, la administración de 25 mg diarios de rofecoxib se asoció a un

aumento del 8% del INR. Es recomendable monitorizar el INR en los

pacientes que tomen rofecoxib y anticoagulantes, especialmente los

primeros días de tratamiento simultáneo o si se modifica la dosis de

rofecoxib.

- Diuréticos y otros antihipertensivos – Los AINES pueden reducir el efecto

de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos y existe la

posibilidad de que ocurra lo mismo con rofecoxib. La asociación de

rofecoxib con inhibidores de la enzima conversora (IECAS), similar a

otros AINES, puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal aguda.

- Ciclosporina o tacrolimus – La administración conjunta de AINES y

ciclosporina o tacrolimus aumenta el efecto nefrotóxico de estos últimos

por lo que debe vigilarse estrechamente la función renal cuando se

administre rofecoxib y ciclosporina o tacrolimus.

- Acido acetilsalicílico – rofecoxib puede usarse junto a dosis bajas de

ácido acetilsalicílico pero no puede sustituirle en la profilaxis

cardiovascular.


43

- Datos in vivo de un estudio de interacción de rofecoxib con warfarina

sugieren un discreto efecto inhibidor de rofecoxib del citocromo CYP1A2

por lo que debe tenerse precaución al administrar rofecoxib con fármacos

que se metabolicen por este citocromo: teofilina, amitriptilina, tacrina,

zileutón, clozapina, tamoxifeno. Rofecoxib causó una modesta inducción

del citocromo CYP3A4 intestinal aumentando en un 30% el metabolismo

de primer paso de midazolam, pero no modificó este mismo citocromo a

nivel hepático en otro estudio con eritromicina. A pesar de todo es

aconsejable tener precaución cuando se prescriba simultáneamente con

sustratos del citocromo CYP3A4: ciclofosfamida, ciclosporina,

claritromicina, dapsona, eritromicina, omeprazol, inhibidores de la

proteasa, tamoxifeno y otros.

- Metotrexato – Rofecoxib a dosis de 75 mg/día aumentó en un 23% el

AUC de metotrexato en pacientes con artritis reumatoide. Por ello es

recomendable monitorizar adecuadamente la toxicidad de metotrexato en

aquellos pacientes que se administre conjuntamente con rofecoxib.

- Litio – el uso concomitante de litio y AINES se ha asociado en un estudio

con un aumento de las concentraciones del litio. No existen estudios con

rofecoxib de esta posible interacción pero se recomienda monitorizar

cuidadosamente a los pacientes tratados con litio cuando se introduzca o

abandone el tratamiento con rofecoxib.

- Efectos de otros medicamentos sobre rofecoxib – la administración

conjunta de rofecoxib y rifampicina produjo una disminución del 50% de

las concentraciones plasmáticas de rofecoxib, por lo que en estos casos

se recomienda usar la dosis de 25 mg/día. Ketoconazol, cimetidina o

antiácidos no afectan la farmacocinética de rofecoxib de forma

clínicamente significativa.


'��3DXWD�WHUDSpXWLFD�H�LQGLFDFLRQHV

Rofecoxib ha sido aprobado para el alivio sintomático en el tratamiento de la

artrosis (Ficha técnica del producto). El uso para otras indicaciones (dolor


44

agudo, artritis) sólo puede realizarse siguiendo el protocolo de uso

compasivo (Real Decreto 561/1993, de 16 de abril. Artículo 23).

La dosis inicial y de mantenimiento recomendada para adultos es de 12,5

mg diarios administrados en una toma, con o sin comida. No debe superarse

la dosis de 25 mg/día.

Ancianos – Usar la dosis de 12,5 mg/día. Si se aumenta a 25 mg/día debe

hacerse con precaución.

Insuficiencia renal – no se necesita realizar ajustes de dosis en pacientes

con aclaramientos de creatinina de 30-80 ml/min.

Insuficiencia hepática - en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-

Pugh 5-6) no debe superarse la dosis de 12,5 mg/día. No hay experiencia

clínica con pacientes con alteraciones hepáticas moderadas-graves.

Niños y adolescentes – No se ha establecido la farmacocinética, seguridad

ni eficacia de este fármaco en niños y adolescentes.

(��)DUPDFRHFRQRPtD

• (VWXGLRV�GH�)DUPDFRHFRQRPtD

Hasta el momento no se han publicado estudios comparativos

farmacoeconómicos entre los fármacos inhibidores selectivos COX-2 o entre

estos y otros AINES.

• 3UHFLRV�FRPSDUDWLYRV

En la tabla 10 se indica el coste diario de un tratamiento con rofecoxib

comparado con el de otros fármacos analgésico/antiinflamatorios disponibles

en el mercado español.


45

7DEOD��FRVWH�GLDULR�GH�XQ�WUDWDPLHQWR�DQDOJpVLFR�DQWLLQIODPDWRULR�FDOFXODGR�FRQ�ODV�GRVLV�PtQLPDV�\

Pi[LPDV� UHFRPHQGDGDV� SDUD� DOJXQRV� GH� ORV� IiUPDFRV� GH� HVWH� WLSR� PiV� XWLOL]DGRV� HQ� QXHVWUR� SDtV

�HVSHFLDOPHQWH�HQ�HO�WUDWDPLHQWR�GHO�GRORU�\�R�LQIODPDFLyQ�GH�OD�DUWURVLV��

)iUPDFR (VSHFLDOLGDG�/DERUDWRULR�

'RVLV�GLDULDWRWDO

(QYDVH��3UHFLR��3WDV�� &RVWH��3WDV�WUDWDPLHQWR�GtD

Paracetamol Termalgin(Novartis)

1500-4000 mg Comp 500 mg (env 20). 235. 35-94

Acidoacetilsalicílico

Aspirina (Bayer) 1500-3000 mg Comp 500 mg (env 20). 430. 64-129

Ibuprofeno Neobufren(Knoll)

800-2400 mg Grag 400 mg (env 30). 483.Comp 600 mg (env 40). 938.

32-94

Diclofenaco Voltaren(Novartis)

100-150 mg Comp enter 50 mg (env 40). 998. 50-75

Naproxeno Naprosyn(Roche)

500-1500 mg Comp 500 mg (env 40). 1359. 34-102

Nabumetona Relif (SKB) 1000-2000 mg Comp disp 1000 mg (env 20). 1960. 98-196

Meloxicam Uticox (Squibb) 7,5-15 mg Comp 7,5 mg (env 20). 1362.Comp 15 mg (env 20). 2137.

68-107

5RIHFR[LE 9LR[[��06'� ��PJ &RPS��PJ��HQY��&RPS��PJ��HQY��

��

Celecoxib Celebrex(Monsanto)

200-400 mg Caps 200 mg (env 30). 6727. 224-448

Especialidad y dosis diarias totales mínimas y máximas se tomaron de las indicadas en el prospecto de lospropios fármacos. Precios (PVP IVA incluído) tomados de la Base de datos del medicamento del ConsejoGeneral de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.cof.es/bot/farma.htm.


46

)��&RQFOXVLRQHV��/XJDU�HQ�OD�WHUDSpXWLFD

Rofecoxib parece ser tan efectivo como los AINES no selectivos en el tratamiento de

la artrosis y del dolor agudo tras extracción dentaria y dismenorrea, aunque solo está

aprobada en nuestro país la indicación de su uso en el tratamiento de la artrosis. El

uso para otras indicaciones (dolor agudo, artritis) sólo puede realizarse siguiendo el

protocolo de uso compasivo (Real Decreto 561/1993, de 16 de abril. Artículo 23). No

se conoce bien la eficacia del tratamiento a largo plazo y no se han publicado en

formato completo hasta el momento estudios comparativos de eficacia en artritis o

artrosis con celecoxib o con inhibidores preferentes de la COX-2 (meloxicam,

nimesulide, etodolaco). Rofecoxib a dosis de 12,5 y 25 mg/día fue causa de una

menor frecuencia de abandonos por eventos adversos gastrointestinales que algu-

nos AINES no selectivos (ibuprofeno, diclofenaco) y que el propio rofecoxib a la dosis

de 50 mg/día. En estudios endoscópicos, los pacientes tratados con rofecoxib 25 y

50 mg/día tuvieron, tras 12 semanas de tratamiento, una incidencia acumulada de

erosiones y úlceras endoscópicas, la mayoría asintomáticas, significativamente

menor que ibuprofeno (dosis de 800 mg/8 horas). La significación clínica de este

efecto está por determinar, asi como si estos datos significan o no que rofecoxib

también reduce la incidencia de hemorragias gastrointestinales severas o de ulcus

péptico sintomático. No se han publicado estudios que valoren el perfil de seguridad

de rofecoxib comparado con AINES asociados a inhibidores de la bomba de protones,

prescripción habitual en la práctica clínica diaria (rofecoxib causa dispepsia). Como la

COX-2 es constitutiva en riñón y rofecoxib se asocia a eventos adversos renales y

edemas, igual que los AINES no selectivos, es necesario definir adecuadamente la

seguridad renal de este fármaco en futuros estudios y en la experiencia postcomerciali-

zación. Igualmente quedan por definir aspectos como la influencia de la inhibición

COX-2 sobre los riesgos asociados a la infección por H. Pylori y a posibles alteracio-

nes en los procesos de reparación crónica de las lesiones ulcerosas (procesos en los

que participa de forma activa la COX-2), la influencia de la inhibición COX-2 en las

placas ateromatosas y sobre el sistema cardiovascular (COX-2 es una fuente de

prostaciclina), las consecuencias de la inhibición de la COX-2 constitutiva cerebral y

ósea. Es necesario responder a estas dudas para establecer la relación benefi-

cio/riesgo de estos fármacos y poder definir claramente su lugar en la terapéutica.


47

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