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TESIS DOCTORAL
UTILIDAD CLNICA DE BIOMARCADORES EN EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD
GLOMERULAR DEL ADULTO
Autor: Elias Jatem Escalante
Directores: Alfons Segarra Medrano
Vicen Fonollosa Pla
Tesis por compendio de publicaciones
Lnea de investigacin: Nefrologa.
Departamento de Medicina. Facultad de Medicina.
Universidad Autnoma de Barcelona 2015
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INDICE
INTRODUCCIN...pg. 3
1) MARCO TERICO: SNDROME NEFRTICO
1.1) DEFINICIN.pg. 5
1.2) FISIOPATOLOGA Y MANIFESTACIONES CLNICASpg. 5
1.3) CLASIFICACIN.......pg. 12
1.4) EPIDEMIOLOGA Y ETIOLOGA.pg. 13
1.5) APROXIMACIN AL SNDROME NEFRTICO....pg. 16
1.6) BIOMARCADORES EN EL SNDROME NEFRTICOpg. 16
1.6.1) Biomarcadores en la enfermedad por cambios mnimospg. 17
1.6.2) Biomarcadores en la nefropata membranosa.pg. 24 1.6.3) Biomarcadores en la GFSpg. 32
2) HIPTESIS.pg. 38
3) OBJETIVOS...pg. 39
4) MTODOS..pg. 41
5) RESULTADOS..pg. 42
5.1) Artculo 1pg. 42
5.2) Artculo 2...pg. 50
5.3) Artculo 3...pg. 59
5.4) Artculo 4...pg. 66
5.5) Artculo 5...pg. 73
6) DISCUSIN...pg. 80
6.1) Niveles sricos de suPAR y GFS.......pg. 80
6.2) Anticuerpos anti-PLA2R y nefropata membranosa....pg. 84
7) CONCLUSIONES........pg. 94
8) REFERENCIAS........pg. 97
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INTRODUCCIN
Para la gran mayora de los casos de sndrome nefrtico en el adulto, es
necesario realizar una biopsia renal para llegar a un diagnstico de certeza.
Incluso, en algunos casos, an practicndose la misma no es posible llegar a una
conclusin diagnstica definitiva, debido a limitaciones inherentes a dicho
procedimiento o por el hecho de que las diferentes enfermedades glomerulares en
determinados estadios evolutivos, tienen rasgos histopatolgicos comunes,
siendo difcil su discriminacin. Se hace necesario identificar biomarcadores que
se asocien a patrones anatomopatolgicos y/o a mecanismos patognicos
definidos, y permitan el diagnstico no invasivo de la causa del sndrome nefrtico
o establecer subgrupos pronsticos en cada tipo de enfermedad, prediciendo la
respuesta al tratamiento y la aparicin de recidivas.
Avances en el conocimiento de la patogenia de las distintas
glomerulopatas y el desarrollo de tcnicas de protemica plasmtica y urinaria,
han permitido identificar un nmero creciente de molculas que podran ser tiles
para los fines anteriormente mencionados, siempre que pueda demostrarse que
tienen sensibilidad y especificidad suficiente para permitir identificar el tipo de
lesin renal y/o su relacin con la respuesta al tratamiento y el pronstico de la
enfermedad. Actualmente los datos para muchos de estas molculas
identificadas, son todava muy preliminares.
Con el presente proyecto de tesis, mediante el desarrollo de estudios
observacionales con inclusin de grupos de pacientes afectos de formas primarias
y secundarias de glomerulopatas causantes de sndrome nefrtico,
especficamente, nefropata membranosa y glomeruloesclerosis focal y
segmentaria, en donde se practican mediciones sricas y urinarias de
determinadas molculas (receptor soluble de la urokinasa y anticuerpos contra el
receptor tipo M de la fosfolipasa A2), se determina y valida la utilidad de dichos
biomarcadores para el diagnstico, pronstico y tratamiento de estas
enfermedades glomerulares.
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Como producto de dichas investigaciones han sido realizadas cinco
publicaciones. Dos en relacin a los ttulos del receptor soluble de la urokinasa y
la glomeruloesclerosis segmentaria y focal: 1) Segarra A, Jatem E, Quiles M.T, Arbs M.A, Ostos H, Valtierra N, Carnicer C, Agraz I, Salcedo M.T. Diagnostic
value of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor serum levels in
adults with idiopathic nephrotic syndrome. Nefrologia 2014; 34(1): 46-52. 2) Segarra A, Jatem E, Quiles M.T, Arbs M.A, Ostos H, Valtierra N, Carnicer C,
Agraz I, Salcedo M.T. Value of soluble urokinase receptor serum levels in the
differential diagnosis between idiopathic and secondary focal segmental
glomerulosclerosis. Nefrologia 2014; 34(1): 53-61. Y tres donde se evala la
relacin entre la presencia de anticuerpos contra el receptor tipo M de la
fosfolipasa A2 y la nefropata membranosa: 1) Segarra-Medrano A, Jatem-Escalante E, Quiles-Prez M.T, Salcedo M.T, Arbs-Via M.A, Ostos H, Valtierra N,
Carnicer-Cceres C, Agraz-Pamplona I. Prevalencia, valor diagnstico y
caractersticas clnicas asociadas a la presencia de niveles circulantes y depsitos
renales de anticuerpos contra el receptor tipo M de la fosfolipasa A2 en nefropata
membranosa idioptica. Nefrologia 2014; 34(3): 353-9. 2) Segarra-Medrano A, Jatem-Escalante E, Carnicer-Cceres C, Agraz-Pamplona I, Salcedo M.T,
Valtierra N, Ostos-Roldn E, Arredondo KV, Jaramillo J. Evolution of antibody titre
aganist the M-type phospholipase A2 receptor and clinical response in idiopathic
membranous nephropathy patients treated with tacrolimus. Nefrologia 2014;
34(4):491-7. 3) Segarra Medrano A, Jatem Escalante E, Carnicer Cceres C, Agraz Pamplona I, Salcedo Allende MT, Ramos Terrades N, Valtierra Carmeno N,
Ostos Roldn E, Arredondo Agudelo KV, Jaramillo Vasquez J. Prognostic value of
the dynamics of M-type phospholipase A2 receptor antibody titers in patients with
idiopathic membranous nephropathy treated with two different immunosuppression
regimens. Biomarkers 2015. Feb 18; 20(1):77-83. A continuacin se resumen los
resultados de los correspondientes trabajos realizados.
http://www.pubfacts.com/author/Alfonso+Segarra+Medranohttp://www.pubfacts.com/author/Elias+Jatem+Escalantehttp://www.pubfacts.com/author/Clara+Carnicer+Ccereshttp://www.pubfacts.com/author/Irene+Agraz+Pamplonahttp://www.pubfacts.com/author/Maria+Teresa+Salcedo+Allendehttp://www.pubfacts.com/author/Natalia+Ramos+Terradeshttp://www.pubfacts.com/author/Naiara+Valtierra+Carmenohttp://www.pubfacts.com/author/Elena+Ostos+Roldnhttp://www.pubfacts.com/author/Karla+Viviana+Arredondo+Agudelohttp://www.pubfacts.com/author/Juliana+Jaramillo+Vasquezhttp://www.pubfacts.com/detail/25519165/Prognostic-value-of-the-dynamics-of-M-type-phospholipase-A2-receptor-antibody-titers-in-patients-withttp://www.pubfacts.com/detail/25519165/Prognostic-value-of-the-dynamics-of-M-type-phospholipase-A2-receptor-antibody-titers-in-patients-withttp://www.pubfacts.com/detail/25519165/Prognostic-value-of-the-dynamics-of-M-type-phospholipase-A2-receptor-antibody-titers-in-patients-withttp://www.pubfacts.com/detail/25519165/Prognostic-value-of-the-dynamics-of-M-type-phospholipase-A2-receptor-antibody-titers-in-patients-wit
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MARCO TERICO
1) SNDROME NEFRTICO
1.1) DEFINICIN
Se define sndrome nefrtico como la presencia de proteinuria superior a
3,5 gr/24 h/1,73 m2 superficie corporal en adultos 40 mg/h/m2 en nios,
asociado a hipoalbuminemia y generalmente acompaado de edemas e
hiperlipidemia (1). Resulta del aumento de la permeabilidad glomerular para
protenas plasmticas y es expresin de una alteracin de la barrera de filtracin
glomerular. Aunque puede presentarse tras lesiones funcionales o estructurales
de las clulas del endotelio capilar y de la membrana basal, en la mayora de los
casos se asocia a lesin de los podocitos que constituyen parte del epitelio
visceral de la cpsula de Bowman (2).
1.2) FISIOPATOLOGA Y MANIFESTACIONES CLNICAS
La prdida de protenas en la orina es el evento primario del que se derivan
el conjunto de alteraciones clnicas y paraclnicas que caracterizan al sndrome
nefrtico.
1.2.1) Proteinuria
Como se indica en la definicin, la proteinuria en el caso de los adultos es
igual o superior a los 3,5 gr/24 h/1,63 m. En algunos casos, el incremento de la
concentracin proteica urinaria puede conferir a la orina un carcter espumoso en
el momento de la miccin (afruria). La magnitud as como la naturaleza de la
proteinuria puede tener grados variables de selectividad, en funcin de la etiologa
del sndrome nefrtico y con rasgos pronsticos especficos. No todas las
protenas plasmticas se pierden por la orina, aquellas de gran tamao molecular
como la IgM, fibringeno, macroglobulinas alfa-1, alfa-2 y las lipoprotenas de
mayor tamao, no atraviesan la pared capilar glomerular y por lo tanto sus
concentraciones plasmticas son normales o ligeramente aumentadas (3). El 80 a
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90 % de las protenas que se pierden a travs de la orina en estos casos es
albmina.
1.2.2) Hipoalbuminemia
Aparece cuando la capacidad de sntesis heptica se ve superada por las
prdidas urinarias de albmina y el catabolismo renal (1). La sntesis heptica de
albmina se incrementa de 145 9 mg/kg/da a 213 17 mg/kg/da en pacientes
con sndrome nefrtico (4). La regulacin transcripcional de la sntesis de
albmina humana no se correlaciona con la presin onctica del plasma, sino ms
bien con la excrecin urinaria de albmina (5). Un descenso en la presin coloido-
onctica plasmtica puede no ser un estmulo suficiente para la sntesis heptica
de albmina (6). Sin embargo, a pesar de que se ha observado correlacin entre
el grado de proteinuria con la hipoalbuminemia, se han registrado casos de
individuos con severa proteinuria y concentraciones de albmina srica normales