““TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA DEL LUPUS NEFROPATÍA DEL LUPUS

ERITEMATOSO SISTÉMICO”ERITEMATOSO SISTÉMICO”

Dr.Antonio Vilches,FACP,FASN

Profesor Titular de MedicinaJefe Sección Nefrología

CEMIC

►Los pacientes con lupus pueden Los pacientes con lupus pueden presentar otras lesiones renales no presentar otras lesiones renales no mediadas por ICmediadas por IC

►El término se refiere a patrones de El término se refiere a patrones de injuria glomerular vinculados con injuria glomerular vinculados con inmunocomplejos y sus secuelasinmunocomplejos y sus secuelas

►La Nefritis lúpica es una enfermedadLa Nefritis lúpica es una enfermedad TRATABLETRATABLE

NEFRITIS LÚPICANEFRITIS LÚPICA

LES PROPONGO DISCUTIR:LES PROPONGO DISCUTIR:

1.1. La nueva clasificación histológica y La nueva clasificación histológica y la controversia clase IV-S la controversia clase IV-S (segmentaria) vs la IV-G (global) (segmentaria) vs la IV-G (global)

2.2. Cómo definir inducción, Cómo definir inducción, mantenimiento, respuesta, remisión mantenimiento, respuesta, remisión y recaíday recaída

3.3. Inducción y mantenimiento en Inducción y mantenimiento en formas proliferativasformas proliferativas

4.4. El tratamiento de la glomerulopatía El tratamiento de la glomerulopatía membranosa lúpica y sus variantesmembranosa lúpica y sus variantes

1.¿LA NUEVA 1.¿LA NUEVA CLASIFICACIÓN CLASIFICACIÓN

HISTOLÓGICA SIRVE?HISTOLÓGICA SIRVE?

ESTUDIO ORIGINAL DEL GRUPO DE CHICAGO

Pollack, Pirani y Schwartz, 1964

INCLUYE 14 CATEGORÍAS MUTUAMENTE EXCLUYENTES

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE II A

SE OBSERVAN ZONAS CON INCREMENTO SEGMENTARIO DE LA MATRIZ Y CELULARIDAD MESANGIALES (FLECHAS)

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE II

INMUNOFLUORESCENCIA- IgG CON DISTRIBUCIÓN MESANGIAL

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE II

DEPÓSITOS ELECTRONDENSOS EN EL MESANGIO GLOMERULAR

NEFROPATÍA LÚPICA-CLASE III A

PROLIFERACIÓN FOCAL, CON LESIÓN NECROTIZANTE INICIAL Y RUPTURA (FLECHA) DE LA MB. TÉCNICA DE

METAMINA PLATA

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE III A

LESION PROLIFERATIVA FOCAL SEGMENTARIA CON PEQUEÑA SEMILUNA NO CIRCUNFERENCIAL-TÉCNICA DE METENAMINA

PLATA

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE III

INMUNOFLUORESCENCIA CON DEPÓSITOS DE IgG GRANULARES GRUESOS

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE III

DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES Y SUBEPITELIALES (FLECHA LARGA) A LO LARGO DE UNA MB CON IRREGULARIDADES Y TRANSFORMACIÓN”PSEUDOVELLOSA” DE LOS PODOCITOS

(FLECHA CORTA)

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IVG

HIPERCELULARIDAD DIFUSA QUE OCLUYE LUCES CAPILARES

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV G

PROLIFERACIÓN EXTRACAPILAR (“SEMILUNA”) CIRCUNFERENCIAL-TÉCNICA DE PLATA

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV G

LESIÓN ESCLEROSANTE Y ASAS DE ALAMBRE, CORRELATO ÓPTICO DE LOS DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES-TÉCNICA DE

PAS

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV G

INMUNOFLUORESCENCIA PARA IgG- DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES GRANDES Y CONFLUENTES

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV

DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES GRANDES Y CONFLUENTES Y DEPÓSITOS SUBEPITELIALES MAS PEQUEÑOS (FLECHA)

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV G

DEPÓSITOS SUBENDOTELIALES GRANDES CON TÍPICO “FINGERPRINTING”

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE IV G

DEPÓSITO SUBENDOTELIAL Y INCLUSIONES TÚBULO-RETICULARES EN CELULA ENDOTELIAL

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE V

Notar el engrosamiento difuso de las MB (flecha corta). Las áreas focales de expansión e hipercelularidad mesangial (flechas largas) sugieren al patólogo su vinculación con el

LES

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE V

DEPÓSITOS GRANULARES PERIFÉRICOS (SUBEPITELIALES) PERO MENOS MONOMORFOS DE LO QUE SE OBSERVA EN LAS FORMAS

“IDIOPÁTICAS” DE LA GLOMERULOPATÍA MEMBRANOSA

NEFROPATÍA LÚPICA CLASE V

DEPÓSITOS ELECTRONDENSOS SUBEPITELIALES

CLASIFICACIÓN CLASIFICACIÓN ISN/RPS IISN/RPS I

Preserva la simplicidad de la Preserva la simplicidad de la clasificación original de 1974.clasificación original de 1974.

Pone énfasis en las diferencias cuali y Pone énfasis en las diferencias cuali y cuantitativas entre las clases III y IV.cuantitativas entre las clases III y IV.

Estandariza definiciones y Estandariza definiciones y nomenclatura nomenclatura

Continúa basándose en la patología Continúa basándose en la patología glomerular pero recomienda informar glomerular pero recomienda informar por separado los cambios vasculares y por separado los cambios vasculares y túbulointersticiales.túbulointersticiales.

CLASIFICACIÓN ISN/RPS IICLASIFICACIÓN ISN/RPS II

► Elimina la categoría “normal” y Elimina la categoría “normal” y las subclases de la V las subclases de la V

► Definiciones estrictas para todas Definiciones estrictas para todas las claseslas clases

► A, C y A/C definen actividad y A, C y A/C definen actividad y cronicidad cronicidad

► Permite superponer clases (por ej Permite superponer clases (por ej V+IV)V+IV)

EL CAMBIO MAS CONTROVERTIDO ES EL CAMBIO MAS CONTROVERTIDO ES LA SUBDIVISIÓN DE LA CLASE IV EN LA SUBDIVISIÓN DE LA CLASE IV EN

S y GS y G

►La subdivisón surge del impacto La subdivisón surge del impacto inicial del Lupus Nephritis inicial del Lupus Nephritis Collaborative Study Group que Collaborative Study Group que prospectivamente prospectivamente comparó pacientes con lesiones segmentarias y globales

►El grupo IV S tenía más necrosis El grupo IV S tenía más necrosis fibrinoidea, menos C.I. y peor fibrinoidea, menos C.I. y peor pronóstico.pronóstico.

MELVIN SCHWARTZ Y EL GRUPO DE CHICAGO

NEFROPATÍA LÚPICA-IV S vs IV G

“ “Consideramos que la información presentada Consideramos que la información presentada apoya la idea de que mientras que las apoya la idea de que mientras que las lesiones proliferativas globales son casi con lesiones proliferativas globales son casi con seguridad mediadas por inmunocomplejos, el seguridad mediadas por inmunocomplejos, el mecanismo que se supone prevalente para el mecanismo que se supone prevalente para el lupus en general, las lesiones proliferativas lupus en general, las lesiones proliferativas segmentarias tienen características segmentarias tienen características suficientemente distintivas como para sugerir suficientemente distintivas como para sugerir otro mecanismo, tal vez susceptible a otro mecanismo, tal vez susceptible a intervenciones terapéuticas diferentes.”intervenciones terapéuticas diferentes.”

Hill GS et al Kidney International, 2005Hill GS et al Kidney International, 2005

CLASE IV SCLASE IV S

CLASE IV GCLASE IV G

¿LA NUEVA CLASIFICACIÓN ¿LA NUEVA CLASIFICACIÓN SIRVE?SIRVE?

Constituye una visión superadora, Constituye una visión superadora, pero la división IV S/ IV G pero la división IV S/ IV G

¿vencerá la prueba del tiempo?¿vencerá la prueba del tiempo?

2. DEFINICIÓN DE 2. DEFINICIÓN DE INDUCCIÓN, INDUCCIÓN,

MANTENIMIENTO, MANTENIMIENTO, RESPUESTA, REMISION y RESPUESTA, REMISION y

RECARECAÍDAÍDA

Propuestas del Consenso Europeo sobre Propuestas del Consenso Europeo sobre terminología en el manejo de la terminología en el manejo de la

glomerulonefritis lúpicaglomerulonefritis lúpica

Gordon C, Jayne D, Pusey C Adu D et alGordon C, Jayne D, Pusey C Adu D et al

Lupus, 2009,18:257-263Lupus, 2009,18:257-263

INDUCCIÓNINDUCCIÓN► Tratamiento intensivo que tiene como Tratamiento intensivo que tiene como

objetivo lograr una respuesta clínicamente objetivo lograr una respuesta clínicamente significativa y sostenida en pts. con significativa y sostenida en pts. con enfermedad activaenfermedad activa

► Para las clases III y IV habitualmente implica Para las clases III y IV habitualmente implica esteroides orales o IV y Ciclofosfamida IV o esteroides orales o IV y Ciclofosfamida IV o MMF oralMMF oral

► Debe durar entre 3 y 6 mesesDebe durar entre 3 y 6 meses

► En presencia de proteinuria significativa En presencia de proteinuria significativa debe considerarse el agregado de “Priles” o debe considerarse el agregado de “Priles” o “Sartanos”“Sartanos”

MANTENIMIENTOMANTENIMIENTO►Es un período de tratamiento menos Es un período de tratamiento menos

intensivo que sucede a una inducción intensivo que sucede a una inducción con una respuesta completa o parcial.con una respuesta completa o parcial.

►El Rx se basa en esteroides orales, MMF El Rx se basa en esteroides orales, MMF o azatioprina a la menor dosis posible o azatioprina a la menor dosis posible para mantener la respuestapara mantener la respuesta

►SiempreSiempre debe incluir Rx de la debe incluir Rx de la hipertensión (120/70 mmHg), hipertensión (120/70 mmHg), dislipidemia, la hiperinsulinemia, la dislipidemia, la hiperinsulinemia, la diabetes, y la profilaxis de infecciones diabetes, y la profilaxis de infecciones preveniblesprevenibles

RESPUESTARESPUESTA► ““Respuesta” es preferible a “Remisión”Respuesta” es preferible a “Remisión”► ““Respuesta completa”: sedimento urinario Respuesta completa”: sedimento urinario

inactivo, proteinuria inactivo, proteinuria <0.2 g/dia y TFG <0.2 g/dia y TFG normal o estable (dentro del 10% si normal o estable (dentro del 10% si previamente anormal)previamente anormal)

► ““Respuesta parcial”: sedimento inactivo, Respuesta parcial”: sedimento inactivo, proteinuria<0.5 g/dia, y FR normal o estableproteinuria<0.5 g/dia, y FR normal o estable

► Una “respuesta sostenida” de no menos de Una “respuesta sostenida” de no menos de 3 a 6 meses puede ser considerada una 3 a 6 meses puede ser considerada una remisiremisióón, pero no debe definirse como n, pero no debe definirse como “remisión completa” sin una biopsia“remisión completa” sin una biopsia

RECAÍDARECAÍDA Aumento en la actividad que requiera Aumento en la actividad que requiera

terapéutica más intensivaterapéutica más intensiva.. Una recaída renal (el “gold standard” Una recaída renal (el “gold standard”

siempre es la biopsia) consiste en aumento siempre es la biopsia) consiste en aumento en proteinuria o deterioro funcional o un en proteinuria o deterioro funcional o un sedimento anormalsedimento anormal

Las recaídas pueden ser:Las recaídas pueden ser:► Proteinúricas ( 0.5 a 1g/día) ( 0.5 a 1g/día)

► NefríticasNefríticas (hematuria, cilindruria y (hematuria, cilindruria y generalmente proteinuria y grados variables generalmente proteinuria y grados variables de deterioro funcional)de deterioro funcional)

► Extrarenales

3. INDUCCIÓN y 3. INDUCCIÓN y MANTENIMIENTO EN LAS MANTENIMIENTO EN LAS

FORMAS PROLIFERATIVASFORMAS PROLIFERATIVAS

ESTAMOS MEJORANDO…..ESTAMOS MEJORANDO…..

J.S.Cameron en Feehaly & Johnson, Comprehensive Clinical Nephrology

LA ENFERMEDAD, EL LA ENFERMEDAD, EL HUESPED Y LAS HUESPED Y LAS

OPCIONES OPCIONES TERAPTERAPÉÉUTICASUTICAS

DE LOS ENSAYOS CLINICOS AL DE LOS ENSAYOS CLINICOS AL TRATAMIENTO A MEDIDA TRATAMIENTO A MEDIDA

SEGÚN EL GÉNERO, LA EDAD, SEGÚN EL GÉNERO, LA EDAD, LA ETNIA Y NIVEL LA ETNIA Y NIVEL SOCIOECONÓMICOSOCIOECONÓMICO

OPCIONES OPCIONES TERAPÉUTICAS EN TERAPÉUTICAS EN

LA CLASE IVLA CLASE IV

LA EVIDENCIA DE LOS LA EVIDENCIA DE LOS ENSAYOS CLÍNICOSENSAYOS CLÍNICOS

OPCIONES TERAPÉUTICAS EN OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA NEFRITIS LÚPICALA NEFRITIS LÚPICA

Ensayos controlados No controladosEnsayos controlados No controlados ► Esteroides Clorambucil Esteroides Clorambucil

► Ciclofosfamida (CYC) Mostaza NitrogenadaCiclofosfamida (CYC) Mostaza Nitrogenada► Azatioprina (AZA) MetotrexateAzatioprina (AZA) Metotrexate► Micofenolato (MMF) Análogos de AdenosinaMicofenolato (MMF) Análogos de Adenosina► Ciclosporina Bloq. de co-estimulaciónCiclosporina Bloq. de co-estimulación► Plasmaferesis Inh. de tromboxanoPlasmaferesis Inh. de tromboxano► Rituximab G.globulina IVRituximab G.globulina IV► Tacrolimus(TAC) Tacrolimus(TAC)

Ablación/reconst.medularAblación/reconst.medular► AbetimusAbetimus

““Standard of Care” en los Standard of Care” en los aaños noventaños noventa

INDUCCIÓN vs INDUCCIÓN vs MANTENIMIENTOMANTENIMIENTO

EUROLUPUS NEPHRITIS TRIAL: EUROLUPUS NEPHRITIS TRIAL: Dosis alta vs dosis baja de CYC I.V.Dosis alta vs dosis baja de CYC I.V.

► Estudio abierto randomizadoEstudio abierto randomizado► 90 pacientes europeos con Clases III, IV, o V90 pacientes europeos con Clases III, IV, o V+IV+IV► Tratamiento inicial: MP IV 0,75 g/dia por 3Tratamiento inicial: MP IV 0,75 g/dia por 3- CYC IV a dosis bajas = 6 pulsos quincenales de 0,5 g - CYC IV a dosis bajas = 6 pulsos quincenales de 0,5 g - CYC IV a dosis altas= 6 pulsos mensuales y 2 - CYC IV a dosis altas= 6 pulsos mensuales y 2

trimestrales de 0,5 g/m2 ajustados a nadir trimestrales de 0,5 g/m2 ajustados a nadir leucocitario leucocitario

► Ambos grupos fueron luego mantenidos con AZAAmbos grupos fueron luego mantenidos con AZA CONCLUSIÓN :A LOS 60 MESES LA PROBABILIDAD CONCLUSIÓN :A LOS 60 MESES LA PROBABILIDAD

ACUMULATIVA DE SOBREVIDA RENAL Y DE ACUMULATIVA DE SOBREVIDA RENAL Y DE PACIENTES FUE IGUAL EN LOS DOS GRUPOSPACIENTES FUE IGUAL EN LOS DOS GRUPOS

Houssiau et al, Arthrititis Rheum 2004; 50:3934-3940

ESTUDIO EUROLUPUSESTUDIO EUROLUPUSHoussiau et alHoussiau et al

Dosis altas de Ciclofosfamida (HD) vs dosis bajas (LD)

““El nuevo pibe del barrio” en El nuevo pibe del barrio” en Inducción y MantenimientoInducción y Mantenimiento

Inhibe la inosina 5 monofosfato dehidrogenasa

INDUCCIÓNINDUCCIÓN

1.1. CHAN et al CHAN et al

2.2. GINZLER et al GINZLER et al

3.3. ALMS ALMS

4.4. ONG et al ONG et al ++

4 4 META-ANÁLISIS EN INDUCCIÓN META-ANÁLISIS EN INDUCCIÓN ( WALSH, NAVANEETHAN et al, ZHU B ( WALSH, NAVANEETHAN et al, ZHU B et al, Moore RAet al, Moore RA

INDUCCIÓN CON INDUCCIÓN CON MICOFENOLATOMICOFENOLATO

Efficacy of Mycophenolate Mofetil Efficacy of Mycophenolate Mofetil

in patientsin patients with diffuse proliferative lupus with diffuse proliferative lupus

nephritisnephritis

Chan TM, Li FK, Tang C et alChan TM, Li FK, Tang C et alN Eng J Med 2000,343:1152-62N Eng J Med 2000,343:1152-62

Mycophenolate Mofetil or Mycophenolate Mofetil or intravenous intravenous

Cyclophosphamide for Lupus Cyclophosphamide for Lupus NephritisNephritis

Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C et alGinzler EM, Dooley MA, Aranow C et al

N Eng J Med 2005,353 :2219-28N Eng J Med 2005,353 :2219-28

Estudio de Ginzler et alEstudio de Ginzler et al

►Estudio multicéntrico, randomizado, Estudio multicéntrico, randomizado, abierto comparando MMF vs CYC I.V. en abierto comparando MMF vs CYC I.V. en la inducción de nefritis lúpica severa en la inducción de nefritis lúpica severa en 140 ptes.140 ptes.

►Fue concebido y diseñado como un Fue concebido y diseñado como un estudio de equivalenciaestudio de equivalencia

►HIPÓTESISHIPÓTESIS: En inducción, el MMF tiene : En inducción, el MMF tiene una eficacia equivalente, con un perfil una eficacia equivalente, con un perfil de toxicidad y tolerancia mejor que la de toxicidad y tolerancia mejor que la CYCCYC

Estudio GinzlerEstudio GinzlerTasa de RemisionesTasa de Remisiones

Evaluación a las 24 semanas

Estudio Ginzler Estudio Ginzler -Tolerancia al MMF--Tolerancia al MMF-

Estudio GinzlerEstudio GinzlerCONCLUSIONESCONCLUSIONES

► El MMF fue superior a la Ciclofosfamida (CYC) El MMF fue superior a la Ciclofosfamida (CYC) en la inducción de remisiones en nefritis lúpica en la inducción de remisiones en nefritis lúpica severa especialmente en afroamericanossevera especialmente en afroamericanos

► El MMF y la CYC tienen una eficacia similar El MMF y la CYC tienen una eficacia similar ► El MMF fue bien tolerado (la mayoría de los El MMF fue bien tolerado (la mayoría de los

ptes. recibió entre 2 y 3 gramos/día) y menos ptes. recibió entre 2 y 3 gramos/día) y menos tóxicotóxico

► El MMF ser considerado una terapéutica El MMF ser considerado una terapéutica alternativa a la CYC en la fase de inducción alternativa a la CYC en la fase de inducción del tratamiento de la nefritis lúpica severadel tratamiento de la nefritis lúpica severa

ESTUDIO ALMSESTUDIO ALMS(ASPREVA Lupus Management (ASPREVA Lupus Management

Study)Study)

Mycophenolate Mofetil vs Mycophenolate Mofetil vs Cyclophosphamide for induction Cyclophosphamide for induction

treatment of lupus nephritistreatment of lupus nephritis

Appel G, Contreras G, Dooley MA, Ginzler E et alAppel G, Contreras G, Dooley MA, Ginzler E et al

JASN 2009: 1103-1113JASN 2009: 1103-1113

ALMS – ESTUDIO DE INDUCCIÓN A 24 ALMS – ESTUDIO DE INDUCCIÓN A 24 SEMANASSEMANAS

► Multicéntrico internacional Multicéntrico internacional (incluyó centros argentinos), (incluyó centros argentinos), randomizado, controlado en 370 randomizado, controlado en 370 pacientespacientes

► Incluyó clases III, IV S, IV G, III + Incluyó clases III, IV S, IV G, III + V, y IV + VV, y IV + V

►MMF 3g (mediana 2.6 y 91% MMF 3g (mediana 2.6 y 91% entre 2.5 y 3 g) vs CYC IV 0.5 -1 entre 2.5 y 3 g) vs CYC IV 0.5 -1 g/m2( mediana 0.75 y 5.6 +/-1.1 g/m2( mediana 0.75 y 5.6 +/-1.1 dosisdosis

Rates of complete and partial remission in the Aspreva Lupus Management Study (ALMS) trial.

Bomback A S , Appel G B JASN 2010;21:2028-2035

©2010 by American Society of Nephrology

Probability of achieving complete remission for lupus nephritis patients treated with mycophenolate mofetil + tacrolimus + steroids (multitarget therapy) versus IV

cyclophosphamide (CTX).

Bomback A S , Appel G B JASN 2010;21:2028-2035

©2010 by American Society of Nephrology

ALMS- EFICACIA GENERAL Y ALMS- EFICACIA GENERAL Y POR ETNIASPOR ETNIAS

ALMS-CONCLUSIÓN FINALALMS-CONCLUSIÓN FINAL

►El MMF El MMF NO es es superior en inducción superior en inducción a la CYC I.V.a la CYC I.V.

►En afroamericanos e En afroamericanos e hispánicos? hispánicos?

MYCOPHENOLATE MOFETIL FOR MYCOPHENOLATE MOFETIL FOR INDUCTION THERAPY OF LUPUS INDUCTION THERAPY OF LUPUS

NEPHRITIS: A SYSTEMATIC NEPHRITIS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSISREVIEW AND META-ANALYSIS

Walsh M, James M, Jayne D et alWalsh M, James M, Jayne D et al

CJASN 2007, 2:968-975 CJASN 2007, 2:968-975

RIESGO RELATIVO DE FALLO EN EL RIESGO RELATIVO DE FALLO EN EL TRATAMIENTO INCLUYENDO SOLO ESTUDIOS TRATAMIENTO INCLUYENDO SOLO ESTUDIOS

RANDOMIZADOSRANDOMIZADOS

Walsh et al. CJASN 2007. Sugiere que el MMF es superior

RIESGO RELATIVO DE FALLO EN RIESGO RELATIVO DE FALLO EN EL TRATAMIENTO SI SE INCLUYEN EL TRATAMIENTO SI SE INCLUYEN

LOS ESTUDIOS SIN LOS ESTUDIOS SIN RANDOMIZACIÓNRANDOMIZACIÓN

Walsh et al. El resultado no cambia cuando se incluyen estudios no randomizados

RIESGO RELATIVO DE MUERTE O IRCT A LA RIESGO RELATIVO DE MUERTE O IRCT A LA FINALIZACIÓN DEL ESTUDIO ORIGINALFINALIZACIÓN DEL ESTUDIO ORIGINAL

Walsh et al CJASN 2007

RR DE MUERTE O IRCT PERO RR DE MUERTE O IRCT PERO CON SEGUIMIENTO EXTENDIDOCON SEGUIMIENTO EXTENDIDO

Walsh et al CJASN 2007

CONCLUSIONES DEL META-CONCLUSIONES DEL META-ANÁLISIS DE WALSH ET ALANÁLISIS DE WALSH ET AL

►RR de fallo en el tratamiento (MMF vs RR de fallo en el tratamiento (MMF vs Ciclofosfamida) Ciclofosfamida) = 0.7 (p=0.005)= 0.7 (p=0.005)

►RR de muerte o IRCT= 0.44 RR de muerte o IRCT= 0.44 (p=0.02(p=0.02

►Menos leucopenia y amenorrea con Menos leucopenia y amenorrea con MMFMMF

MANTENIMIENTO CON MMF vs MANTENIMIENTO CON MMF vs AZA vs CYC IVAZA vs CYC IV

Sequential therapies for Sequential therapies for proliferative lupus nephritisproliferative lupus nephritis

Contreras G, Pardo V, Leclercq B et alContreras G, Pardo V, Leclercq B et al

N Eng J Med 2004, 350:971-980N Eng J Med 2004, 350:971-980

MMF vs AZA as Maintenance Therapy for

Lupus Nephritis

Mary Anne Dooley, David Jayne, Ellen Mary Anne Dooley, David Jayne, Ellen Ginzler…. Gerald Appel, Gabriel Contreras Ginzler…. Gerald Appel, Gabriel Contreras et al en represeentación del Grupo ALMSet al en represeentación del Grupo ALMS

N Engl J Med 2011;365:1886-95N Engl J Med 2011;365:1886-95

HIPÓTESIS DEL ESTUDIO DE HIPÓTESIS DEL ESTUDIO DE Contreras et alContreras et al

¿Es el mantenimiento con MMF o AZA ¿Es el mantenimiento con MMF o AZA menos efectivo en la prevención de la menos efectivo en la prevención de la insuficiencia renal que la CYC a largo insuficiencia renal que la CYC a largo plazo?plazo?

¿Es el mantenimiento con MMF o AZA ¿Es el mantenimiento con MMF o AZA menos tóxico que la CYC largo plazo?menos tóxico que la CYC largo plazo?

Conclusión del estudio de Conclusión del estudio de Contreras et alContreras et al

AMBOS REGÍMENES FUERON AMBOS REGÍMENES FUERON IGUALMENTE EFICACESIGUALMENTE EFICACES

Los efectos adversos no fueron Los efectos adversos no fueron diferentes estadísticamente pero diferentes estadísticamente pero

fueron mayores en el grupo con CYCfueron mayores en el grupo con CYC

TERAPÉUTICA DE MANTENIMIENTO

EUROLUPUS MAINTAIN NEPHRITIS TRIAL

(Frédéric Houssiau et al- Ann Rheum Dis (Frédéric Houssiau et al- Ann Rheum Dis 2010;69:2083-89).2010;69:2083-89).

En pacientes europeos (79% blancos) En pacientes europeos (79% blancos) inducidos con ciclofosfamida a bajas dosis inducidos con ciclofosfamida a bajas dosis ( Régimen del Eurolupus) y que ( Régimen del Eurolupus) y que independientemente de la respuesta a a los 6 meses fueron randomizados a MMF o los 6 meses fueron randomizados a MMF o Aza, la evolución fue igual- 19% y 25% de Aza, la evolución fue igual- 19% y 25% de reactivaciones respectivamente (p no reactivaciones respectivamente (p no significativa )significativa )

ALMS MANTENIMIENTO ►227 PACIENTES- 60 EN 227 PACIENTES- 60 EN

LATINOAMÉRICALATINOAMÉRICA►12 a 75 años-Clases III,IV y V12 a 75 años-Clases III,IV y V►Todos tenían respuesta a la inducción Todos tenían respuesta a la inducción

con Ciclofosfamida o con MMF (solo con Ciclofosfamida o con MMF (solo 8% respuesta completa)8% respuesta completa)

►Estratificados por tipo de inducción, Estratificados por tipo de inducción, raza/etnia y clase histológicaraza/etnia y clase histológica

►MMF 1g bid vs AZA 2mg/Kg/día + MMF 1g bid vs AZA 2mg/Kg/día + pred(<10 mg/día)pred(<10 mg/día)

ALMS MANTENIMIENTO-ENDPOINTS-

► PRIMARIO: Tiempo hasta fracaso del Rx PRIMARIO: Tiempo hasta fracaso del Rx

(muerte, IRCT, duplicación de Creatinina P, (muerte, IRCT, duplicación de Creatinina P,

Recaída renal o necesidad de rescate)Recaída renal o necesidad de rescate)

► SECUNDARIO: Tiempo a cada uno de los SECUNDARIO: Tiempo a cada uno de los componentes del end point primario y componentes del end point primario y efectos adversosefectos adversos

ALMS MANTENIMIENTO RESULTADOS

El MMF FUE SIGNIFICATIVAMENTE SUPERIOR A LA AZATIOPRINA

►(HR 0,44 para el end point primario -(HR 0,44 para el end point primario -157116 vs 26/111 (p=0.003); y tiempo a 157116 vs 26/111 (p=0.003); y tiempo a la recaída y necesidad de Rx de la recaída y necesidad de Rx de rescate,p<0.05)rescate,p<0.05)

►16% falló al MMF vs 32.4% a la Azatioprina16% falló al MMF vs 32.4% a la Azatioprina►Los efectos adversos fueron frecuentes Los efectos adversos fueron frecuentes

pero el perfil del MMF fue mejor y menos pero el perfil del MMF fue mejor y menos (p=0.02 requirieron retiro de la medicación(p=0.02 requirieron retiro de la medicación

CONCLUSIONES DE LOS ESTUDIOS CONCLUSIONES DE LOS ESTUDIOS RANDOMIZADOS Y LOS META-ANÁLISIS.RANDOMIZADOS Y LOS META-ANÁLISIS.

-inducción--inducción-

1.1. El régimen del NIH es efectivo pero tóxico y El régimen del NIH es efectivo pero tóxico y no modifica significativamente la sobrevida no modifica significativamente la sobrevida global. global.

2.2. En las formas proliferativas difusas, sin En las formas proliferativas difusas, sin necrosis ni cambios membranosos y con necrosis ni cambios membranosos y con función renal normal o casi normal el MMF, función renal normal o casi normal el MMF, induce menos infecciones y amenorrea sin induce menos infecciones y amenorrea sin perder eficacia.perder eficacia.

3.3. En poblaciones de extracción europea sin En poblaciones de extracción europea sin disfunción severa el Eurolupus es un modelo disfunción severa el Eurolupus es un modelo eficaz y económicoeficaz y económico

CONCLUSIONES DE ESTUDIOS CONCLUSIONES DE ESTUDIOS RANDOMIZADOS Y LOS META-ANÁLISISRANDOMIZADOS Y LOS META-ANÁLISIS

-mantenimiento--mantenimiento-

4.4. El MMF y Azatioprina fueron más eficaces El MMF y Azatioprina fueron más eficaces tanto desde el punto de vista de sobrevida tanto desde el punto de vista de sobrevida de pacientes como de preservación de la de pacientes como de preservación de la función renal que la CYC IV.función renal que la CYC IV.

5.5. La sobrevida libre de recaídas fue La sobrevida libre de recaídas fue significativamente mayor en el grupo que significativamente mayor en el grupo que recibió MMF que en grupo que recibió CYCrecibió MMF que en grupo que recibió CYC

6.6. Los grupos que recibieron MMF y Los grupos que recibieron MMF y Azatioprina tuvieron una tasa Azatioprina tuvieron una tasa significativamente menor de infecciones, significativamente menor de infecciones, hospitalizaciones y amenorreahospitalizaciones y amenorrea

RITUXIMABRITUXIMAB

LUNAR (Lupus Nephritis LUNAR (Lupus Nephritis aassessment with aassessment with

Rituximab)Rituximab)

► Randomizado, doble ciego, contra Randomizado, doble ciego, contra grupo placebogrupo placebo

► 140 pacientes MMF mas placebo vs 140 pacientes MMF mas placebo vs MMF mas rituximabMMF mas rituximab

► Inclusión terminó en Diciembre 2007 Inclusión terminó en Diciembre 2007

LUNARLUNAR El estudio no demostrEl estudio no demostró diferencias entre los dos ó diferencias entre los dos grupos en remisiones completas o parciales a las 52 grupos en remisiones completas o parciales a las 52

semanas. Mejoró los niveles de anticuerpos anti semanas. Mejoró los niveles de anticuerpos anti DNAn y de C3 y C4 pero no los resultados clínicosDNAn y de C3 y C4 pero no los resultados clínicos

Rovin B, Furie R, Latinis K, et alRovin B, Furie R, Latinis K, et al

Arthritis and Rheumatism 64:1215,2012Arthritis and Rheumatism 64:1215,2012

4. ¿CÓMO TRATAR LA CLASE 4. ¿CÓMO TRATAR LA CLASE V PURA y LAS CLASES V PURA y LAS CLASES

MIXTAS MIXTAS

IV + V?IV + V?

¿COMO TRATAR A LA ¿COMO TRATAR A LA CLASE V PURA ?CLASE V PURA ?

Glomerulopatía Membranosa Glomerulopatía Membranosa LúpicaLúpica

Notar el engrosamiento difuso de las MB (flecha corta). Las áreas focales de expansión e hipercelularidad mesangial (flechas largas)

sugieren al patólogo su vinculación con el LES

DEPÓSITOS ELECTRONDENSOS EN MN DEPÓSITOS ELECTRONDENSOS EN MN LÚPICALÚPICA

ESTUDIO DEL NIHESTUDIO DEL NIH

Austin H, Illei G, Braun M, Balow JAustin H, Illei G, Braun M, Balow J

Randomized controlled trial Randomized controlled trial of Prednisone, of Prednisone,

Cyclophosphamide and Cyclophosphamide and Cyclosporine in Lupus Cyclosporine in Lupus

Membrfanous NephropathyMembrfanous Nephropathy JASN, 2009,20:901-911JASN, 2009,20:901-911

CLASE V-ESTUDIO DEL NIHCLASE V-ESTUDIO DEL NIH

42 PTES EN 3 RAMAS42 PTES EN 3 RAMAS

1.1. Prednisona sola Prednisona sola

2.2. Ciclosporina durante 11 meses Ciclosporina durante 11 meses

3.3. 6 pulsos de CYC IV en meses alternos 6 pulsos de CYC IV en meses alternos

Austin et al. CJASN 20: 901, 2009

PROBABILIDAD ACUMULATIVA DE REMISIÓN DE PROBABILIDAD ACUMULATIVA DE REMISIÓN DE LA PROTEINURIA A LOS 12 MESES EN LAS 3 LA PROTEINURIA A LOS 12 MESES EN LAS 3

RAMASRAMAS

AUSTIN ET AL CJASN 20:901, 2009

Copyright ©2009 American Society of Nephrology

Austin, H. A. et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:901-911

Figure 3. Cumulative probability of relapse of nephrotic syndrome after completion of protocol treatment with IVCY versus CSA

LAS RECAÍDAS SON MÁS FRECUENTES CON CICLOSPORINA

ESTUDIO DEL NIH EN CLASE ESTUDIO DEL NIH EN CLASE VV

CONCLUSIONESCONCLUSIONES►La ciclosporina y la CYC son más La ciclosporina y la CYC son más

efectivas que la prednisona en días efectivas que la prednisona en días alternosalternos

►La CYC es mas efectiva que la La CYC es mas efectiva que la ciclosporina para impedir recaídasciclosporina para impedir recaídas

►Los pacientes que no responden a la Los pacientes que no responden a la prednisona o la ciclosporina o recaen, prednisona o la ciclosporina o recaen, responden a la CYC IVresponden a la CYC IV

AUSTIN ET AL. CJASN 2009, 20:901-911

In pooled analyses, MMF was equivalent to cyclophosphamide (IVC) in inducing remission for patients with class V lupus nephritis.

Bomback A S , Appel G B JASN 2010;21:2028-2035

©2010 by American Society of Nephrology

Tomado de Radakrishnan et al KI, 77:152,2010. Incluyó a 84 ptes con Membranosa entre los 500 pacientes incluidos en el

ASPREVA y el ALMS

NEFRITIS LÚPICA V + IV (a)NEFRITIS LÚPICA V + IV (a)

Estos ptes responden peor a Estos ptes responden peor a CYC IV ( a los 10-15 años solo CYC IV ( a los 10-15 años solo 27% en remisión vs 60% de 27% en remisión vs 60% de

Clase IV pura.Clase IV pura.

Najafi, Korbet, Lewis,Schwartz et al. KI 2001Najafi, Korbet, Lewis,Schwartz et al. KI 2001

CONCLUSIÓNCONCLUSIÓN

La clase V + IV, la de peor pronóstico La clase V + IV, la de peor pronóstico de todas, no debe ser tratada con de todas, no debe ser tratada con

esteroides y CYC IV sino con esteroides y CYC IV sino con esteroides, TAC (¿ u otro esteroides, TAC (¿ u otro

anticalcineurínico?), y MMFanticalcineurínico?), y MMF

VISIÓN CONTEMPORÁNEA DEL VISIÓN CONTEMPORÁNEA DEL TRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICATRATAMIENTO DE LA NEFRITIS LÚPICA

► Entre 1970 y 1995 los ensayos controlados Entre 1970 y 1995 los ensayos controlados compararon esteroides solos vs su asociación con compararon esteroides solos vs su asociación con inmunosupresores.inmunosupresores.

La asociación mejoró el riesgo absoluto de muerte e La asociación mejoró el riesgo absoluto de muerte e IRCTIRCT

► En la útima década los Rx secuenciales CYC /AZA o En la útima década los Rx secuenciales CYC /AZA o CYC /MMF han disminuído significativamente las CYC /MMF han disminuído significativamente las

toxicidades de los regímenes de mantenimiento con toxicidades de los regímenes de mantenimiento con CYC I.V. con por lo menos igual eficaciaCYC I.V. con por lo menos igual eficacia

► La inducción y el mantenimiento con MMF es La inducción y el mantenimiento con MMF es igualmente efectivo que la CYC IV y podría ser de igualmente efectivo que la CYC IV y podría ser de elección en ciertos grupos étnicos. En elección en ciertos grupos étnicos. En mantenimiento la Azatioprina en población europea mantenimiento la Azatioprina en población europea es comparable al MMF en es comparable al MMF en

► Reservar la CYC IV para casos con necrosis Reservar la CYC IV para casos con necrosis segmentaria y considerar triple Rx con TAC, MMF y segmentaria y considerar triple Rx con TAC, MMF y esteroides en IV + Vesteroides en IV + V