RESEARCHARTICLE

Abril2017

Farmacocinética y seguridad de la vortioxetina en pacientes pediátricos *.

PAPEL DE LA VORTIOXETINAEN PEDIATRÍA

1061

6090

59

LUNDBECK

1915 - 2015

PROGRESS IN MIND.

RUSSELL SCHEFFER LIS H. POULSEN GRACE CHEN OLE MICHAEL LEMMING JOHAN AREBERG PHILIPPE AUBY

ROBERT L. FINDLING ADELAIDE S. ROBB MELISSA DELBELLO MICHAEL HUSS NORA MCNAMARA ELIAS SARKIS

*JOURNAL OF CHILD

& ADOLESCENT

PSYCHOPHARMACOLOGY

Volume XX, Number XX, 2017

DOI: 10.1089/cap.2016.0155

INTRO

El estudio se realizó en pacientes pediátricos ambulatorios entre 7-17 años con diagnóstico de trastorno depresivo o ansiedad según el DSM-IV-TR. Fueron excluidos quienes tenían diagnóstico de trastorno bipolar, trastorno por estrés postraumático, autismo, trastorno generalizado del desarrollo, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia y tenían diagnóstico de abuso de sustancias o alcohol. Se excluyeron los que tenían riesgo de suicidio; signos vitales anormales significativos o electrocardiograma anormal o daban positivo para hepatitis B o C; o insuficiencia renal, enfermedad hepática o tiroidea; o tomaron medicamentos que podrían interferir con el estudio o estaban tomando medicación que pudiera afectar la PK de la vortioxetina.

MÉTODOS

Los trastornos del estado de ánimo se encuentran entre las enfermedades más debilitantes entre niños y adolescentes. La depresión y la ansiedad están asociadas con una carga sustancial en este grupo de edad en todo el mundo, con un mayor riesgo de episodios recurrentes y aumento del riesgo de suicidio. Hasta la fecha, sólo dos antidepresivos han sido aprobados para su uso en pediatría: la fluoxetina para el trastorno depresivo mayor (TDM) en los EE UU y la Unión Europea para niños y adolescentes (edades ‡ 8 años) y escitalopram para TDM en EE UU para adolescentes.

La vortioxetina es un antidepresivo multimodal que actúa como un 5-HT3, 5–HT7 y antagonista del receptor 5-HT1d, agonista parcial del receptor 5–HT1b, y del receptor 5-HT1a, e inhibidor del receptor 5-HT in vitro. La farmacocinética (PK) de la vortioxetina en los adultos se caracteriza por una absorción prolongada, un aclaramiento oral de 33 L/h, un gran volumen de distribución y un promedio de semivida de eliminación de 66 horas. El metabolismo de la vortioxetina se produce principalmente a través de la oxidación de isoenzimas múltiples del citocromo P450 (CYP450) predominantemente CYP2D6 con posterior conjugación de ácido glucurónico.

Dada la falta histórica de PK y los estudios de determinación de la dosis en niños y adolescentes, el método habitual de ajuste del peso corporal de la dosis puede dar lugar a dosis inadecuadas, ya sea con dosis subterapéuticas que resultan en un fracaso para detectar una eficacia positiva o una dosis demasiado alta, poniendo innecesariamente a los niños y adolescentes con un mayor riesgo de seguridad.

Identificar la evidencia de la estrategia de la dosis sigue siendo un paso inicial clave en el uso pediátrico.Este primer estudio pediátrico de la farmacocinética internacional con vortioxetina fue diseñado para determinar si el rango de dosis aprobado para pacientes adultos es apropiado para su uso en pediatría. El objetivo principal era describir la PK y la tolerabilidad de las dosis únicas y múltiples en niños y adolescentes con diagnóstico de depresión o trastorno de ansiedad. El objetivo secundario era evaluar la seguridad sobre el rango de dosis evaluado.

Las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad incluyeron eventos adversos, pruebas de laboratorio, signos vitales, peso, ECG, examen físico y riesgo de suicidio. Ademas se uso la escala de clasificación de eventos (PAERS). Los eventos adversos y los signos vitales se evaluaron al inicio y en los días 1, 2, 4, 6 y 13 y al final del tratamiento. Los eventos adversos se clasificaron como leves (molestias mínimas y no interfiere significativamente con las actividades normales); moderados (es incómodo para producir algún deterioro de las actividades normales); o graves (incapacitante e interfiere en las actividades normales). De 48 pacientes inscriptos, 47 completaron el estudio y 41 (19 niños, 22 adolescentes) continuaron la extensión de 6 meses. El diagnóstico concurrente de TDAH estuvo presente en 12 (50%) niños y 9 (38%) adolescentes. De estos, 11 pacientes (8 niños, 3 adolescentes) fueron tratados con estimulantes para su TDAH durante el período principal del estudio. La adherencia global fue del 98%. En el primer día de dosificación, todos los pacientes recibieron vortioxetina 5 mg. La tasa global de eventos adversos fue de 79% entre los niños y 75% entre los adolescentes. No hubo eventos adversos graves ni efectos que determinaran el abandono del estudio. La mayoría de los eventos adversos fueron leves (80%), con un evento grave (cefalea). Los más comunes fueron dolor de cabeza, náuseas, sedación, dolor abdominal, fatiga, vómitos, disminución del apetito e irritabilidad.

Vortioxetina

TDM

Síntomas depresivos

Pediatría

PALABRASCLAVE

El estudio consistió en ocho cohortes (cuatro adolescentes y cuatro infantiles), cada uno de los cuales incluyo seis pacientes. Las cohortes eran secuenciales, dentro de cada grupo de edad con los pacientes asignados a recibir vortioxetina en dosis de 5, 10, 15 o 20 mg una vez al día durante 14 días. Todos recibieron 5 mg de vortioxetina el primer día y el período total de tratamiento duró 14-20 días, durante 2, 4 o 6 días en los pacientes asignados a los 10, 15 y 20 mg grupos de dosis, respectivamente. Las cohortes se iniciaron secuencialmente. De esta manera, los pacientes adolescentes fueron expuestos a una dosis específica de vortioxetina antes que los niños. A los pacientes que completaron el período de estudio principal, se les ofreció continuar en un opcional de 6 meses. Las muestras de sangre para las estimaciones de parámetros de la PK se recogieron antes de la primera dosis el día 1 y en 1, 3, 5, 8, 12 y 24 horas después de la primera dosis. Además, en el último día de tratamiento (días 14, 16, 18 o 20) después de la dosis final de vortioxetina, se recogieron muestras de sangre en los mismos puntos de tiempo que el día 1.

CRIBADOLAVADO2 semanas

ESTU

DIO PEDIÁTRICOS

AMBULATORIOS

7 - 17 AÑOS

CONSENTIMIENTO

PROSPECTIVOMULTINACIONALMULTICÉNTRICOABIERTODÓSIS MÚLTIPLES7 INVESTIGADORESEN EEUU + ALEMANIA

PROYECTO

PACIENTES 1°

TRATAMIENTO14 - 20 días2°

VISITA DESEGUIMIENTO14 díasDESPUES DE VORTIOXETINA

3°

El estudio se realizó en pacientes pediátricos ambulatorios entre 7-17 años con diagnóstico de trastorno depresivo o ansiedad según el DSM-IV-TR. Fueron excluidos quienes tenían diagnóstico de trastorno bipolar, trastorno por estrés postraumático, autismo, trastorno generalizado del desarrollo, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia y tenían diagnóstico de abuso de sustancias o alcohol. Se excluyeron los que tenían riesgo de suicidio; signos vitales anormales significativos o electrocardiograma anormal o daban positivo para hepatitis B o C; o insuficiencia renal, enfermedad hepática o tiroidea; o tomaron medicamentos que podrían interferir con el estudio o estaban tomando medicación que pudiera afectar la PK de la vortioxetina.

DISCUSIÓN

Este ensayo sugiere que a las dosis estudiadas, el tratamiento agudo con vortioxetina es generalmente bien tolerado en pacientes pediátricos y el perfil de PK del fármaco apoya el uso de las dosis evaluadas (5-20 mg/día).

CONCLUSIONES

Las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad incluyeron eventos adversos, pruebas de laboratorio, signos vitales, peso, ECG, examen físico y riesgo de suicidio. Ademas se uso la escala de clasificación de eventos (PAERS). Los eventos adversos y los signos vitales se evaluaron al inicio y en los días 1, 2, 4, 6 y 13 y al final del tratamiento. Los eventos adversos se clasificaron como leves (molestias mínimas y no interfiere significativamente con las actividades normales); moderados (es incómodo para producir algún deterioro de las actividades normales); o graves (incapacitante e interfiere en las actividades normales). De 48 pacientes inscriptos, 47 completaron el estudio y 41 (19 niños, 22 adolescentes) continuaron la extensión de 6 meses. El diagnóstico concurrente de TDAH estuvo presente en 12 (50%) niños y 9 (38%) adolescentes. De estos, 11 pacientes (8 niños, 3 adolescentes) fueron tratados con estimulantes para su TDAH durante el período principal del estudio. La adherencia global fue del 98%. En el primer día de dosificación, todos los pacientes recibieron vortioxetina 5 mg. La tasa global de eventos adversos fue de 79% entre los niños y 75% entre los adolescentes. No hubo eventos adversos graves ni efectos que determinaran el abandono del estudio. La mayoría de los eventos adversos fueron leves (80%), con un evento grave (cefalea). Los más comunes fueron dolor de cabeza, náuseas, sedación, dolor abdominal, fatiga, vómitos, disminución del apetito e irritabilidad.

La vortioxetina a dosis de 5, 10, 15 o 20 mg / día, es segura y bien tolerada en esta población pediátrica (edades de 7-17 años). La mayor diferencia después de la dosis final puede estar parcialmente relacionada a una peor adherencia entre los adolescentes ambulatorios que entre los niños.

Los estudios de PK son útiles para proporcionar información acerca de la mejor manera de administrar los medicamentos en niños y adolescentes. El desarrollo de estrategias de dosificación basadas en la evidencia es particularmente importante para los antidepresivos porque los ensayos clínicos a menudo tienen una alta tasa de respuesta a placebo, lo que puede demostrar eficacia y porque los antidepresivos pueden ser asociados con eventos adversos graves en pacientes pediátricos. Históricamente, muchas de las estrategias de dosificación en pediatría en ensayos clínicos que evalúan los antidepresivos para el tratamiento del TDM no fueron apoyados por los datos de PK. Así, la dosificación de estos medicamentos en ensayos clínicos y en la práctica general suele estar ajustado en función del peso corporal. Este ajuste de la dosis puede resultar en dosis subterapéuticas que arrojen resultados negativos o en alta dosificación resultando en una señal de seguridad deficiente.

Este estudio pediátrico PK internacional inicial fue diseñado para determinar la PK de la vortioxetina en niños y adolescentes. Los resultados de PK, junto con los datos de seguridad y tolerabilidad proporcionaron apoyo para el uso de las dosis de vortioxetina (5-20 mg/día) y el esquema de aumento de velocidad empleado en estudios pediátricos de eficacia y seguridad con vortioxetina. Los criterios proporcionaron una población de pacientes representativa de la observada en la práctica clínica, porque incluyo a aquellos con diagnósticos típicamente vistos en el mundo real (según el DSM-IV-TR) y aquellos que tenían antecedentes y/o exposición actual a los estimulantes. El estudio también representó una amplia edad de los niños y adolescentes de ambos sexos y de más de una raza. La información obtenida de este estudio de PK facilitará los estudios clínicos de eficacia futura de la vortioxetina en niños y adolescentes.

El estudio consistió en ocho cohortes (cuatro adolescentes y cuatro infantiles), cada uno de los cuales incluyo seis pacientes. Las cohortes eran secuenciales, dentro de cada grupo de edad con los pacientes asignados a recibir vortioxetina en dosis de 5, 10, 15 o 20 mg una vez al día durante 14 días. Todos recibieron 5 mg de vortioxetina el primer día y el período total de tratamiento duró 14-20 días, durante 2, 4 o 6 días en los pacientes asignados a los 10, 15 y 20 mg grupos de dosis, respectivamente. Las cohortes se iniciaron secuencialmente. De esta manera, los pacientes adolescentes fueron expuestos a una dosis específica de vortioxetina antes que los niños. A los pacientes que completaron el período de estudio principal, se les ofreció continuar en un opcional de 6 meses. Las muestras de sangre para las estimaciones de parámetros de la PK se recogieron antes de la primera dosis el día 1 y en 1, 3, 5, 8, 12 y 24 horas después de la primera dosis. Además, en el último día de tratamiento (días 14, 16, 18 o 20) después de la dosis final de vortioxetina, se recogieron muestras de sangre en los mismos puntos de tiempo que el día 1.

48PACIENTES

19 22NIÑOS ADOLESCENTES

4741

ESTUDIOCOMPLETO

CONTINUACIÓNTRATAMIENTOEXTENSIÓN 6 MESES

ADHERENCIA

GLOBAL

98 % SINEVENTOSADVERSOSGRAVES TASA GLOBAL

NIÑOS79 %

ADOLESCENTES

75 %

1061

6090

59

LUNDBECK

1915 - 2015

PROGRESS IN MIND.