TRANSMISIÓN DEL MATERIAL HEREDITARIO

• Conceptos acerca de la herencia antes y después del redescubrimiento del trabajo de Mendel.

• La transmisión del material hereditario.

• Evolución de los conceptos de la Genética mendeliana a la luz de la tecnología molecular.

• Organización y estructura química del gen.

DESARROLLO HISTORICO DE LA GENÉTICA

• La Genética se ha convertido en la disciplina central de las Ciencias Biológicas, su desarrollo como disciplina científica ha influenciado en los eventos sociales y políticos de los países, especialmente si observamos la evolución de la Genética Humana, que exhibe varias áreas que han sido utilizadas por algunas corrientes políticas.

• Haremos referencia a los eventos históricos que han marcado la evolución metodológica de la Genética, pero nos concentraremos en los de interés particular para la Genética Humana, en la medida que resulten esenciales para comprender la evolución metodológica de la Biología Celular.

LA GENÉTICA HUMANA ENTRE LOS GRIEGOS

ANAXAGORAS: (500 – 428 AC)

Pensaba que en el semen se encontraban las partes del organismo: uñas, pelos, arterias, huesos, etc. El hombre produce la semilla, la mujer proporciona el ambiente para su desarrollo.

HIPOCRATES: (460 - 377 AC)

Padre de la Medicina y uno de los padres de la Genética.Creía que el semen era producido por todo el organismo, postuló la PANGÉNESIS como hipótesis para explicar la herencia.

Herencia de los caracteres adquiridos.

ARISTOTELES: (384 - 322 AC. El Liceo)

Contribución cualitativamente diferente según el sexo: El semen proporciona el impulso para la concepción (carpintero), y la mujer la materia (madera).La herencia como mezcla de fluidos.Discutió la Pangénesis de Hipocrates y la rechazó.

PLATON: (La Academia, Politikos, República)Eugenia: selección de esposas hijos notables.

DEMOCRITO:Pensaba en la adquisición de habilidades mediante el ejercicio: nature nurture.

IDEAS PRE - MENDELIANAS

Luis MERCADO (1605), médico español: De morbis hereditariis, es notable la influencia de Aristóteles que prevalece hasta la edad media, postuló que “ambos padres contribuyen en la génesis de los hijos”.

MALPIGHI (1628 – 1694): Hipótesis de la Preformación: ovista (embrión de aves).

LEEUWENHOEK, van HAM y HARTSOEKER (1677): Animalculos en el esperma de animales. Espermatistas.

WOLFF: (1733 – 1794) En 1759 remarcó la necesidad de resultados experimentales, y postuló la EPIGÉNESIS: Formación de nuevas partes inexistentes en el huevo.

LAMARCK (1809) “La herencia de los caracteres adquiridos

• Jean Baptiste de MONET

• La ley del “uso y del desuso”

• Introdujo la idea de la “Transformación de las especies” = Evolución

LA SELECCIÓN NATURAL

Charles DARWIN (1859):El Beagle y su viaje alrededor del

mundo: La Evolución de las especies

WALLACE y MALTHUS Publicó su obra cumbre: el “Origen

de las especies”; la importancia de la selección natural.

Intentó explicar el mecanismo hereditario mediante la hipótesis de la Pangénesis y las gémulas.

HERENCIA DE ENFERMEDADES

En 1752 publicó el pedigree de una familia con polidactilia en 4 generaciones, y mostró que el carácter podía ser transmitido por el padre o la madre.

Método estadístico para el cálculo de P

Describió la herencia autosómica dominante.

Discutió la segregación en términos mendelianos.

“Mutaciones”.

Pedigrees.

MAUPERTIUS (1698 – 1759)

Joseph ADAMS (1756-1818)

Médico británico que en 1814 publicó el libro:

“Tratado sobre las supuestas propiedades hereditarias de las enfermedades”

Diferenciación entre congénito y hereditario.

Consaguinidad en enfermedades familiares.

Manifestaciones tardías de la enfermedad.

Influencia ambiental.

La edad en el aconsejamiento genético.

Enfermedades clínicamente idénticas pueden tener base genética diferente.

Fcia. de enfermedades familiares en aislados.

Reproducción en personas con enfermedades hereditarias.

HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA - X

OTTO (1803), HAY (1813) y BUELS (1815), describieron las características esenciales de la herencia recesiva ligada al X en 3 familias no emparentadas de Nueva Inglaterra.

NASSE (1820), médico alemán, formalizó en un pedigree el patrón de transmisión de la hemofilia.

TALMUD, dispensa de la circuncisión.

HORNER (1876) Oftalmólogo suizo, describió el patrón de herencia recesiva ligada al X de la Ceguera a los colores.

TEST DE ISHIHARA

Francis GALTONEn 1865 publicó: “Herencia del talento y del carácter”.El método de los gemelos para separar la

influencia ambiental de la herenciaEstudió el color del pelaje en perros

Basset, caracteres continuos. Eugenesia: “Mejorar la calidad de la

especie humana”Ley de la herencia ancestral: ½ de la

sangre paterna y ½ de la sangre materna. (Mezcla de sangres).

No creía en la Pangénesis.Con la colaboración de K. PEARSON

(matemático) fundaron la Revista Biometrics y la Genética Biométrica.

RESULTADOS EXPERIMENTALES EN PLANTAS ANTES DE MENDEL

KOLREUTER (1733–1806). Mezcla de fluidos seminales (Nicotiana)

GAERTNER (1772 – 1850). Utilizó Pisum sativum, para sus experiencias, propuso la dominancia y recesividad de caracteres y observó la distribución 3:1, pero no la interpretó.

Prepararon el terreno para las experiencias de Mendel.

EL MATERIAL DE MENDEL

• Pisum sativum• -Planta anual.• -Autofecundación• -Polinización cruzada• -Protegidas contra• polinización extraña• -Fáciles de cultivar

LA FLOR DE Pisum sativum

EXPERIENCIAS MENDELIANAS

CARACTERISTICAS SELECCIONADAS

CARACTERES SELECCIONADOS POR MENDEL

CARACTER DOMINANTE RECESIVOColor semilla Amarillo verdeForma semilla Lisa rugosaColor vaina Verde AmarilloForma vaina Lisa OnduladaAltura tallo Alta (160 cm) Baja (40 cm)Posición flor Insterticial terminalColor flor colorada blanca

EXPERIENCIAS DE MENDEL:

COLOR DE LA SEMILLA

• P = GENERACION PARENTAL (líneas puras)

• F1 = GENERACION

F2: 3 AMARILLOS : 1 VERDE

APORTES CONCEPTUALES DE MENDEL

• CARÁCTER: El color de la flor• TRAZO: La forma del carácter,

ej. flores rojas• LINEAS PURAS:

El mismo trazo por generaciones, se obtienen por

autofecundación.

NUEVAS DENOMINACIONES

• P = Generación parental

• F1 = 1ra. generación filial

• F2 = 2da. generación filial

SUPUESTOS ADMITIDOS

TIPOS DE FECUNDACIÓN

FRECUENCIA TIPOS DE SEMILLAS

0.5 A x 0.5 A 0.25 Amarilla pura0.5 A x 0.5 V 0.25 Amarilla

híbrida0.5 V x 0.5 A 0.25 Amarilla

híbrida0.5 V x 0.5 V 0.25 Verde

DESCENDENCIA DEL CRUZAMIENTO P x P

• Toda la descendencia (F1) tiene solamente uno de los dos trazos (semillas amarillas).

• MENDEL denominó DOMINANTE al trazo que aparece en la F1 y RECESIVO al que no aparece (semillas verdes).

PRIMERA LEY DE MENDEL

• “Los genes alelos segregan”

LOS PADRES DIFIEREN ENTRE SI POR 2 CARACTERES:

• Amarilla lisa x verde rugosa

• Amarilla lisa

• Amarilla lisa• Amarilla rugosa• Verde lisa • verde rugosa.

TRANSMISION DE 2 PARES DE GENES ALELOS

SEGUNDA LEY DE MENDEL

• “Segregación independiente”

GENES Y CROMOSOMAS Concepto del gen fenotipo.

Cromosoma, mitosis y meiosis.

Segregación mendeliana y distribución cromosómica.

Citogenética Genética + Citología

Hertwig: Fertilización animal

Flemming: Verificó la separación de las cromátides hermanas.

Van Beneden: Distribución regular

Boveri: Individualidad del cromosoma

Waldeyer: Palabra Cromosoma

Naegeli: Idioplasma

Roux: Propiedades del material hereditario.

Weismann: Reducción del material genético.

Flemming

EL REDESCUBRIMIENTO DEL TRABAJO DE MENDEL

• En marzo de 1900:

Hugo de VRIES, botánico holandés

En abril

Carl CORRENS , botánico alemán

En junio

Erich von TSCHERMAK, botánico austriaco

Ley de la Segregación: “Los genes alelos segregan”

EL PARADIGMA MENDELIANO1900

• EL VIEJO PARADIGMA Variación fenotípica continua.

• EL NUEVO PARADIGMA:

• Variación fenotípica discreta.

DIFUSOR DEL MENDELISMO

• William BATESON (Biólogo inglés), difundió activamente el trabajo de Mendel y se enfrentó a la escuela biometrista de GALTON

• Creador de la palabra “Genética”

RELACIÓN ENTRE GENES Y CROMOSOMAS

• Los trabajos de Boveri y Sutton y su relación con los factores mendelianos.

• La “Teoría Cromosómica de la Herencia” y el trabajo de Morgan en Drosophila melanogaster

EL MATERIAL BIOLÓGICO DE BOVERI Y SUTTON

• BOVERI (1902) citólogo alemán, trabajaba en la meiosis del erizo de mar.

• SUTTON (1903) estudiante NA. Trabajaba con la Brachistola magna.

• Ambos observaron los cromosomas meióticos y encontraron:

• “ANALOGIA EN EL COMPORTAMIENTO DE LOS CROMOSOMOS HOMOLOGOS Y LOS FACTORES MENDELIANOS (GENES ALELOS) DURANTE LA MEIOSIS”

• y propusieron:• “LA TEORIA CROMOSÓMICA DE LA

HERENCIA”

BOVERI

SUTTON

“LA TEORIA CROMOSÓMICA DE LA HERENCIA”

A

• Aa• a

LOS GENES ALELOS SEGREGANLOS CROMOSOMAS HOMOLOGOS TAMBIEN SEGREGAN

“LOS CROMOSOMAS SON EL ASIENTO FISICO DE LOS GENES”

TEORIA CROMOSOMICA DE LA HERENCIA

MORGAN Y EL MUTANTE OJOS BLANCOS

MAC CLINTOCK: LOS CROMOSOMASDEL MAIZ Y LOS GENES SALTARINES

LA GENETICA HUMANA Y GARROD

GARROD: médico inglés, amigo de BATESON, en 1902 publicó:

“The incidence of alkaptonuria: A study in chemical individuality”

Albinismo y cistinuria.

“Inborn errors of metabolism”:• 1 gene 1 enzima

BEADLE y TATUM: Neurospora crassa: 1 gene 1 enzima

“VIA METABOLICA DE LA FENILALANINA”

• FENILCETONURIA• ALCAPTONURIA• ALBINISMO

HALLAZGOS PRECOCES DE LA GENETICA HUMANA

Grupos sanguíneos: ABO y Rh

K. LANDSTEINER (1900)

VON DUNGERN Y HIRSCHFELD

BERNSTEIN (1924)• Ley de Hardy - Weinberg• Genética de Poblaciones

HALDANE y FISHER en UK (1918) y

WRIGHT en USA

DISTRIBUCION POBLACIONAL DE GRUPOS

SANGUINEOS

GRUPO B

LA EUGENESIA Y LA POLITICA

• Matrimonios dirigidos.• Caracteres positivos• Caracteres negativos• UK Y USA• GALTON• Alemania: Rassenhygiene• Unión Soviética: Lysenko• Comportamiento

DESARROLLO DE LA GENÉTICA MEDICA

• Epidemiología Genética.• Métodos bioquímicos y

citológicos.

L. PAULING, I. VERNAM: Hb

• Errores congénitos del metabolismo: GARROD.

Linus PAULING

INDIVIDUALIDAD GENÉTICA Y BIOQUÍMICA

• G-6-PD• Farmacogenética• Heterogeneidad bioquímica• Polimorfismos adaptativos• Histocompatibilidad

CITOGENETICA, GENETICA DE CELULAS SOMATICAS, Dx PRE NATAL

– Estados Intersexuales– Defectos congénitos– LMC– Cromosomas humanos–Mapa genético– Dx Pre natal: Bioquímico y citogenético

TJIO

GENETICA CLINICA

• Gran desarrollo.• Dx de enfermedades genéticas en hospitales.• Aconsejamiento Genético• Programas sistemáticos.• Evolución de conceptos científicos

QUE ESTUDIA LA GENÉTICA?

• Como se transmite el material hereditario?

• Cuál es la naturaleza química del material genético?

• Cuál o cuales son los mecanismos que regulan la expresión génica?

LA EXPERIENCIA DE GRIFFTIH (1928)

LA TRANSFORMACIÓN BACTERIANA

LA TRANSFORMACION BACTERIANA

EL ADN ES EL PRINCIPIO TRANSFORMANTE (Avery, Mc Leod y Mc Carthy, 1944)

TRABAJOS DETERMINANTES

• AVERY, Mc LEOD Y Mc CARTHY (1944):

• LA TRANSFORMACION DE PNEUMOCOCOS

• EL PRINCIPIO TRANSFORMANTE ES EL DNA

EL DNA ES EL MATERIAL HEREDITARIO

CHASE - HERSHEY (1952)

WATSON Y CRICK, 1953LA ESTRUCTURA MOLECULAR DEL DNA

Rosalynd FRANKLIN

• En 1951 Watson y Crick construyeron un modelo de la estructura del DNA en triple hélice, los autores invitaron a Wilkins y su asistente R. Franklin a Cavendish para que miraran su modelo y ella les demostró que estaba errado.

LA FAMOSA FOTO DE ROSALYND

DIFRACCION CON RAYOS X

LA RAZON DE BASES DE CHARGAFF (1950)

• A + T/C + G ≠ 1 Variable según las especies, pero constante para todos sus miembros.

• C/G y A/T = 1, o casi igual a 1, y constante en todas las especies estudiadas.

RELACIONES COMPLEJAS ENTRE GENES Y CARACTERES

1 GEN 1 CARÁCTER (proteína) 1 proteína tiene generalmente efectos sobre varios tejidos u órganos del organismo.

1 gene 1 carácter 1 carácter 1 carácter

Efecto pleiotrópico: Osteogénesis imperfecta Hemoglobina S

EFECTO PLEIOTRÓPICO

Osteogénesis imperfecta:

El gene COL1A1 Síntesis de colágeno.

Fracturas espontáneas

Esclerótica azul+

Sordera congénita

OSTEOGÉNESIS IN UTERO

MUTACIÓN GÉNICA

ANEMIA SICLÉMICA

CUADRO CLÍNICO PATOLÓGICO DE LA ANEMIA FALCIFORME

• Hb S • Hematíes falciformes • Aglutinación intravascular • Trombosis y hemolisis Ictericia• Isquemia Necrosis múltiples• Anemia hipodesarrollo fisico y mental• hipercelularidad de m.o.

ESTRUCTURA GENICA EN EU Y PROCARIOTES

REGULACION DE LA EXPRESION GENICA

SPLICING ALTERNATIVO

LA REGLA GT - AG

EL GRAN PROYECTO DEL GENOMA HUMANO

• Nació oficialmente en 1990.

• Objetivos iniciales a ser alcanzados en 15 años.

• Creado, coordinado y financiado por el Departamento de Energía y los Institutos de Salud de los EE. UU.

OBJETIVOS INICIALES

• DETERMINAR LA SECUENCIA NUCLEOTÍDICA TOTAL.

• IDENTIFICAR TODOS LOS GENES HUMANOS. (30 000 ACTUALMENTE)

• ORGANIZAR LA INFORMACION EN BASES DE DATOS DE FACIL ACCESO.

• MEJORAR LAS METODOLOGÍAS DEL ANÁLISIS GENÉTICO.

• TRANSFERIR LAS NUEVAS TECNOLOGÍAS AL SECTOR PRIVADO.

• DIRIGIR LA POLITICA LEGAL, ETICA Y SOCIAL SURGIDA DEL PROYECTO (ELSI).

OBJETIVOS ALCANZADOS ANTES DEL 2005

• 1999: Secuencia completa del cromosoma 22• 2000: Secuencia completa del cromosoma 21• 2001: Borrador de la secuencia de bases N• 2003: Secuencia en limpio• NACIMIENTO DE NUEVOS PROGRAMAS: GENOMES TO LIFE HUPO GENOMAS DE OTROS ORGANISMOS: Mus musculus, C. elegans, A. thaliana, S. cerevisae, D. melanogaster

IMPLICANCIAS DEL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO EN LA SALUD PUBLICA

-LAS PRUEBAS GENETICAS. (DNA)

-LA TERAPIA GENICA.

-EL ACONSEJAMIENTO

GENETICO.

-LA FARMACO –GENOMICA.

LA TECNOLOGÍA DEL DNA EN LA GENÉTICA MÉDICA

• Aplicaciones de la Genética Molecular y de la tecnología del DNA para resolver los problemas de la Genética Médica.

• Polimorfismos del DNA• Dx a nivel del DNA

PROBLEMAS PENDIENTES

• Regulación génica• Desarrollo embrionario• Control del sistema inmune y del desarrollo

cerebral.• Ética: abortos selectivos e infanticidios de

recién nacidos malformados severos

El Homo sapiens sapiens

•FIN

REFERENCIA BIBLIOGRAFICAS

VOGEL F & MOTULSKY AG. (1997). Human Genetics Problems and Approaches. Third Edition, Springer, Heidelberg.

STRACHAN T. & READ AP. (2003). Human Molecular Genetics. 3ª. Ed. Garland Sciences/Taylor & Francis Group

F. MIESCHERLa nucleína (1,869)

HIBRIDIZACION GENOMICA COMPARADA