Transcripción 24 de junio del 2008.

Farmacología Dra. C. Herrera

Segunda Parte Transcribe Alfonso Pereira

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En el caso de ciclofosfamida (CFM) e Ifosfamida (IFM) causan cistitis hemorrágica debido a este metabolito la acroleía y se utiliza como prevención Mesna. El efecto de IFM es mayor causante de cistitis hemorrágica. Es importante anotar que usualmente los protrocolos que contienen IFM

incluyen Mesna. En el caso de la CFM se utiliza la Mesna cuando las dosis son altas, como por ejemplo en protocolos de transplante de Médula Osea. También la IFM es neurotóxica y la mielosupresión es importante mayor en el caso de la IFM.

Complejos de Platino: ***Corregir título de la diapositiva. En este grupo tenemos a: cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. Los tres comparten estos efectos adversos en general: daño renal, ototoxicidad y neuropatía periférica. Aquí es importante el daño renal principalmente con el cisplatino y la medida en este caso es hidratación y el uso de diuréticos osmóticos como el manitol. Por lo que generalmente, al paciente previo a la administración

de cisplatino se le administra de 1 a 2 L de suero fisiológico con un diurético como el manitol para 2

prevenir el daño renal. La literatura reporta el empleo de amifostina para prevenir el daño renal, que contiene el grupo sulfhidrilo que al con conjugarse iría a prevenir el daño La amifostina se encuentra en la CCSS, pero no lo utiliza para ese fin, sino para tratar la xerostomía (boca seca), luego de la radioterapia en cáncer de cuello y nariz (Tracto Respiratorio Superior).

Con respecto al oxaliplatino presenta una menor ototoxicidad y daño renal, pero la neuropatía periférica es muy importante y se asocia a una sensación de frío durante la administración del medicamento. También se ha visto que una administración muy rápida de oxaliplatino produce una sensación de ahogo. En este caso se debe administrar durante un tiempo más prolongado en infusión continua.

En el caso de carboplatino es el que produce mayor mielosupresión y se utiliza a nivel de la CCSS cuando se ha presentado la ototoxicidad del cisplatino. En caso de daño renal se utiliza oxaliplatino que es el menos nefrotóxico.

Los agentes alquilantes, donde encontramos las mostazas nitrogenadas se utilizan mucho en los protocoles del tratamiento de los linfomas, mielomas y leucemias. La CFM tiene un efecto muy amplio se utiliza tanto en cáncer de células sanguíneas como en algunos tipos de tumores sólidos como por ejemplo, cáncer de mama. La CFM se utiliza junto con la epirubicina y el 5 –fluorouracilo (5-FU) en cáncer de mama como primera línea, Los protocolos para el tratamiento del cáncer usualmente se les da un nombre que pueden ser las iniciales de los fármacos, por ejemplo Y ES

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IMPORTANTE MANEJARLO…. En el caso particular de cáncer de mama es el protocolo FEC: F: 5-FU, E: epirubicina, C: CFM

Otro ejemplo, es el oxaliplatino que se utiliza en cáncer de colon y su protocolo es FOLFOX 4 que se asocia con 5-FU y la Leucovorina. Recordemos que la leucivorina es un análogo de ácido fólico y el objetivo en este protocolo es aumentar la actividad del 5-FU. La leucovorina se va a asociar a metotrexato (MTX) o a 5 – FU con objetivos MUY DIFERENTES. En el caso de la asociación con 5 FU es para aumentar el efecto del 5 FU, mientras que la asociación con MTX se utiliza para corregir efectos adversos en la terapia de rescate.

También el oxaliplatino se utilza en cáncer de ovario.

La carmustina, que es una nitrosourea, se utilizaba mucho en cáncer de cerebro, pero actualmente se utiliza mucho la Temozolamida.

Recordando de la clase anterior el cáncer a nivel de SNC es muy resistente a la quimioterapia. Es muy difícil el manejo de esta y uno de los fármacos utilizados es la Temozolamida. IMPORTANTE

Nota: De los esquemas de la Dra los fármacos en negrita y subrayados se encuentran en LOM de la CCSS o son medicamentos de compra de la CCSS. Darles más énfasis.

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El metrotexato (MTX) es un inhibidor de la Dihidrofolato reductasa. Es importante observar el uso de la Leucovorina como terapia de rescate. La leucovorina es un folato que tiene la particularidad de que se encuentra como FH4 (tetrahidro). Porque al inhibir el MTX la Dihidrofotalo reductasa va a inhibir la interconversión del dihidrofolato (FH2) a tetrahidrofolato (FH4), que es el que se utiliza en la síntesis de purinas. La leucovorina ingresa de una vez como un análogo de tetrahidrofolato (FH4) para que pueda ser utilizado en la síntesis de purinas.

El uso de la leucovorina permite utilizar dosis altas de MTX para alcanzar un efecto mayor en algunos protocolos de leucemias, mielomas y linfomas, por ejemplo. También se utiliza en casos de intoxicación o sobredosis. Normalmente se administra doce horas después de que se administró MTX.

Efectos adversos del MTX:

Mielosupresión

– Inmunosupresor

– Hepatitis

Fibrosis hepática (hepatotoxicidad)

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Toxicidad pulmonar

Otros usos que se le dan al MTX son: Psoriasis, Artritis reumatoidea (a dosis bajas con respecto a las utilizadas como anticancerígeno) y Embarazo ectópico.

La mayoría de los agentes alquilantes como los antimetabolitos se eliminan por vía renal. Por lo que algunos van a requerir ajustes de dosis como el MTX

ANÁLOGOS DE BASES PÚRICAS

Es otro de los antimetabolitos. Dentro de este grupo encontramos:

• 6 Mercaptopurina (6 MP)

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• Fludarabina

• Cladribina

• Metabolismo hepático de 6-MP

– Xantina oxidasa: oxidación inicial

• Interacción alopurinol Reducir dosis de 6-MP (25%). La 6 Mercaptopurina se metaboliza por la xantina oxidasa para poder eliminarse. El alopurinol al inhibir a la xantina oxidasa produce un aumento de la concentración de estas aumentando los efectos tóxicos. Recordemos que el alupurinol se utiliza cuando hay síndrome de lisis tumoral.

El efecto mielosupresor de la 6 MP es importante y usualmente se utiliza en protocolos de leucemias, mielomas y linfomas al igual que la fludarabina y la cladribina

Acá encontramos a análogos del uracilo como el 5 FU. Este inhibe a la Timidilato sintetasa. En algunos protocolos junto con el 5 FU se administra Leucovorina para potenciar su efecto. Recordemos que el 5 FU inhibe a la Timidilato sintetasa, pero junto con el tetrahidrofolato forman como un complejo ternario (es su cofactor). Si el cofactor llega a agotarse no va a ser tan

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efectivo, por lo que se administra Leucovorina para brindar una disponibilidad importante que permita que ocurra la inhibición.

La capecitabina es una prodroga del 5 FU, que al final llega a convertirse en 5 FU y actúa por el mismo mecanismo de acción. Ofrece como ventaja su administración vía oral y su tiempo de vida media es mayor que el 5 FU. Esta podría sustituir al 5 FU en el protocolo de cáncer de colon FOLFOX 4.

Tanto el 5 FU como el ARA C muestran una mala biodisponibilidad (BD) oral debido a enzimas intestinales que las van a metabolizar, por lo que no se administran VO.

Con respecto a efectos adversos de estos grupos es importante el síndrome de mano pie que es un efecto muy característico de la Capecitabina que con el 5 FU, a pesar de que también lo puede presentar. Este síndrome consiste en un eritema que se presenta en las palmas de las manos y de los pies que varía de leve a más severo con daño a tejido. El manejo de este síndrome es meramente sintomatológico, como pueden ser corticoesteroides o emolientes, sustituir el medicamento o ajustar la dosis. Este efecto se presenta en general en los análogos de bases pirimidínicas, pero principalmente a capecitabina.

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Otros efectos adversos del 5 FU es la cardiotoxicidad, diarreas, y lo que es el Ara C el daño hepático. En general, los análogos de bases pirimidínicas tienen un efecto mielosupresor importante, un daño intestinal importante.

Estos fármacos se eliminan por vía renal, por lo que van a requerir ajustes de dosis en caso de daño renal.

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ANÁLOGOS DE BASES PIRIMIDÍNICAS

• Principales efectos:

– Mielosupresión

– Gastrointestinal (diarreas)

– Nauseas y vómitos

• Neurotoxicidad:

– Somnolencia

– Parestesias

– Ataxia cerebelosa

– Disartria

– Nistagmo

• Cardiotoxicidad, con evidencia de isquemia en el electrocardiograma

• Disfunción hepática reversible

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El pemetrexed, es un análogo de ácido fólico, que se utiliza en cáncer de pulmón y en mesotelioma (cáncer en un epitelio que recubre la pleura). El 5 FU se utiliza en cáncer de colon y de mama.

La gemcitabina es importante en cáncer de páncreas. Este tipo de cáncer es muy agresivo y no hay mucha terapia y existen pocos protocolos para ello, por lo que se utiliza más gemvitabina.

La citarabina se utiliza más que todo en leucemias, mielomas y linfomas y no es activo en tumores sólidos. La citarabina alcanza concetraciones estables en LCR y por eso se utiliza junto con el MTX vía intratecal.

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Son compuestos de formas muy complejas con metabolismo hepático y en caso necesario es preciso realizar ajustes de dosis.

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Se ha visto que existe Resistencia cruzada entre alcaloides de la vinca, taxanos, algunas antraciclinas y el etopósido. Los alcaloides de la vinca son vesicantes potentes (fuertes) junto con las antraciclinas, estos dos grupos son de los más vesicantes.

Es importante la neurotoxicidad de la vincristina, que es la más neurotóxica, a pesar de que las otras del grupo presentan neurotoxicidad en menor proporción. Es importante que la vincristina administrada intratecal causa la MUERTE DEL PACIENTE POR LO QUE SE DEBE TENER CUIDADO CON EL PROTOCOLO QUE EMPLEA A VISCRISTINA, POR VIA INTRAVENOSA, JUNTO CON OTROS FARMACOS QUE SI SE ADMINISTRAN POR VIA INTRATECAL.

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Recordemos que los alcaloides de la vinca junto con los taxanos, en cuanto al efecto, de náuseas y vómitos, es menor. Baja frecuencia de este efecto.

TAXANOS

Docetaxel

• Mielosupresión

– Leucopenia y trombocitopenia

• Retención de líquido

– Edema

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Paclitaxel

Reacciones de hipersensibilidad del paclitaxel son importantes. Para ello se trata con antihistamínicos, tanto antiH1 como antiH2, así como corticoesteroides. Generalmente estos fármacos se administran a todo paciente con placitaxel. (premedicación)

• Neuropatías periféricas. Siempre hay una neurotoxicidad, pero menor con respecto a los alcaloides de la vinca.

La mayoría de estos fármacos, se eliminan por vía hepática, por lo que en caso de daño hepático se debe realizar ajuste de dosis.

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La vincristina se utiliza mucho en protocolos de leucemias, mielomas y linfomas por vía intravenosa.

El paclitaxel y el docetaxel se utilizan en tumores sólidos como el cáncer de ovario. El paclitaxel asociado al Cisplatino (CDDP) se utiliza como primera línea en cáncer de ovario. Además, solo el paclitaxel se utiliza como segunda línea en cáncer de mama. En cáncer de mama la primera línea es el protocolo FEC (5-FU, epirubicina y ciclofosfamida).

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Encontramos a los inhibidores de la topoisomerasa I (por ejemplo, el irinotecán) e inhibidores de la Topoisomerasa II (por ejemplo, etopósido). Recordemos que las topoisomerasas de ADN (I y II) son enzimas nucleares que controlan, mantienen y modifican las estructuras y la topología del ADN durante los procesos de replicación y translocación del ADN. En el curso de esa función normal de las topoisomerasas, se forma un enlace covalente entre las topoisomerasas y el ADN. Los fármacos anticancerosos que ejercen su acción sobre las topoisomerasas estabilizan y estimulan estos complejos, provocando de ese modo la escisión mantenida de la cadena de ADN y la pérdida de su función. La I inhibe más que todo replicación de ADN, mientras que la II, inhibe más que todo transcripción de ADN. Actúan en las fases S y G2 del ciclo celular.

Recordemos que los alcaloides de la vinca y taxanos actúan en la fase M del ciclo celular. Mientras que los antimetabolitos actúan en S.

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Es importante recordar el efecto de la diarrea que produce el irinotecan. Este efecto es debido a la mucositis que genera el fármaco, así como que inhiben a la acetilcolinesterasa, aumentando acetilcolina, lo que genera un síndrome colinérgico. Se observan los siguientes efectos: diarrea (por aumento del tránsito intestinal), dolor abdominal (por ese aumento del tránsito intestinal), pero además, otras causas como salivación, diaforesis, lacrimación, rinorrea, hipotensión. En este caso se administra junto con el protocolo un antidiarreico como: loperamida o atropina.

El irinotecán se elimina por vía hepática por lo que se debe realizar ajuste de dosis en caso de disfunción hepática.

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El efecto de nauseas y vómitos es menor para el topotecan (10-30% de frecuencia) y muy frecuente en irinotecán (60-90%) de manera variada.

INHIBIDORES TOPOISOMERASA II

En este grupo encontramos al etopósido y al tinopósido

• Metabolismo hepático

• Efectos adversos

– Mielosupresión

– Reacciones alérgicas

– Neuropatías periféricas

– Alteraciones hepáticas

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– En inyección IV rápida pueden producir hipotensión y broncospasmo. Por lo que se debe administrar en un tiempo mayor.

La frecuencia de emesis del etopósido es menor

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El etopósido se utiliza en cáncer de pulmón.

El irinotecán se utiliza en cáncer de colon en OTRO PROTOCOLO DISTINTO AL FOLFOX 4 como sustituto del oxaliplatino, es decir, en lugar del oxaliplatino se da el irinotecán, junto con 5 FU y la leucovorina. Esta puede ser una opción para un paciente que presente una sensibilidad a los efectos adversos del oxaliplatino como puede ser la neuropatía.

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Actúan a través de varios mecanismos tales como: la formación de especies reactivas de oxígeno, intercaladores de ADN, inhibidores de topoisomerasas, etc. Las antraciclinas son agentes inespecíficos, principalmente, en la fase S, al igual que los agentes alquilantes. Las antraciclinas presentan una resistencia cruzada

La mayoría de ellos se elimina por vía hepática por lo que en caso de daño hepático se debe realizar ajuste de dosis.

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El poder de emesis, la frecuencia con que producen náuseas y vómitos, es bastante alto, al igual que los agentes alquilantes. Esto debido a que ambos grupos actúan en cualquier fase del ciclo celular por lo que presentan mayores efectos adversos de mucositis, mielosupresión, nauseas y vómitos.

La mucositis es más cuando afecta mucosas, las membranas de recubrimiento, algo más interno, mientras que vesicante es cuando se administra y se presenta una extravasación de líquido, una lesión externa en piel. En este sentido el efecto final puede ser similar ya que en mucositis hay úlceras, necrosis, hemorragias, así como en el efecto vesicante, pero son mecanismos distintos. El manejo es muy parecido: higiene adecuada, uso de analgésicos, antibióticos para evitar una infección.

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ANTRACICLINAS

Encontramos los siguientes efectos de las antraciclinas:

Mielosupresión

Nauseas y vómitos

Vesicante

Cardiotoxicidad: Puede ser de tipo aguda o crónica. Este efecto no se conoce bien su mecanismo, pero se asocia a un aumento en la producción de radicales libres, ya que al ser un órgano muy irrigado, hay una alta concentración de oxígeno, produce radicales libres que juegan

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un papel muy importante. Además, el tejido cardiaco cuenta con niveles bajos de proteínas con capacidad antioxidante con respecto a otros tejidos. Al tener más oxígeno hace que estén menos disponibles estas enzimas. La cardiotoxicidad se asocia más que todo a la doxorubicina, el más cardiotóxico, mientras que la epirubicina es menos cardiotóxica. En la CCSS la que más se utiliza es la epirubicina. Cuando se utiliza la doxorubicina se emplea una forma liposomal que brinda una menor cardiotoxicidad. Como medida para tratar la cardiotoxicidad se pueden emplear antioxidantes y el empleo de quelantes del hierro, ya que para la formación de esos radicales libres el hierro juega un papel muy importante.

Aguda: Se asocia a una DOSIS UNICA

Alteraciones ECG

Arritmias

Pericarditis-miocarditis aguda

Insuficiencia cardíaca congestiva

Crónica: Se asocia DOSIS SUCESIVAS, acumulativas

Lesión miocárdica

Insuficiencia cardiaca

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Sufre metabolismo hepático y por hidrolasas, ya que la estructura presenta muchos sitios que permiten su hidrólisis. Las hidrolasas están presentes en casi todas las partes del cuerpo, pero existen bajas concentraciones en piel y pulmón, por lo que estos presentan efectos adversos importantes. Una vez hidrolizado se metaboliza vía renal. Por su efecto en piel se utiliza para verrugas tópico. El daño en piel es principalmente eritema y reacciones de hipersensibilidad. Mientras que el daño en pulmón causa neumotinis intersticial, fibrosis intersticial, insuficiencia pulmonar grave, en general producen daño pulmonar. Lo anterior se asocia a su metabolismo.

MITOMICINA C

• Efectos adversos

– IR (Insuficiencia Renal)

– Fibrosis pulmonar

Usos en: Carcinoma superficial de vejiga y Pterigión (una proliferación de la conjuntiva, forma un pellejito en el ojo) por vía oftálmica para esta última

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La dactinomicina se emplea en sarcoma de Kaposi, un tipo de cáncer que se asocia a SIDA, afecta al endotelio de los vasos linfáticos como primera línea. Además, se utiliza como segunda línea en cáncer de ovario cuando hay resistencia a cisplatino. La primera línea de cáncer de ovario incluyen: el cisplatino + paclitaxel.

La Epirubicina se utiliza en el protocolo FEC en cáncer de mama.

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