Post on 03-Jul-2015
Tecnología Farmacéutica IRoberto Díaz Torres
Suspensiones (sólido disperso en un líquido)
Emulsiones (líquido disperso en un líquido)
Roberto Díaz Torres
Es un tipo particular de dispersión o sistema disperso en el cual una fase interna o suspendida se encuentra dispersa uniformemente por agitación mecánica en una fase externa.
En las suspensiones, el sólido se mantiene suspendido gracias a uno o varios agentes suspensores. El sólido suspendido debe de tener un grado mínimo de solubilidad en la fase externa.
En una suspensión coloidal, los sólidos son de tamaños de partícula inferiores a 1 micra, en las suspensiones gruesas el tamaño de partícula es superior a 1 micra, de forma práctica el límite superior para el tamaño de partícula en una suspensión gruesa es de aproximadamente 50 a 75 micras.
Martin y Bustamante listan tres clases de suspensiones farmacéuticas:◦ Oralmente administradas (Suspensiones Orales)◦ Externamente aplicadas (Suspensiones Tópicas)◦ Inyectables (Suspensiones Parenterales)
El contendido de sólidos en una suspensión oral puede variar considerablemente. Por ejemplo en una preparación de antibióticos puede tener 125 a 500 mg en una dosis de 5 ml.
El vehículo puede ser un jarabe, una solución de sorbitol o una goma adelgazada o agua con algún edulcorante, porque además se tiene que tomar en cuenta la seguridad, el sabor y como se siente al paladar.
En el caso de activos con baja estabilidad química que son insolubles en agua, la forma de dosificación se prepara como un granulado seco o una mezcla de polvos que es reconstituida antes de usarse.
Este tipo de suspensiones farmacéuticas fueron las primeras en desarrollarse. Este tipo de suspensiones muchas veces exceden el 20% de activo por lo que mantener la suspensión es difícil.
Se han usado varios vehículos farmacéuticos para la preparación de lociones tópicas como son emulsiones diluidas aceite en agua o agua en aceite, pastas dermatológicas, magmas o suspensiones de arcillas.
El contenido de sólidos de una suspensión parenteral es de entre 0.5 a 5%, excepto para formas insolubles de penicilina, en las cuales las concentraciones del antibiótico pueden exceder el 30%.
Estas preparaciones estériles están diseñadas para administración intramuscular, intradermal, intra-articular, o subcutánea
La viscosidad en las suspensiones parenterales debe de ser lo suficientemente baja para facilitar su inyección.
Los vehículos más comunes para este tipo de suspensiones son: solución salina al 0.9% o un aceite vegetal aceptado para administración parenteral.
Las suspensiones oftálmicas deben de ser preparadas con soluciones isotónicas.
En suspensiones orales el sabor desagradable de algunos activos puede ser enmascarado escogiendo la forma insoluble de este.
Las suspensiones es una forma bastante eficaz de administrar activos insolubles.
La gran área superficial de las partículas disueltas facilitan la absorción.
Las suspensiones parenterales son una alternativa ideal para administración prolongada o para formar un depósito de activo.
La estabilidad química está controlada por la cantidad de principio activo disuelto en agua más que a la concentración total del producto.
La degradación de una suspensión comúnmente sigue una cinética de orden cero.
La constante de velocidad depende únicamente de la solubilidad de saturación.
La estabilidad puede ser mejorada ajustando el pH en un rango en que la solubilidad sea mínima o el empleo de una sal menos soluble.
La descomposición en suspensión puede ser vista como un proceso de difusión controlada o como una catálisis iniciada por factores ambientales como el oxígeno, la luz y trazas de metales.
El problema de estabilidad de suspensiones se complica por el hecho de que estas se ven afectadas tanto por factores químicos como físicos.
Uno de los problemas más comunes de estabilidad de suspensiones involucra relaciones hidrostáticas (ley de Stokes) las cuales son usadas para definir velocidades de sedimentación, asumiendo partícculas esféricas, defloculadas y con caída libre que no tienen interacciones partícula-partícula.
Las suspensiones que muestran un comportamiento de flujo no-Newtoniano???, son más difíciles de estudiar en términos de estabilidad.
Defloculadas Floculadas
Los métodos empíricos de producción de suspensiones farmacéuticas están pensados en la preparación de dispersiones defloculadas estables en vehículos adecuados.
El objetivo es obtener una suspensión de aspecto homogéneo durante un tiempo razonable.
La suspensión resultante se tiene que pasar a través de un homogenizador o molino coloidal.
Las suspensiones defloculadas forman un sedimento compacto difícil de resuspender, aunque se agite de manera vigorosa.
La distancia entre las partículas es pequeña por lo que las fuerzas de atracción de van de Waals contribuyen para formar un sedimento llamado “caking”.
El tiempo de sedimentación se ve reducido cuando el tamaño de la partícula se reduce y la viscosidad aumenta acorde con la ecuación de Stokes.
Normalmente la densidad de las partículas utilizadas en productos farmacéuticos es de 1.5 g/cm3 ,los vehículos más utilizados son: la solución de sorbitol USP (1.29 g/cm3), jarabe USP (1.31 g/cm3) y jarabe de fructosa de maíz (1.41 g/cm3).
El tamaño de partícula adecuado para fabricar suspensiones defloculadas es del orden de 0.2 a 200 micras.
La diferencia de densidades ideal es de 0.2 g/cm3 para el sólido y 2.0 g/cm3 para el líquido.
La viscosidad ideal es de 1 a 1000 centipoise. Las mejores suspensiones muestran velocidades
de sedimentación de 0.14 cm por año. Las condiciones ideales arriba mencionadas son
muy difíciles de lograr.
Repulsión mutua a grandes potenciales zeta : Esto se logra por la adsorción de un electrolito (KCl) o
polielectrolito dispersante (hexametafosfato de sodio) sobre la superficie de la partícula suspendida para crear una repulsión mutua fuerte entre las partículas suspendidas micronizadas.
Una estabilidad moderada se logra cuando el potencial zeta esta entre -/+30 y -/+60mV.
Repulsión mutua a grandes potenciales zeta:
Una excelente estabilidad física se logra cuando el potencial zeta esta entre 60 y 100mV.
Cuando el tamaño de partícula es superior a 1 micra y la densidad de la partícula es mayor a 1.0 g/cm3 el potencial zeta es menos importante.
Adsorción de un coloide hidrofí l ico o l ipofí l ico más pequeño a una partícula suspendida más grande:
Cuando es adsorbido sobre una superficie un coloide protector hidrofílico fuertemente hidratado, como la gelatina, la afinidad por el agua excede la atracción mutua de las partículas adyacentes.
Adsorción de un coloide hidrofí l ico o l ipofí l ico más pequeño a una partícula suspendida más grande:
El coloide protector y las moléculas de agua unidas, forman una capa de hidratación protectora alrededor de cada partícula suspendida.
Efecto estérico debido a la adsorción de un tensoactivo no iónico orientado o un polielectroli to:
La adsorción de un polímero noiónico (goma o celulósico) o un tensoactivo (polisorbato 80) de longitud de cadena suficiente para crear un efecto estérico y prevenir que las partículas adyacentes se acerquen demasiado.
Efecto estérico debido a la adsorción de un tensoactivo no iónico orientado o un polielectroli to:
La estabilización estérica tiene la ventaja sobre la estabilización electrostática en que es relativamente insensible a la presencia de electrolitos.
La estabilización estérica tiene la ventaja sobre la
estabilización electrostática en que es relativamente insensible a la presencia de electrolitos.
La suspensión farmacéutica floculada es también conocida como partícula estructurada.
La floculación es una formación sin agregación de partículas discretas mantenidas juntas por una estructura como de red por adsorción física de macromoléculas, formando puentes durante una precipitación o cuando las fuerzas de larga distancia de atracción de van der Waals, excede las fuerzas de repulsión de corta distancia.
El floculado se refiere a un conjunto estable de partículas (floc) que contiene medio liquido entrampado o dentro de la estructura de red.
Tan pronto un material se somete a molienda o se elabora una suspensión, este material va a tener la tendencia a crecer con el tiempo por agregación de las partículas más pequeñas, buscando siempre el estado termodinámico más estable.
Lo anterior da lugar a la formación de un sedimento.
Lo que se hace normalmente para evitar el crecimiento de las partículas es la adición de un coloide hidrofílico.
Los procesos de formación de suspensiones son:◦ A) mediante la adición de un tensoactivo apropiado para
la floculación o indirectamente humectando y dispersando las partículas◦ B) mediante la adición de un tensoactivo apropiado y
adicionando un coloide hidrofílico o un polielectrolito.◦ C) Directamente humectando y dispersando las
partículas hidrofóbicas
Las suspensiones floculadas forman sedimentos que son resuspendidos con agitación suave.
Cuando es agregado demasiado agente floculante (coloide hidrofílico) o cuando la temperatura de trabajo es demasiado alta o se somete a temñperaturas muy bajas, se llega a un estado que se conoce como sobrefloculación, lo que produce un sistema aglomerado o coagulado irreversible (E).
1. Se usa un agente humectante, polisorbato 80 no más de 0.1 a 0.2% p/v y se disuelve en la mitad del volumen final de vehículo acuoso. Se puede usar Docusato de Sodio USP, pero es sensible al pH y concentración de electrolitos.
2. Se esparcen partículas ultrafinas sobre la superficie del vehículo y se dejan hasta 16 horas para que se humecten y se incorporen al sistema.
3. Se puede lograr el mismo resultado preparando una pasta de consistencia muy fluida se pasa a través de una malla 100. Después se hace pasar a por un molino coloidal.
4. Se agita con un mezclador de propela. 5. Se agrega gota a gota una solución de cloruro
de aluminio al 10% p/v a una pasta muy fluida de fármaco hasta alcanzar el punto final de floculación (potencial zeta cero).
6. Al final se agregan los otros componentes, disueltos en vehículo, verificando que no haya problemas, la pasta obtenida se completa con este vehículo.
Otro método muy popular para preparar este tipo de suspensiones es suspender el fármaco en una solución de coloide hidrofílico (gelatina o goma) o una magma diluida de bentonita, atapulguita o silicato coloidal de aluminio o magnesio.
El agente floculante normalmente se adiciona en concentraciones de 0.1 a 1%, para evitar la sobrefloculación se adiciona un agente tensoactivo.
En suspensiones inyectables no se pueden usar arcillas. A continuación se describen otros métodos de preparación que si pueden ser usados para inyectables.
Existe un método que consiste en la titulación de soluciones acuosas concentradas de formas solubles de sales de fármacos ácidos o básicos, con una base o ácido fuerte. De esta manera se llega al pH de mínima solubilidad de la forma protonada del fármaco.
En un vehículo acuoso turbio que contenga gotas finamente dispersadas o emulsificadas de un líquido semipolar, se esparcen las partículas insolubles del fármaco.
También se han preparado este tipo de vehículos turbios por la adición de tensoactivos y conservadores.
Otra técnica para la preparación de suspensiones estables esta basada en el concepto de vehículo estructurado, en el cual la viscosidad bajo condiciones estáticas tienen un muy bajo corte, en almacenamiento se aproxima al infinito.
Este tipo de suspensiones no se consideran para preparaciones parenterales, ya que debido a su alta viscosidad no se pueden inyectar.
Desde el punto de vista de la reología de líquidos podemos clasificar a los fluidos en dos grandes ramas:◦ Newtonianos (viscosidad constante)◦ No-Newtonianos (viscosidad variable)
Pseudoplásticos Dilatantes Los de flujo complejo
Cuerpos de Bingham Cuerpos de Casson
0
20
40
60
80
100
120
140
160
VELOCIDAD DE CORTE (D) [1/s]
FUER
ZA D
E CO
RTE
(Tau
) [Pa
]
Bingham
Pseudoplástico
Dilatante
Newtoniano
Casson
Las suspensiones y emulsiones farmacéuticas no presentan este tipo de flujo.
Las soluciones farmacéuticas presentan fluido Newtoniano.
Los sistemas a base de glicerina también presentan este tipo de flujo.
Esta reportado que los sistemas de carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa; presentan un flujo de tipo pseudoplástico. Se ha encontrado que este tipo de sistemas son explicados por la siguiente ecuación:◦ t= a Dn (Ecuación de Ostwald)
Son aquellos fluidos que aumentan su viscosidad con el esfuerzo cortante.
En este tipo de fluidos encontramos a las pastas farmacéuticas o preparaciones con alto contenido de arcillas.
Este tipo de fluidos necesitan un esfuerzo inicial para empezar a fluir.
Estos fluidos difícilmente son producidos por gomas o coloides hidrofílicos farmacéuticos.
Los carbómeros en soluciones diluidas necesitan un esfuerzo inicial tal que permite la producción de suspensiones permanentes. Dependiendo de la concentración se pueden comportar como cuerpos de Casson.
Este tipo de flujo se define como una transición reversible gel-sol dependiente del tiempo.
Los sistemas tixotrópicos tienen fácil flujo a relativamente altas tasas de corte.
Cuando el estrés cortante es removido, el sistema regresa a su estado inicial.
La ventaja primaria de este tipo de fluidos es que son muy fluidos cuando se someten a estrés cortante y en reposo tienen una viscosidad adecuada para mantener las partículas en suspensión.
El potencial zeta es el potencial entre la capa externa del líquido más próxima a la partícula y el seno de la solución.
POTENCIAL ZETA VOLUMEN
DEFLOCULADAS
SUSPENSIONES SUSPENSIONES
DEFLOCULADAS
SUSPENSIONES
FLOCULADAS
POTENCIAL
ZETA
VOLUMEN
CONCENTRACION DE ANIONES
+
-
Algunos de los componentes de la fórmula forman se usan para mantener la partícula suspendida. Mientras otros forman parte del vehículo en sí.
◦ 1. Componentes del sistema suspensor◦ 2. Componentes del vehículo o fase externa
Agentes de mojado. Dispersantes o agentes defloculantes Agentes floculantes EngrosantesConcentración de agentes suspensores en agua a 25oC
Para lograr un valor inicial de viscosidad de 10 Pa
Agentes de control del pH o buffers Agentes osmóticos Colorantes, sabores y fragancias Conservadores para controlar el crecimiento
microbiano
Son tensoactivos que disminuyen la tensión interfacial y el ángulo de contacto entre la partícula sólida y el vehículo líquido. El mejor rango de HLB para ejercer un buen mojado utilizando tensoactivos no-iónicos esta entre 7 y 10.
Los tensoactivos más usados son:◦ Aniónicos: Docusato de sodio y Lauril sulfato de sodio.◦ No-íónicos: Polioxialquil eter, Polioxialquil fenil eter,
aceite de castor polioxi hidrogenado, ésteres de polioxisorbitan y ésteres de sorbitan
Agentes floculantes hay muchos pero los más usados por ser considerados seguros son las lecitinas o sus derivados. Pero debido a que estas son de origen natural se tiene que llevar un control de calidad muy estricto para evitar variabilidad de lote a lote.
Los agentes floculantes primarios son los electrolitos que son capaces de reducir el potencial zeta de las partícula suspendidas a cero.
Concentraciones pequeñas (0.01 a 1%) de electrolitos neutros como el cloruro de sodio o de potasio, son suficientes para inducir floculación de partículas insolubles débilmente cargadas.
En el caso de partículas altamente cargadas, se utilizan polímeros insolubles y polielectrolitos a concentraciones similares (0.01 a 1%). Los polielectrolitos utilizados son: sales de calcio, sulfatos citratos y fosfatos. Estas sales se usan comúnmente junto con buffers y otros agentes floculantes.
Los coloides protectores o hidrofílicos como la gelatina, las gomas naturales y los derivados celulósicos se adsorben en la superficie de las partículas incrementando la fuerza de la capa de hidratación.
Como estos agentes no reducen la tensión interfacial, funcionan mejor en la presencia de un agente de mojado.
Muchos de los excipientes que se verán a continuación son coloides protectores a bajas concentraciones (<0.1%) y viscosantes a altas concentraciones (>0.1%).◦ Celulósicos: CMC, celulosa microcristalina, HEC, HPC, HPMC,
MC, almidón, glicoloato sódico de almidón.◦ Arcillas: Atapulgita, bentonita, silicato de aluminio y magnesio,
caolin, dióxidos de silicón.◦ Gomas: Acacia, agar, carragenina, guar, alginatos, pectina,
tragacanto, xantano.◦ Polímeros: Carbómeros, PVA, povidona, oxidos de polietileno.◦ Azúcares: dextrina, manitol, sucrosa.◦ Otros: Monoestearato de aluminio, ceras emulsificantes, gelatina
Apariencia. Examinación fotomicroscópica. Color, olor y sabor. Velocidad de sedimentación, volumen de
sedimentación y resuspendibilidad. Viscosidad. Densidad pH Ciclados térmicos. Uniformidad de contenido del fármaco.
Prueba de disolución. Medición del tamaño de partícula. Potencia Efectividad de conservadores Compatibilidad con el sistema de cierre-
contenedor. Torque de cierre Etc.
Roberto Díaz Torres
Una emulsión es un sistema disperso compuesto de dos fases una acuosa y una oleosa.
La fase que está en menor proporción se le conoce como fase dispersa (interna) y la que se encuentra en mayor cantidad es la fase continua (externa).
La característica principal de los líquidos es que son inmiscibles entre sí.
Emulsiones o/w Emulsiones w/o Emulsiones múltiples w/o/w
Los ingredientes activos en esta forma de dosificación se disuelven en una o ambas fases.
Las propiedades físicas de las emulsiones dependen de varios factores, incluyendo el tamaño de las gotas dispersas, la tensión interfacial, el coeficiente de partición del fármaco en ambas fases y la reología.
Este tipo de forma de administración es muy socorrida ya que se mantiene en el sitio de aplicación por el tiempo suficiente para absorberse y ejercer el efecto terapéutico.
Las emulsiones tiene un carácter plástico lo que las hace parecer sólidos una vez aplicadas.
Existen emulsiones más fluidas para aplicaciones particulares.
Las emulsiones se administran por vía oral, tópica y parenteral.
Su formulación depende de la aplicación de que se trate:◦ Las grasas y aceites que se administran por vía oral se
incluyen en emulsiones O/W con el fin de facilitar la ingestión.◦ Las que se administran por vía intravenosa son del tipo
O/W, en tanto que las que se administran por vía intramuscular pueden ser de ambos tipos. Se prefieren las O/W provocan una sensación menos grasa.
Las emulsiones W/O producen un efecto oclusivo, reduciendo la evaporación del agua y son más eficaces para evitar la sequedad de la piel.
Desde el punto de vista termodinámico las emulsiones se consideran sistemas inestables.
La estabilidad de emulsiones puede dividirse en tres principalmente:◦ Estabilidad física◦ Estabilidad Química ◦ Estabilidad Microbiológica
Sistema inicial
Floculación Coalescencia
RápidaFormaciónde crema
Ruptura de la emulsión
LentaFormaciónde crema
Un ejemplo típico de esta inestabilidad es la nata en la leche.
La formación de crema se da por una diferencia en las densidades de la fase externa y la interna.
Muchas veces esta formación de crema es reversible con agitación.
Este problema se puede evitar con la adición de un polímero viscosante, como CMC en emulsiones O/W o parafina en las W/O.
Cuando se da la coalescencia es de esperar que se llegue a la ruptura de la emulsión.
Este problema es producto de la necesidad de las gotas por disminuir su energía superficial.
Se forman dos tipos de agregados:◦ Floculados ◦ Coagulados
Con el fin de evitar la formación de agregados, se recurre a la estabilización electrostática y a la estérica.
Este fenómeno puede aparecer en emulsiones cuya concentración de fase dispersa es alta.
La inversión de fases se da por la adición de compuestos y cambios en la temperatura.
A veces la inversión de fases se da en la aplicación, difícilmente se da por almacenamiento por interacción con el envase o cambios de temperatura.
Se da cuando la emulsión llega a la temperatura de inversión de fases (TIP)
Es el proceso mediante el cual las gotas pequeñas se solubilizan en las grandes, provocando un aumento de tamaño.
Este fenómeno ocurre principalmente el las emulsiones de dimensiones coloidales.
Este proceso se da porque las gotas más pequeñas son más solubles que las grandes.
Se puede evitar homogenizando el tamaño de glóbulo.
Puede haber incompatibilidad entre los componentes de la formulación. Por ejemplo los tensoactivos de carga opuesta son incompatibles.
Los coloides hidrofílicos pueden precipitar al adicionar alcohol.
Cambios en el pH, modificación de electrolitos. Procesos de enranciamiento (oxidación) debido a
las grasas animales o vegetales.
Muchos hongos y bacterias pueden contaminar la fase acuosa.
Una contaminación elevada puede no manifestarse en el aspecto interno lo que supone un riesgo para el paciente.
Puede haber cambios de pH, olor y color, producción de gas, hidrólisis de aceites y ruptura de la emulsión.
Las emulsiones W/O son menos sensibles que las O/W a la contaminación microbiana.
Como se vio anteriormente los procesos de inestabilidad como la coalescencia, la agregación y la formación de cremas se pueden evitar si las gotas no se acercan entre sí y si se evita la ruptura de la película interfacial.
Por ello se recurre a agentes emulsificantes, los cuales actúan por uno de los siguientes mecanismos:
Estabilización termodinámica: reducción de la tensión interfacial.
Formación de una película interfacial que actúe como barrera mecánica a la coalescencia.
Modificación de la doble capa eléctrica creando una barrera al acercamiento de las gotas: estabilización electrostática.
Creación de una barrera estérica: estabilización estérica.
Modificación de las propiedades reológicas con el fin de evitar la formación de cremas
“Al preparar una emulsión, aquel líquido en el que el agente emulsificante sea más soluble formará la fase continua”
Esta regla es totalmente empírica pero casi siempre se cumple.
La excepción a la regla se aparece cuando se emulsifican grandes cantidades de fase interna.
Posteriormente a Bancroft, Griffin intentó dar una regla cuantitativa.
Griffin trabajaba en lo que hoy conocemos como ICI y comercializaban tensoactivos no iónicos como emulsificantes.
Algunos de estos eran solubles en agua y otros en aceite.
Griffin creó una serie de mezclas que contenían desde un 100% de ácido oleico muy lipofílico hasta un 100% de oleato sódico predominantemente hidrofílico.
Estas mezclas tenían proporciones conocidas de cada tensoactivo, las proporciones relativas determinaban el balance entre la hidrofilia y la lipofilia de la mezcla.
A esta característica de la mezcla la llamó HLB, de forma arbitraria asigno un valor de 1 al ácido oleico puro y 20 al oleato sódico puro.
Los valores intermedios de HLB los calculó en función de las cantidades relativas.
1 21 20HLB W W= +W1 es la fracción en peso de ácido oleicoW2 es la fracción en peso de oleato sódico
Griffin comprobó la eficacia emulsificante de cada mezcla añadiendo 1g la misma a 50mL de agua y 50 mL de aceite y verificando el tipo de emulsión formado.
Una vez establecida la relación de HLB y tipo de emulsión, estas mezclas sirvieron de referencia para adjudicar nuevos valores de HLB a nuevos tensoactivos.
Así los tensoactivos que forman emulsiones W/O suelen tener HLB bajo, mientras los que tienen HLB alto suelen formar emulsiones O/W
A medida que se adquirió experiencia ciertos valores de HLB resultaron ser óptimos para distintas aplicaciones.
0
18
9
12
15
6
3
Solubilizantes (15 – 18)
Detergentes 13 - 15
Emulsificantes O/W (8 – 16)
Agentes Humectantes (7 – 9)
Emulsificantes W/O (3 – 6)
Antiespumentes (2 – 3)
Hidrofílicos
(Solubles en agua)
DispersablesEn agua
Hidrofóbicos
(Solubles en aceite)
El método de Griffin para establecer el HLB resulta laborioso y largo por lo que se desarrollaron otros métodos.
Un método consiste en sumar las contribuciones de los distintos grupos de la molécula de tensoactivo. Fórmula empírica de Davies:
Los valores se hallan tabulados.7 (valores de los grupos hidrofílicos)-(valores de grupos lipofílicos)HLB = +
Cuando hay mezclas de tensoactivos el HLB es la media algebraica:
El HLB crítico (u óptimo) de una fase lipofílica es el valor de HLB de la mezcla de emulsificantes. Lo que permite obtener una emulsión más estable entre dicha fase lipofílica y el agua.
mezcla A BHLB =xHLB +(1-x)HLB
Cuando la fase oleosa de una emulsión contiene solo un componente solo hay que consultar las tablas para escoger el tensoactivo (emulsificante) más adecuado.
Cuando son sistemas multicomponentes, el HLB depende de cada uno de ellos.
De acuerdo a Griffin los valores de HLB son aditivos. Una vez que se calcula el HLB requerido por la
emulsión lo que hay que calcular es la proporción de emulsificantes necesaria para lograr dicho HLB.
Para calcular el la proporción de tensoactivos necesaria para una emulsión se utiliza la siguiente ecuación:
Se ocupa únicamente la fase oleosa para calcular la proporción de tensoactivos.
A
100( )% requerido B
A B
HLB HLB
HLB HLB
−=
−
Composición de la EmulsiónProporción de la fase oleosa (total 25%)
Aceite mineralLanolina anhidraMezcla de emulsificantesAgua
20%5%5%
c.s.p. 100%
80%20%
Compuesto HLB Contribución al HLB de la mezcla
Aceite MineralLanolina anhidra
1210
9.61.0
Σ=10.6
Tensoactivo Porcentaje en la mezcla de emulsif icantes
% en la emulsión
Tween 80Span 80
58.941.1
2.92.1
Tween 80 (HLB 15.0)Span 80 (HLB 4.3)
Composición de la Emulsión
Parafina líquidaAceite mineralLanolina anhidraAlcohol cetílicoMezcla de emulsificantesAgua
33%2%1%1%5%
c.s.p. 100%
Compuesto HLB
Parafina líquidaAceite MineralLanolina anhidraAlcohol cetílico
12121015
En la práctica el valor de HLB requerido por una emulsión puede ser distinto al teórico.
Esto puede ser por el efecto de otros componentes de la emulsión o por no conocer el valor de HLB de alguno de los componentes.
En estos casos el cálculo se realiza de forma empírica, haciendo mezclas de tensoactivo hasta obtener una emulsión de características adecuadas.
La inclusión de un agente emulsificante es necesaria para facilitar la emulsificación para la obtención de emulsiones y para garantizar la estabilidad hasta su utilización.
Se pueden distinguir tres grandes grupos de agentes emulsificantes:◦ A) Tensoactivos◦ B) Materiales de origen natural◦ C) Sólidos finamente divididos
Todos los emulsificantes tienen la característica de formar una película de adsorción alrededor de las gotas dispersas que previene la coagulación y coalescencia.
Un agente emulsificante puede actuar por diferentes mecanismos simultaneos por lo que es difícil predecir la estabilidad de una emulsión cuando se cambia la formulación.
La elección de un emulsificante se basa en su eficacia pero también se tiene que tomar en cuenta su toxicidad y la vía de administración.
Sobre todo la restricción esta dada para la vía parenteral donde se podrán utilizar solo emulsificantes no iónicos y anfóteros como: lecitina, albúmina sérica, polisorbato 80, la metilcelulosa y gelatina.
Por vía oral se aceptan todos aquellos aceptados para productos alimenticios.
Este tipo de tensoactivos de carga negativa son de uso limitado por su toxicidad y solo se usan para formulaciones de aplicación externa.
Los principales son los jabones y los compuestos sulfonados y sulfatados.
Los jabones pueden ser estearatos, oleatos, etc. (Vgr. Estearato de trietanolamina)
Los jabones sódicos, potásicos y amónicos permiten obtener emulsiones O/W
Para este tipo de tensoactivos es necesario el uso de agua desionizada pues puede haber inversión de fases.
Los jabones cálcicos solo permiten la obtención de emulsiones W/O
Los alquil sulfatos permiten la obtención de emulsiones O/W
Este tipo de tensoactivos se utilizan frecuentemente con tensoactivos no iónicos.
Este tipo de tensoactivos con carga positiva son del tipo de sales de amonio cuaternario y de piridinio.
Requieren la presencia de un emulsificante no iónico para formar emulsiones estables O/W
Son incompatibles con tensoactivos aniónicos, aniones polivalentes y pH alcalinos.
Suelen poseer propiedades desinfectantes y conservantes pero también son bastante tóxicos.
El uso de este tipo de emulsificantes es solo para cremas antisépticas.
Un representante de este grupo es la cetrimida (Bromuro de cetil trimetil amonio). La cual se utiliza mucho como desinfectante y el cloruro de bezalconio.
Este grupo es el más importante por varias razones: baja toxicidad, permite su utilización por vía tópica, oral y parenteral. Presentan menores problemas de compatibilidad y son menos sensibles a los cambios de pH o adición de electrolitos.
En este grupo hay compuestos tanto hidrosolubles como liposolubles que permiten obtener emulsiones O/W como W/O
Este tipo de tensoactivos suelen usarse en combinación hidrosolubles y liposolubles.
Su principal desventaja es su costo. La parte lipofílica suele ser una cadena de entre 12 y 18
carbonos y la parte hidrofílica son grupos alcohol o grupos de óxido de etileno.
Entre los más importantes tenemos a los ésteres del glicol y de glicerol, ésteres de sorbitán, los polisorbatos, ésteres de alcoholes grasos y poliglicoles, los ésteres de ácidos grasos los poloxalkoles y algunos alcoholes grasos.
El uso de materiales de origen natural se suele limitar a la formulación de formulaciones de preparados extemporáneos.
Lo anterior debido a la variabilidad lote a lote y que este tipo de materiales son propicios para el crecimiento microbiano.
Dentro de estos materiales podemos mencionar dos grupos: los derivados del esterol y los coloides hidrofílicos.
Dentro de los derivados del esterol se encuentra la cera de abejas, muy usada en cosmetología.
La lanolina anhidra, es una mezcla de alcoholes grasos con ésteres del colesterol y otros esteroles con ácidos grasos.
No se utiliza muy frecuentemente ya que necesita antioxidantes y puede llegar a ser alergénica para algunas personas.
El otro gran grupo son los coloides hidrofílicos, que se usan como agentes emulsificantes auxiliares y espesantes.
Este tipo se hidrocoloides son para elaborar emulsiones O/W.
Normalmente son polisacáridos con propiedades químicas complejas.
Frecuentemente tienen incompatibilidad con ciertos cationes, pH u otros polímeros hidrofílicos.
Pueden ser exudados de árboles: goma arábiga o acacia, goma ghatti, karaya y tragacanto. De algas: agar, carragenatos y alginatos. De extractos de semillas: goma guar, y semilla de membrillo. De colágeno: gelatina.
De todas ellas la más destacada es la goma acacia que estabiliza emulsiones O/W.
Junto con esta goma para evitar formación de cremas se adiciona con goma tragacanto y alginato sódico.
De los polisacáridos sintéticos se pueden mencionar a los derivados de celulosa, como la metil celulosa y la carboximetilcelulosa.
Este tipo de derivados tienen mucho menor variabilidad lote a lote.
Este tipo de emulsificantes se adsorben a la interface para estabilizar las emulsiones.
Estos pueden ser hidróxidos de metales pesados, arcillas y pegmentos.
Para aplicación externa se utilizan arcillas como la bentonita y el silicato de aluminio y magnesio y el dióxido de sílice coloidal.
Por vía oral se prefieren los hidróxidos de aluminio y de magnesio.
Suelen usarse con otras moléculas o tensoactivos que aumenten la viscosidad.
La preparación de emulsiones no es un proceso espontáneo ya que requiere aporte de energía: calor, agitación mecánica, ultrasonido o electricidad.
Otro factor crítico será el tiempo en que se aporte esta energía.
Métodos de preparación de emulsiones:◦ Formación de emulsiones mediante dispersión
En este método se procede primero a la rotura de la fase destinada a ser la fase interna en gotas y luego se estabiliza en la fase externa.
◦ Inversión de fases Se hace una emulsión contraria a la que se desea hacer con
una alta concentración de fase interna con un agente tensoactivo que mantenga la emulsión inestable, se cambia el HLB del sistema para invertir las fases. Este tipo de emulsiones requieren poca energía mecánica y calor.
Métodos de preparación de emulsiones:◦ Temperatura de inversión de fases
Este método se basa en que los tensoactivos no-iónicos cambian su carácter hidrosoluble hasta que invierten su solubilidad creando un sistema inverso de O/W se puede pasar a W/O enfriando rápidamente.
◦ Agitación intermitente Se ha demostrado que la emulsificación es más eficaz si se
alterna con periodos de descanso. Evitándose la coalescencia. El tensoactivo tiene más tiempo de llegar a la interface.
Métodos de preparación de emulsiones:◦ Emulsificación eléctrica
Se carga eléctricamente la interface para crear una inestabilidad y se promueva la ruptura de la fase interna para formar gotas. Se hace pasar la fase interna hacia el medio de dispersión a través de un capilar con un potencial eléctrico.
◦ Condensación Esta consiste en hacer pasar la fase interna en forma de
vapor a través de la fase externa que contiene los emulsificantes. Este es un método poco utilizado y que requiere que la fase interna tenga baja presión de vapor.
Antioxidantes◦ Se tiene que evaluar si el antioxidante empleado esta
permitido para la aplicación deseada y en la concentración requerida.
Antimicrobianos◦ En este tipo de formas farmacéuticas normalmente se
utilizan dos antimicrobianos, uno lipófilo y otro hidrófilo.
Examen macroscópico En este examen se evalúan características organolépticas,
recientemente después de la preparación y tras su almacenamiento en condiciones drásticas.
Determinación del signo de la emulsión◦ Se puede realizar por solubilidad en agua o aceite, la
incorporación de un colorante o por conductividad eléctrica. Tamaño de glóbulo◦ Se puede usar microscopía, contador Coulter, difracción de
luz laser.
Propiedades reológicas◦ Una distribución de tamaño uniforme de glóbulo tiene
una viscosidad mayor que uno no uniforme◦ Se pueden adicionar hidrocoloides a la fase continua
para aumentar la viscosidad.◦ Los emulsificantes también modifican la viscosidad.◦ La viscosidad suele aumentar con el tiempo de
almacenamiento Velocidad de formación de cremas o de
sedimentación por centrifugación
Velocidad de formación de cremas o de sedimentación por centrifugación◦ 3750rpm, 5 horas, centrífuga de 10 cm de radio esto es
equivalente a la acción de la gravedad durante un año. Agitación◦ La simple agitación puede provocar la ruptura de la
emulsión, no se utiliza esta prueba como una prueba estándar.
Determinación del pH.◦ Esta prueba se realiza con el tiempo para evaluar la
inestabilidad de algún componente de la formulación. Determinación del punto de gota y de la fuerza de
extrusión◦ Se aplica a emulsiones de elevada consistencia y se
mide la temperatura de licuefacción usando equipos estandarizados.◦ La fuerza de extrusión consiste en la fuerza que hay que
aplicar al tubo para poder expulsar la emulsión.
Medida del potencial zeta.◦ Se mide por sus propiedades electroforéticas y permite
predecir inestabilidad. Estudios de estabilidad acelerada.◦ No es recomendable utilizar temperaturas mayores a
50°C.◦ Se pueden usar estudios cíclicos, desde 4 a 45°C◦ Se evalúa separación de fases, prop. Organolépticas,
cambios de viscosidad, conductividad, distribución de tamaño de partícula y alteraciones de tipo químico.