Post on 21-Jul-2015
Luis Lucero
RIII
Definir el concepto de hormonas.
Describir el precursor hormonal.
Describir el proceso de esteroidogénesisovárica.
Describir el mecanismo de acción hormonal.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Sustancia producida por un tejido, se liberaen la sangre y viaja a células distantes en lascuales ejerce sus efectos característicos.
Proveen un medio de comunicación,regulación química y señalización.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Paracrina◦ Comunicación intercelular que involucra difusión local
de sustancias. De una célula a células cercanas.
Autocrina◦ Comunicación intercelular en la que una célula produce
sustancias reguladoras que actúan en receptores en o dentro de la misma célula.
Intacrina◦ Comunicación intracelular que ocurre cuando sustancias
no secretadas se unen a receptores intracelulares.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
La estructura básica
Perhidroxiclopentanofenantreno
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
21 carbonos◦ Corticoides y progestinas
Núcleo pregnano
19 carbonos◦ Andrógenos
Núcleo androstano
18 carbonos◦ Estrógenos
Núcleo estrano
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Números que indican la posición de los enlaces dobles (-ene,-diene, -triene)
Números que indican la posición de los grupos hidroxilo (-ol,-diol, -triol)
Nombre básico según el número de carbonos◦ Pregnano, androstano, estrano
Las cetonas se nombran de último, con el número del carbónal cual están unidos (-ona, -diona, -triona)
◦ Dehidro: eliminación de dos hidrógenos◦ Deoxy: eliminación de oxígeno◦ Nor: eliminación de carbón
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Colesterol◦ Bloque básico para esteroidogénesis
◦ Órganos productores de esteroides: Testículos, suprarrenales, ovarios, placenta
Los órganos productores de esteroides pueden sintetizar colesterol a partirde
ACETATOexcepto
PLACENTA
La entrada celular de colesterol esta mediada por un receptor demembrana para la LDL
El ovario carece de 21-hidroxilasa y 11ß-hidroxilasa, por lo queno puede producir glucocorticoides ni mineralocorticoides.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Moléculas grandes que facilitan el transportede las grasas no polares en un solvente polar,el plasma.
Derivan una de otra en una cascada dedecremento de tamaño y aumento dedensidad.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Contienen cuatro elementos◦ Colesterol
Libre en la superficie Esterificado en el interior
◦ Triglicéridos en el interior
◦ Fosfolípidos
◦ Proteínas Responsables de la carga que hace posible su mezcla con el
plasma y el agua Apoproteínas: proteínas de superficie que constituyen sitios
de unión a los receptores moleculares. Apoproteína B LDL Apoproteína A-1 HDL
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Cinco categorías de acuerdo a su carga ydensidad.
◦ Quilomicrones
grande, colesterol 10%, triglicéridos 90%.
◦ Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
También cargan colesterol, pero principalmentetriglicéridos, mas densos que los quilomicrones.
◦ Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)
Se forman de remover triglicéridos a las VLDL.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
◦ Lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Producto final del catabolismo de las VLDL, se formanal remover los triglicéridos, dejando aproximadamente50% de colesterol.
Son las principales transportadoras de colesterol en elplasma (2/3).
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
◦ Lipoproteínas de alta densidad (HDL) Las lipoproteínas mas pequeñas y mas densas, con el
mayor contenido de proteínas y fosfolípidos.
Los niveles de HDL tienen una asociación inversa conaterosclerosis.
Puede ser separada en una fracción ligera (HDL2) y unafracción mas densa (HDL3).
HDL2 se asocia a enfermedad cardiovascular.
HDL puede eliminar colesterol entregándolo a sitiospara su uso o al hígado para su metabolismo yexcreción.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Hígado VLDL Lípidos para tejidos
lipoproteinlipasa (células endoteliales de capilares)
lipasa (células endoteliales de sinusoides hepáticos)
(sensible a esteroides sexuales)
Triglicéridos
LDL
HDL
Componentes de superficie
Transporte de colesterol a células del cuerpo
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
El número de carbonos puede ser reducido pero nunca aumentado.
Se dan las siguientes reacciones:1. Escisión de la cadena lateral (reacción desmolasa)
2. Conversión de los grupos hidroxilos a cetonas, o de las cetonasa hidroxilos (reacción deshidrogenasa)
3. Adición de un grupo OH (reacción de hidroxilación)
4. Creación de enlaces dobles (remoción de hidrógeno)
5. Adición de hidrógeno para reducir enlaces dobles (saturación)
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Acetato Colesterol
Pregnenolona
17αhidroxipregnenolona Progesterona
Deshidroepiandrosterona 17αhidroxiprogesterona
Androstenediona Testosterona
Estrona Estradiol
P450sccP450c17
3ß-hidroxisteroidedehidrogensa
P450c17 P450c17
3ß-hidroxisteroidedehidrogensa
P450c17
P450arom P450arom
17ß-hidroxisteroidedehidrogensa
17ß-hidroxisteroidedehidrogensa
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Las enzimas son ◦ Dehidrogenasas
◦ Miembros de citocromo P450
Enzima Localización Reacciones
P450scc Mitocondria Cholesterol side chain cleavage
P450c11 Mitocondria11-hidroxilasa18-huidroxilasa19-metiloxidasa
P450c17 RE17-hidroxilasa17-20 liasa
P450c21 RE 21-hidroxilasa
P450arom RE Aromatasa
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
La conversión de colesterol a pregnenolona porla P450scc se da en la mitocondria.
Es uno de los efectos principales de laestimulación por hormonas trópicas.
Las hormonas trópicas de la hipófisis anteriorse unen a los receptores de superficie celular,del sistema de proteína G, activan la adenilatociclasa e incrementan el AMPc.
El AMPc conduce a la transcripción de genesque codifican enzimas y proteínas accesorias.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
El paso limitante en la esteroidogénesis:◦ transferencia de colesterol de afuera de la mitocondria
hacia dentro, donde la P450scc espera por sustrato.
La tasa limitante de transferencia de colesterolhacia dentro de la mitocondria es mediada poractivación de proteínas estimulada por lashormonas trópicas.
El regulador principal es la proteína Steroidogenicacut regulator (StAR)
StAR permite el paso de colesterol hacia lamitocondria en las gonadas y suprarrenales, perono en la placenta y cerebro.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Una vez formada la pregnenolona la síntesisesteroidea en el ovario puede seguir dos vías
◦ Δ5-3 ß hidroxisteroide: sigue la vía depregnenolona y dehidroepiandrosterona (DHA)
◦ Δ4-3 cetona: Sigue la vía de progesterona y 17 α-hidroxiprogesterona.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Δ5 Δ4 Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Explicación lógica de los eventos que involucranla esteroidogénesis en el folículo ovárico.
1. Receptores de FSH en la granulosa.
2. Los receptores de FSH son inducidos por FSH.
3. Los receptores de LH se encuentran en la teca, einicialmente ausentes de la granulosa, pero a medidaque el folículo crece, la FSH induce el aparecimientode receptores de LH en la granulosa.
4. FSH induce la actividad de aromatasa en las células dela granulosa.
5. Estas acciones son mediadas por factores autocrinos yparacrinos.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Libre Albúmina SHBG
Estrógeno 1% 30% 69%
Testosterona 1% 30 69%
DHA 4% 88% 8%
Androstenediona 7% 85% 8%
Dihidrotestosterona 1% 71% 28%
• Hipertiroidismo, embarazo, estrógenos exógenosSHBG
• Corticoides, andrógenos, progestinas, hormona decrecimiento, insulina y IGF-1
SHBG
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
El estradiol es el estrógeno secretado en mayorcantidad por el ovario.
El estriol es un metabolito periférico de estrona yestradiol.
Los andrógenos libres se convierten enestrógenos libres en tejidos periféricos. (piel yadipocitos)
Las suprarrenales son la principal fuente deandrógenos en la mujer
En el hombre la principal fuente de estrógenosson por conversión periférica.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Producción de estradiol◦ 100-300 чg/día
Producción de androstenediona◦ 3 mg/día, con una conversión periférica de 1% (20-
30% de la estrona)
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
No existe conversión periférica de esteroides aprogesterona.
La producción de progesterona es una combinación dela secreción adrenal y de los ovarios.
Se metaboliza a pregnanediol
Preovulatoria 1mg/día (100 ng/dl)
Fase lútea 20-30 mg/día (500-2000 ng/dl)
Hiperplasia adrenal◦ Niveles 50 veces lo normal.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
El andrógeno de mayor producción en el ovarioes la dehidroepiandrosterona (DHA) yandrostenediona.
Se libera un poco de testosterona principalmentepor las células de la teca.
La producción normal de testosterona en lamujer es de 0.2-0.3 mg/día.
La testosterona se metaboliza adihidrotestosterona que se metaboliza aandrostanediol que es relativamente inactivo.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Los esteroides y sus metabolitos se excretancomo conjugados de sulfo y glucoro.
La conjugación los convierte a hidrofílicos yelimina la actividad del esteroide.
La conjugación se da en el hígado y en lamucosa intestinal, y la excreción se da por víabiliar o urinaria.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Dos tipos◦ Hormonas con receptores celulares
◦ Hormonas que entran en la célula y activanreceptores moleculares
Es la afinidad, especificidad y la actividad delos receptores que permiten que una pequeñacantidad de hormonas produzcan unarespuesta biológica.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Intracelulares◦ Receptores en el núcleo que conducen a transcripción
Estrógeno y tiroideas
Proteína G◦ Membrana celular, activación de segundos mensajeros (adenilato
ciclasa, fosfolipasa y calcio). Hormonas trópicas, prostaglandinas, luz y olores. }
Canales iónicos◦ La entrada de iones cambia la actividad eléctrica de la célula.
Acetilcolina
Receptores enzimáticos◦ Tienen un componente intracelular con tirosina o serin kinasa.
Insulina, factores de crecimiento, activina e inhibina.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Los receptores esteroideos comparten unaestructura común con :◦ Hormonas tioideas
◦ 1-25 dihidroxi vitamina D
◦ Ácido retinóico
Una hormona puede interactuar con mas deun receptores de esta familia.
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Receptor estrogénico alfa
Receptor estrogénico beta
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
1. Unión con el dominio de unión a hormona
2. Activación del complejo hormona receptor
3. Dimerización del complejo
4. Unión al área de dominio DNA conrespuesta a la hormona
5. Estimulación de la transcripción
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Afinidad de la hormona al dominio receptor
Expresión de los subtipos de receptores
Forma del complejo hormona receptor
Expresión de proteínas en los tejidos diana
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Dos tipos ◦ Receptor A
◦ Receptor B
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Pueden funcionar de 3 maneras◦ Conversión intracelular de testosterona a
dihidrotestosterona (DHT)
◦ Testosterona
◦ Conversión de testosterona a estradiol
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
De acción corta◦ Estriol
Unión corta al receptor
De Acción prolongada◦ Clomifeno y tamoxifeno
Agonistas en el endometrio
Antagonistas en mama Alteración del complejo DNA-receptor logrando una falla
para reabastecer los receptores hormonales
Fisiológicos
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Decapéptido
Antagonistas◦ Sustituciones en múltiples posiciones◦ Se unen a la hipófisis y por la estimulación
constante hay regulación a la baja ydesensibilización
Agonistas◦ Sustituciones en posición 6 o 10◦ Inhibidores competitivos
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Mecanismo de acción a través de segundos mensajeros◦ AMP cíclico
◦ Trifosfato inositol
◦ Diacilglicerol
◦ Calcio
◦ GMP cíclico
Regulación de las hormonas trópicas◦ Factores autocrinos y paracrinos
◦ Heterogenicidad de la hormona
◦ Regulación a la baja y a la alza
◦ Regulación de la adenilato ciclasa
Lucero. Síntesis esteroidea. Speeroff.
Síntesis esteroidea
Nomenclatura
Moléculas
Mecanismo de acción
Metabolismo
The greatest enemy ofknowledge is not ignorance,it is the illusion ofknowledge.