Síndrome de von Willebrand adquirido. Aspectos generales

POR: JOSÉ LEONISMEDICINA INTERNA/HEMATOLOGÍA

Antecedentes históricos Enfermedad hemorrágica poco común.

Descrita por primera vez en el año 1968 asociada con el lupus eritematoso sistémico (LES).

1975, se identificaron 8 pacientes con EvWa.

1976 Handin y colaboradores definieron el nuevo síndrome como: enfermedad de von

Willebrand adquirida.

1999 se habían identificado 226 casos con EvWa. y a pesar de ello no se habían realizado

grandes estudios, además el diagnóstico era difícil y el tratamiento de los pacientes afectados

era empírico.

Generalidades

Enfermedad rara, subdiagnósticada. Mediana de edad 62 años. Prevalencia desconocida. (0.04% de la población general ?) Budde et al 2002. Reporte Alemán de 187 casos ( análisis de 5,014 muestras de

plasma).

Características clínicas y diagnóstico Disminución de la actividad del FvW. Diátesis hemorrágica de aparición tardía. No historia personal o familiar de coagulopatía. Síntomas clínicos bastantes similares a los de la EvW congénita.

Clínica más significativa en pacientes en los que se ha demostrado la

presencia de autoanticuerpos. Diagnóstico simultáneo con el diagnóstico de la enfermedad asociada.

Registro Internacional de EvWa adscrito al Subcomité de von Willebrand del Comité Científico en Estandarización de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. (2000)

Distribución

Patología. (186 casos) %

Enfermedad Linfoproliferativa 48 %

Enfermedad mieloproliferativa 15%

Neoplasia 5%

Inmunológicas 2%

Cardiovasculares 21%

Otros 9%

Medicamentos más frecuentemente asociados: Acido valproico/cirpofloxacinaThromb Haemost 2000;84(2):345-349

n. 35Edad (media) 67 (24-80)

Sexo (M/F) 22/13

Enfermedad cardiovascular 16

Estenosis válvula aortica 4

Remplazo válvula aortica 3

Remplazo válvula aortica y mitral

2

Dispositivo de asistencia cardiaca

3

Otros 4

n. 35

Gamapatía monoclonal 11

IgG (K o L) 7

IgA 1

IgM 3

Otros 8

2008

Cambios en los reporte.

* BLOOD, 23 JUNE VOLUMEN 117, NUMERO 25

En cohortes seleccionados de pacientes con estenosis de la válvula aórtica (79%).

Dispositivos de asistencia ventricular (LVAD, hasta el 100%).

*N Engl J Med. 2013. SvWa aortic stenosis

Registro Alemán (2006-2012)Epidemiología en neoplasias Hematológicas.

Subtipo neoplasia hematológica. N 840

Neoplasia de células B 153 (18%)

GMSI 113 (14)

MM 17 (2)

MW 15 (2)

LNH 5

Tricoleucemia 1

Neoplasia de precursores B 2

MIELOPROLIFERATIVOS 287 (34%)

TE 174 (21)

PV 78 (9.2)

LMC 3

Mielofibrosis 32 (4)

Manifestaciones de sangrado

Sangrado espontaneo

EpistaxisGingivorragiaHematomas en pielSangrado gastrointestinalSangrados provocadosPostquirúrgicoExtracción dental

• Menometrorragia menos común respecto a congénito.

Journal of thrombosis and Hemostasis, 6: 569-576. 2012

PatogeniaA diferencia de la EvW congénita, en la mayoría de los pacientes con SvWa, el FvW es

sintetizado normalmente.

Es rápidamente removido del plasma. Resultado final: disminución de los niveles circulantes del FvW.

Se han propuesto 3 mecanismos principales para explicar la disminución de los

niveles plasmáticos del FvW:1. Presencia de anticuerpos circulantes contra el FvW.2. Adsorción del FvW por las células tumorales.3. Proteólisis del FvW.4. Disminución de síntesis.

Journal of thrombosis and Hemostasis, 6: 569-576. 2012

SLP Enfermedades Autoinmune

Autoanticuerpos

NeoplasiasAdsorción del FvW

NMP Uremia

CiprofloxacinaEnfermedad CV LPA

HipotiroidismoDisminución en la

síntesis

Proteólisis por stress.

Proteólisis. (plasmina, elastasa, capaína etc..)

CAUSAS DE SvWa

Sub-tipo reportado según patología.

European Journal of Haematology 87 (99-106). 2012

Mecanismo Desorden Subtipo

Anticuerpos específicos/no específicos/ Inmunocomplejo.

Desordenes autoinmunesSLP / NMP

1, 2A

Adsorción de HMWM. (malignidad, actividad plaquetaria)

NMP/SLP/Otras malignidades 2A

Viscosidad/proteólisis NMP/LPA/Enfermedad Cardiovascular/medicamentos

2A

Defecto en síntesis Hipotiroidismo 1

Presencia de anticuerpos circulantes contra el FvW

Anticuerpos dirigidos contra dominios funcionales o no funcionales de la molécula del FvW.

Inmunocomplejos que son rápidamente eliminados de la circulación por SER.

El análisis multimérico usualmente muestra un patrón similar al de la EvW tipo 2.

Disminución de grandes multímeros, como consecuencia de su eliminación rápida

de la circulación.

Autoanticuerpos que alteran el funcionamiento de la molécula del FvW.Inhiben el enlace a la GPIb plaquetaria. Inhiben el enlace del FvW al colágeno.

Autoanticuerpos circulantes contra el FvWMecanismo Autoanticuerpos IgG, IgM o IgA.

Neoplasias hematológicas GMSI (raramente IgA) Mieloma Multiple MW LNH SLP (LLC,trico)

Fenotipo IgG-G MSI tipo 2AIgM- GMSI tipo 1

Tratamiento Tratamiento de la enfermedad de base. GMSI (IgG): gamaglobulina 1 g/kgx2d); no IgM Plasmaferesis (Paraproteinemia IgM) Desmopresina, concentrado de FVW/FVIII, FVIIa,

dependiendo de localización y severidad del cuadro.)

Thromb Hemost 2013;39:191-201

Expresión aberrante de la GPIb o el complejo GPIIbIIIa en la membrana de las células

tumorales.

Adsorción del FvW por las plaquetas activadas.

Disminución de los grandes multímeros .

Relación inversa entre los recuentos plaquetarios y la concentración de los multímeros

de alto peso en TE.

Un aumento de la cifra de plaquetas por encima de 1 500 X 109 /L se asocia con la SvWa

Adsorción del FvW por las células tumorales

Thromb Hemost 2013;39:191-201

Adsorción del FvW por las células tumoralesMecanismo Adsorción

Neoplasias hematológicas Mieloma Múltiple TE,PV SLP

Fenotipo 1 (26%), 2ª (73 %)

Tratamiento Tratamiento de la enfermedad de base. Desmopresina (21% respuesta) Concentrado de FvW/FVIII Antifibrinoliticos FVIIa dependiendo de la severidad del sangrado. Tromboaféresis. Hidroxiurea, anagrelide, Interferón.

Thromb Hemost 2013;39:191-201

Calpaína, elastasa derivada de las plaquetas. 2A Leucemia promielocítica, aumento de los fragmentos de activación

producidos por plasmina y elastasa.

Válvulas estenóticas con altas fuerzas de cizalladura con cambios

estructurales en el FvW, que favorecen la acción de ADAMS 13.

Proteólisis anormal se ha propuesto como causa de la EvWa en la

uremia y ciprofloxacina.

Proteólisis

Thromb Hemost 2013;39:191-201

Enfermedad Cardiovascular Disminución de MAPM Ratios pueden estar disminuidos Aumento de actividad de ADAMS

13. Triada: Síndrome de HEYDES LVAD tasas de sangrado 65% 1 año. Complicaciones por Anticoagulación. Mayor sangrado GI y mucosa.

Enfermedad Cardiovascular Sangrado en EAS (21% durante 6 meses antes de la cirugía) LVAD (31% de sangrado durante una mediana de seguimiento de 28

meses) Todos presentan una disminución MAPM, pero sólo el 44% a 69% tenían

ratios disminuidos.

MANEJO:Corrección del defecto cardiaco.Agentes antifibrinoliticos.Pobre respuesta a la Desmopresina (10%)/ complicaciones por efectos

secundariosConcentrado de FvW/FVIII. (10-70%) FVIIa.

* BLOOD, 23 JUNE 2012 VOLUMEN 117, NUMERO 25

HIPOTIROIDISMO

Disminución de la síntesis y secreción de FvW por ausencia o disminución de tiroxinas.

Tipo I. Hemorragias graves en pacientes con mixedema hipotiroideo.

Con la normalización del déficit de hormona tiroidea se produce una normalización del FvW. Estudios in vitro muestran relación entre la exposición a T3 y una regulación de la expresión

de mRNA y síntesis de proteínas de FvW.

Mayor actividad adrenérgica con liberación de FvW endotelial.

Tratamiento: Desmopresina Remplazo con levotiroxina.

ABORDAJE

* BLOOD, 23 JUNE VOLUMEN 117, NUMERO 25

*Consideración: 1)EvW trastorno hemorrágico hereditario más frecuente ---- siempre dx diferencial en pacientes sin factor condicionante.* SvWa --- sangrado nuevo/ historia familiar negativa ---- factor condicionante.

Abordaje

* How I treat . BLOOD, 23 JUNE 2012

Mecanismo Clínica

Infiltración tumoral Citopenia, hepato-esplenomegalia,adenopatías.

Paraproteína monoclonal Hiperviscosidad (15%) alteraciones visuales, neurológicas, sangrado mucoso, IC. Crioglobulinemia/ Interacción con factores de la coagulación.

Depósito de IgM y Cadenas ligeras Proteinuria, diarrea, amiloidosis, hepatomegalia, lesión renal, cardiopatía restrictiva.

Actividad autoanticuerpo IgM AHA, neuropatía periférica asimétrica. Anticuerpos contra mielina.

Síntomas y signos de acuerdo a mecanismo fisiopatológico: LLP/MW

Rev Med Urug 2010; 26: 246-252

Pruebas de rutina de FVW en SAVW asociados con cardiovascular (CV) y linfoproliferativos (LP) trastornos

* BLOOD, 23 JUNE VOLUMEN 117, NUMERO 25

* How I treat . BLOOD, 23 JUNE 2012

* How I treat . BLOOD, 23 JUNE 2012

Aspecto típico de multímeros de FVW en SAVW comparación con la enfermedad de von Willebrand.

Representa un marcador de la biosíntesis de FVW. Un aumento de la relación propéptido / VWF: Ag refleja aclaramiento

aumentado.

Otro: La frecuencia de detección de inhibidor es baja en SAVW

Propéptido

* How I treat aVWS . BLOOD, 23 JUNE 2012

2 Direcciones principales: Corregir episodios de sangrados agudos Tratar la enfermedad subyacente y condiciones asociadas.

Tratamiento

FARMACO POSOLOGÍA INDICACIÓN CONSIDERACIONES

Desmopresina 0.3 mcg/kg 12-24h Sangrado leve-Eficacia:1)20 % NMP2)44% NLP

Precaución ancianos, cardiópatas.

Taquifilaxia Riesgo hiponatremia.

FvW/FVIII 50-100 UI/kg Sangrado Mod. Monitorización FvWag. FvWRCo y FVIIIC

Antifibrinoliticos(AT) 20-25 mcg/kg. c/8-12h Sangrado menor o coadyuvante

No en hematuria.

Agente Bypass FVIIa (90-120 mcg/kg/2-4h (media 3 dosis) /CCPa 50-100 UI/kg c/8-12h. Max. 200 UI/kg/d)

Sangrado severo. Sin respuesta

Riesgo trombotico/no asociar a antifibrinoliticos.

Tratamiento

* How I treat aVWS . BLOOD, 23 JUNE 2012

Gracias por su atención.