Marlene Álvarez

Mª Carmen Pérez

18/12/2007

Introducción

Descrito por James Ewing en 1921 como un endotelioma.

Radiosensible.

Tumor de células pequeñas redondas de origen neuronal.

Introducción

Tumores de la familia del sarcoma de Ewing (TFSE):Sarcoma de Ewing (SE)Sarcoma de Ewing extraóseoTumor Neuroectodérmico Primitivo (PNET)Tumor de Askin (PNET de localización torácica)

Pueden aparecer en hueso y en tejido blando

Epidemiología

Los tumores óseos representan 5-7% de los tumores en edad pediátrica.

Segundo tumor óseo más frecuente, después del osteosarcoma, en la infancia y adolescencia.

Ferrís i Tortajada J. et al. An Pediatr (Barc) 2005;63(6);537-47

Epidemiología

Incidencia anual en población general: 0,6/1.000.000.

Incidencia anual en población pediátrica < 15 años: 3/1.000.000.

Afecta a pacientes entre 5 y 30 años, la mayor parte aparecen entre los 10 y 20 años de edad.

Más frecuente en hombres (♂:♀ 1,6:1) y en raza caucásica (incidencia x 6).

Etiología

La causa que origina el sarcoma de Ewing es desconocida.

La asociación con enfermedades congénitas es infrecuente y su presentación familiar es rara.

La exposición a radiación no incrementa su incidencia.

Etiología

No se ha descrito como malignización de tumores óseos benignos.

No parece relacionado con el hueso en crecimiento.

Causas no ambientales ni infecciosas. No se ha podido asociar a factores de

riesgo de los padres en el periodo de la embriogénesis.

Fisiopatología

Probable origen en las células postganglionares parasimpáticas derivadas de la cresta neural.

Inmunohistoquímica: expresión de la proteína de membrana CD99.

Translocación cromosómica específica en las células tumorales

Fisiopatología

85%: fusión del gen del sarcoma de Ewing (EWS, 22q12) con el gen FLI1 (11q24).

10%: fusión entre el gen EWS y ERG localizado en la región 21q22.

5%: fusiones con otros genes (ETV1, E1A-F, FEV).

FACTOR TRANSCRIPCIÓN ABERRANTE

Fisiopatología

Bernstein M. et al. Oncologist 2006;11:503-519

Fisiopatología

Proliferación celular monomorfa de células pequeñas, redondas e indiferenciadas con grados variables de diferenciación neural:núcleo hipercromáticobordes bien definidosausencia material intercelularescaso citoplasma sin orgánulos (exc. depósitos

glucógeno y lípidos, polirribosomas y mitocondrias).

Manifestaciones clínicas

Localizaciones anatómicas más frecuentes:Extremidades (59%): huesos largos como

fémur (metáfisis distal y diáfisis), tibia y húmero.

Pelvis (22%).Costillas (5%).Otros huesos planos (14%): escápula,

vértebras, huesos del pie y huesos faciales.

Manifestaciones clínicas

Se considera una enfermedad sistémica.

La sintomatología suele aparecer meses antes del diagnóstico.

El dolor es el síntoma más frecuente (90%), se suele localizar en la zona tumoral aunque puede irradiarse. Es transitorio y no continuo.

Manifestaciones clínicas

La tumefacción suele ser evidente en el momento del diagnóstico.

En un 20% de los casos se presenta fiebre. Otros síntomas: pérdida de peso, anorexia,

fatiga. Eritema y calor si existe hemorragia o

necrosis en el tumor.

Manifestaciones clínicas

Síntomas según la localización del tumor:

Columna: déficit neurológico brusco y rápido, compresión medular.

Costillas: problemas respiratorios, derrame pleural.

Pelvis: vejiga neurogénica por compresión nerviosa.

Manifestaciones clínicas

Un 5% de los pacientes presentan una fractura patológica en el momento inicial del proceso.

Entre un 25-30% de los pacientes presenta metástasis en el momento del diagnóstico.

Manifestaciones clínicas

Localizaciones más frecuentes:PulmónHuesoMédula ósea

Aunque el tumor parezca localizado se considera que existen micrometástasis en todos los casos.

Bernstein M. et al. Oncologist 2006;11:503-519

Pruebas diagnósticas

Radiológicas:Rx de la lesión primaria: lesión ósea lítica con

reacción perióstica con imagen en capas de cebolla.

RMN/TC establecen la extensión ósea y extraósea del tumor y dan información sobre la cortical del hueso y los cambios en la estructura ósea.

Pruebas diagnósticas

TC tórax: detección de metástasis pulmonares.

Gammagrafía ósea con isótopos radioactivos (Tc99 y Tl201): define la extensión del tumor primario y descubre afectación de otras áreas óseas.

Pruebas diagnósticas

Biopsia del tumor (establece el diagnóstico)Inmunohistoquímica.Estudio citogenético.Microscopía electrónica.

Biopsia y aspirado de médula ósea en dos lugares alejados del tumor primario para determinar la presencia de metástasis.

Pruebas diagnósticas

Laboratorio:Anemia y leucocitosis.

Elevación de la velocidad de sedimentación en más del 50% de los casos.

Aumento de la LDH y fosfatasa alcalina indicativo de destrucción ósea.

Estadiaje y factores pronóstico

El sistema de estadiaje no es universal.

Los pacientes se clasifican en diferentes grupos de riesgo según sus factores pronóstico en el momento del diagnóstico.

Los grupos de riesgo varían según el protocolo utilizado.

Estadiaje y factores pronóstico Factores pronóstico clásicamente

desfavorables en el momento del diagnóstico:Mayor edad.Mayor tamaño/volumen del tumor primario.Localización del tumor primario en pelvis y otros

huesos axiales. Metástasis: principal factor de riesgo.

Respuesta histológica del tumor al tratamiento quimioterápico.

Tratamiento

Antes de que se implantasen los protocolos quimioterápicos:La supervivencia era <10%Los pacientes morían por metástasis en un

periodo de 2 años.

Necesidad de combinación terapia local (cirugía y/o radioterapia) y quimioterapia

Tratamiento

Objetivos:Preservar la funcionalidad de los miembros

afectados.Control local completo y permanente.Tratar y prevenir la enfermedad

metastásica.

Tratamiento Esquemas actuales:

Quimioterapia neoadyuvanteCirugía y/o radioterapiaQuimioterapia adyuvante

Remisión completa 50%

CASO CLINICO

Sarcoma de Ewing

QT InducciónJun-Oct 06

IQNov 06

QT ConsolidaciónNov 06-Abr 07

Recidiva/QTAgo-Nov 07

Anamnesis/ DxMar-Jun06

Mar-06: Niño 11a, peso 83 kg, sc 1,73 m2

Sin alergias medicamentosas conocidas Sin antecedentes Urg : cojera por dolor en cadera izq. de

15d evolución que dificulta sueño, dolor rotuliano/peroné sin antecedente traumático.

Orientación dx: epifisiolisis

Anamnesis/ DxMar-Jun06

Abr-May 06: COT: Rx descarta epifisiolisis.TC/Gammagrafía: lesión tumoral en 1/3

proximal fémur izq. compatible con

Sarcoma de EwingGranuloma eosinófilo

Anamnesis/ DxMar-Jun06 Jun 06:

Urg COT/pediatría: fractura patológica. Osteosíntesis + Biopsia (12/06/06) Dx anatómico patológico:

TC tórax y Biopsia MO: Normal

Sarcoma de Ewing

1/3 proximal fémur izq.

Anamnesis/ DxMar-Jun06

Tras osteosíntesis:Dolor post-operatorio controladoSedestación correctaFiebre sin foco con cultivos negativos: tto x

10d: ○ Vancomicina IV 500 mg/6h ○ Ceftazidima IV 2g/8h

Tratamiento: Quimioterapia

Clásicamente se han utilizado 4 agentes quioterápicos:VincristinaActinomicina DCiclofosfamidaDoxorubicina

Otros agentes posteriormente incorporados a la terapia:IfosfamidaEtoposido

VACD

Tratamiento: Quimioterapia Revisión Bernstein M. et al. Oncologist 2006;11:503-519

Estudio NTratamientos comparados

SLE 5 años Comentarios

IESS-I

(1973-1978)

342 VAC

VACD

24%

60%Importancia de doxo en tto

IESS-II

(1978-1982)

214 VACD-DA

VACD-DM

73%

56%Necesidad de quimioterapia más agresiva e intermitente.

CESS-86

(1986-1991)301

RS: VACD

AR: VAID

52% (10 años)

51% (10 años)

RS: <100ml

AR: 100ml

Tratamiento: Quimioterapia

Estudio NTratamientos comparados

SLE 5 años Comentarios

ET-1

(1978-1986)

120 VACD 36%

Extr.: 52%

Axial: 38%

Pelvic: 13%

ET-2

(1987-1993)

201 VAID 62%

Extr.: 73%

Axial: 55%

Pelvic: 41%

ES-87

(1987-1991)

26 Ventana terapéutica + IE

Respuestas clínicas en 96%

Combinación IE efectiva

EICESS-92

(1992-1999)

470 RS: VAID/VACD

AR: VAID/EVAID

79%/71%

54%/62%

RS: <200ml

AR: 200ml

1º POG-CCG

(1988-1995)

200

198

VACD

VACD + IE

54%

69%

Combinación IE muestra beneficio 1ª línea en enf. localizada, no en enf. metastásica.

2º POG-CCG

(1995-1998)

 492 VCD + IE 48sem

VCD + IE 30sem

75% (3 años)

76% (3 años)

No beneficio de acortamientos de intervalos

Tratamiento: Quimioterapia En la actualidad:

El tratamiento considerado estándar en USA incluye 5 fármacos en régimen alternante: VDC-IE

El Euro-Ewing 99 y Sew-SEOP 01: terapia de inducción con vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etoposido (VIDE) a todos los pacientes

Euro-Ewing 99: terapia de consolidación con VAI + VAC; VAI + Dosis de agentes alquilantes (bu-mel) y rescate con progenitores hematopoyéticos en función del riesgo

Sew-SEOP 01: terapia de consolidación con VAC +/- RDT y dosis de agentes alquilantes (bu-mel) + rescate con progenitores hematopoyéticos en función del riesgo

Tratamiento: Quimioterapia

Tratamiento: Quimioterapia El tratamiento con QT a altas dosis seguido

de rescate con progenitores hematopoyéticos:

Se suele reservar para pacientes de alto riesgo con metástasis al diagnóstico o tras recaída.

ToxicidadEuro-Ewing 99: administración a pacientes con

tumores primarios de gran tamaño localmente tratados con cirugía+ RDT y mala respuesta a QT inducción.

Tratamiento: Quimioterapia Enf. metastásica:

Factor de mal pronóstico de mayor importancia.

Mets pulmonar aislada mejor pronóstico que extrapulmonar.

Ttos:○ Mets pulmonar: Irradiación pulmonar bilateral.○ Dosis de agentes alquilantes (bu-mel) +

rescate con progenitores hematopoyéticos.

Clasificación del paciente al diagnóstico - SEw-SEOP 01Grupo 1 Tumor localizado.

No axial (no pelvis, no cráneo exc.mandíbula, no vértebras).

Sin metástasis.

Grupo 2 Tumor localizado.

Axial (pelvis, cráneo exc.mandíbula, vértebras).

Sin metástasis.

Grupo 3 Tumor localizado.

No axial (no pelvis, no cráneo exc.mandíbula, no vértebras).

Con metástasis pleurales/pulmonares (todo derrame pleural se considerará metástasis pleural).

Grupo 4 Tumor localizado.

Axial (pelvis, cráneo exc.mandíbula, vértebras).

Con metástasis pleurales/pulmonares (todo derrame pleural se considerará metástasis pleural).

Grupo 5 Tumor multicéntrico o cualquier tumor con metástasis en MO.

QT Inducción: VIDE 6 ciclos - SEw-SEOP 01

Semanas 1,4,7 9 10,13,16 18 19

Ciclos c/21d 1,2,3 E

V

A

L

U

A

C

I

Ó

N

R

E

S

P

4,5,6 E

V

A

L

U

A

C

I

Ó

N

P

R

E

IQ

C

I

R

U

G

Í

A

Vincristina D1

1,5 mg/m2 bolo IV

2 mg 2 mg

Ifosfamida D1,2,3

3000 mg/m2 IV 1h

5000 mg 5000 mg

Doxorrubicina D1,2,3

20 mg/m2 IV 4h

35 mg 35 mg

Etopósido D1,2,3

150 mg/m2 IV 2-3h

260 mg 260 mg

RDT??

QT InducciónJun-Oct 06

Fractura? Tumor?

Infección?

Dolor neuropático

G-CSF

QT InducciónJun-Oct 06 20/06/06: 1º VIDE

29/06/06: Peg-Filg SC 6mg Neutropenia grado 4 (L 0,8x109/l - N 0,1x109/l)

01/07/06: Urg: fiebre (39º) de 6h evolución, tos, rinorrea. Disestesias alrededor de herida quirúrgica. Dolor neuropático.

Tto AB empírico: ○ Cefepime IV 2g/8h. ○ Vancomicina IV 500 mg/6h.

QT InducciónJun-Oct 06

Fractura? Tumor?

Infección?

QT InducciónJun-Oct 06

Hemocultivos central y periférico: negativos. Cultivo exudado herida quirúrgica:

○ SAMS (1/07/06)ECO herida (04/07/06): celulitis sin colecciones.Rx fémur (04/07/06):

○ no movilización de fractura.○ reacción perióstica importante.

Tto: Cefazolina IV 2g/8h.

QT InducciónJun-Oct 06

05/07/06: Desbridamiento quirúrgico de la herida, material purulento, se toma muestra para cultivo.

Cultivos exudado herida quirúrgica: ○ 12/07/06: estafilococo coagulasa (-)○ 24/07/06: Negativo

Mejoría clínica. STOP Tto. AB

Dolor neuropático.EMG (06/07/06): axonotmesis parcial de

nervio femoral izq. ○ Morfina IV PCA○ Gabapentina VO 300 mg/8h○ Clonazepam VO V gotas/8h

Fístula post-quirúrgica: curas tópicas.

Correcta evolución general.

QT InducciónJun-Oct 06

Dolor neuropático

QT InducciónJun-Oct 06 17/07/06: 2º VIDE

26/07/06: Peg-Filgrastim SC 6mg

Neutropenia grado 4 (L 1,6x109/l - N 0,24x109/l)

07/08/06: 3º VIDE14/08/06:

Ingreso por fiebre (38º) de 6h de evolución y

dolor en herida quirúrgica.

Neutropenia grado 3 (L1,4x109/l – N0,9x109/l).

QT InducciónJun-Oct 06

Tto AB empírico: ○ Cefepime IV 2 g/8h x 10d.○ Vancomicina IV 500 mg/6h x 10d.

Gamma ósea: posible fístula desde cabeza de fémur hasta zona cutánea.

Desbridamiento quirúrgico herida, poca supuración, no purulento.

○ Curas tópicas diarias con nitrofural.

Fractura? Tumor?

Infección?

QT InducciónJun-Oct 06

Cultivo exudado herida: negativo.

21/08/06: Filgrastim SC 480 g/d x 2d

Neutropenia grado 4 (L 1,6x109/l - N 0,06x109/l)

Mejoría clínica. STOP Tto. AB

QT InducciónJun-Oct 06

Dolor neuropático:○ Gabapentina VO 300 mg/24h○ Clonazepam VO II – II – III gotas

Profilaxis AB:○ Levofloxacino VO 500 mg/d

QT InducciónJun-Oct 06 28/08/06: 4º VIDE 18/09/06: 5º VIDE

28/09/06: Filgrastim SC 300g/d x 6d

Neutropenia grado 4 (L 0,5x109/l - N 0,15x109/l)

09/10/06: 6º VIDE18/10/06: Filgrastim SC 300g x 1d + 480g/d x 5d

Neutropenia grado 4 (L 0,9x109/l - N 0,47x109/l)

QT InducciónJun-Oct 06

Control dolor neuropático:STOP Tto.

Continúa profilaxis AB: Levofloxacino VO 500 mg/d

1º VIDE 20/06/06 2º VIDE 17/07/06

29/06/06 01/07/06 26/7/06

L/N x 109/L

(nadir)

0,8L/0,1N

(9d)

0,9L/0,065N 1,6L/0,24N

(9d)

Hb (g/dl) 7,3 7,9 7,7

TºAx 39,5º Afebril

G-CSF Peg-Filg 6mg Peg-Filg 6mg

CH 2 CH

G-CSF

QT InducciónJun-Oct 06

3º VIDE 07/08/06

14/08/06 18/08/06 21/08/06 23/08/06

L/N x 109/L

(nadir)

1,4L/0,9N 0,7L/0,12N

(11d)

1,6L/0,06N 16L/10,7N

Hb (g/dl) 5,7 9,9 9,9 10,3

TºAx 37,8º/38º Afebril Afebril Afebril

G-CSF Filg 480 g/d x2d

CH 4 CH

QT InducciónJun-Oct 06

4º VIDE 28/08/06

5º VIDE 18/09/06 6º VIDE 09/10/06

07/09/06 21/09/06 28/09/06 18/10/06 25/10/06

L/N x 109/L

(nadir)

0,8L/0,18N

(11d)

3,7L/3,1N 0,5L/0,15N

(10d)

0,9L/0,47N

(9d)

61L/43,4N

Hb (g/dl) 8,5 7,7 9,9 6,7 9,6

TºAx Afebril Afebril

G-CSF Filg

300 g/d x6d

Filg 300 g/d x1d

Filg 480 g/d x5d

CH 3 CH 3 CH

QT InducciónJun-Oct 06

Tratamiento local: Cirugía El objetivo es el control local:

Resección completa del tumor.

Con márgenes limpios.

Conservación de la funcionalidad del miembro.

Tratamiento local: Cirugía Reconstrucción del miembro mediante

auto/aloinjertos y prótesis:Accesibilidad del tumor.Poco tejido blando envolviendo la lesión.Buena respuesta a QT neoadyuvante.

Complicaciones: infecciones mala unión fracturas.

Tratamiento local: Cirugía La amputación suele ser la forma definitiva

de controlar el tumor:

Lesiones distales.

Lesiones donde la gran cantidad de tejido blando envolviendo a la lesión puede conllevar a recaídas tras la colocación de una prótesis.

En combinación con QT para lesiones que son de difícil resección quirúrgica:

75-90% control local global después de RDT.45-60% tiempo libre de recaída.

Tratamiento local: Radioterapia

No se han realizado estudios randomizados que comparen cirugía vs RDT vs cirugía + RDT.

Aparición de neoplasias secundarias con altas dosis de RDT (> 60 Gy) (incidencia 20%).

Tratamiento local: Radioterapia

Tratamiento local - SEw-SEOP 01

Cirugía en la semana 19 en tumores localizados resecables. RDT como tratamiento local único reservada para tumores axiales inextirpables.

El tipo de IQ y los hallazgos histopatológicos de la pieza (amplitud de resección y % de tumor viable) determinaran la fase de consolidación.

Exéresis de masa tumoral y colocación de endoprótesis forrada con hueso de banco.

Profilaxis AB quirúrgica: Cefazolina IV 1g/6hGentamicina IV 240 mg/24h

Sin incidencias.

Cirugía: 30/10/06

Cirugía radical y

Cirugía amplia con buena respuesta histológica recibirán 8 ciclos de QT VAC.

Sin radioterapia.

QT Consolidación: - SEw-SEOP 01

Semanas 20,23,26,29 32 35,38,41,44 50

Ciclos c/21d 1,2,3,4 E

V

A

L

U

A

C

I

Ó

N

5,6,7,8 E

V

A

L

U

A

C

I

Ó

N

Vincristina D1

1,5 mg/m2bolo IV

2 mg 2 mg

Actinomicina D1,2

0,75 mg/m2 IV

1,35 mg 1,35 mg

Ciclofosfamida D1

1500 mg/m2 IV 1h

2700 mg 2700 mg

RDT??

QT Consolidación: VAC 8 ciclos – SEw-SEOP 01

Junio 07

Evaluación semana 50.

Evaluación

Remisión completa

Enf. Recurrente:30-40% casos presentan recidivas locales,

distantes o combinadas.Mayor riesgo de recidiva si hay metástasis

inicial.Las recurrencias antes de los 2 años del Dx

tienen peor pronóstico:○ Probabilidad de supervivencia 5 años:

antes 2a Dx: 4-8,5% tras 2a Dx: 23-35%

Tratamiento Recidiva

No régimen estándar:○ QT combinada y○ Control local: RDT y/o cirugía.

Combinación de agentes de acción sinérgica, con diferentes mecanismos de resistencia: ○ Combinación de inhibidor topoisomerasa I/II +

alquilante:Ifosfamida + etoposido: tto. previo en nº pacientes.

Tratamiento Recidiva

Tratamiento Recidiva

Topotecan + ciclofosfamida: respuestas en un 35% de los pacientes.

Irinotecan + Temozolomida: estudio en fase II (Wagner L.M. et al. Pediatr Blood Cancer 2007;48:132-139).

○ Melfalan + Etoposido + ICT +/- Carboplatino + autoTPH: respuesta inicial pero no en remisión a largo plazo en tratamiento de recidiva temprana.

Recidiva / QTAgo-Nov 07

Fractura?Tumor?

Infección? Diarreas

27/08/07: Ingreso dolor localizado y mal controlado a nivel

de rodilla izq. desde hace 1 mes, coincidiendo con más trabajo en RHB.

La última semana febrícula, inflamación en muslo izq., tos.

Buen aspecto herida quirúrgica.

Recidiva / QTAgo-Nov 07

Recidiva / QTAgo-Nov 07

Fractura? Tumor?

Infección?

Recidiva / QTAgo-Nov 07

ECO EEII: celulitis en zona de cuadriceps izq., sin abcesos ni afectación profunda.

Tto AB empírico:

Cloxacilina 1g/4h (S. aureus??) x 10d.

Estudio de extensión:

27/08/07 Rx tórax: ensanchamiento mediastínico, imágenes nodulares pulmonares bilaterales, compatibles con metástasis pulmonares.

30/08/07 Gammagrafía ósea: ○ No metástasis óseas.○ Descarta osteomielitis y focos inflamatorios.

Recidiva / QTAgo-Nov 07

Recidiva / QTAgo-Nov 07

31/08/07: Hemocultivos, cultivos vía negativos.

01/09/07: mala evolución, infección profunda?, prótesis infectada?, se añadeClindamicina IV 625 mg/6h x 5d. Amikacina IV 1,5 g/24h x 5d.

03/09/07 TC toráx: masas mediastínicas compatibles con metástasis.

Recidiva / QTAgo-Nov 07

06/09/07:

No mejoría clínica, cambio AB:○ Amoxicilina-clavulánico IV 1g/6h x 16d.

ECO EEII: persiste celulitis, edema sc., adenopatías inguinales izq., valorar recidiva local.

○ Punción muscular. Cultivo negativo.

Recidiva / QTAgo-Nov 07

Inicio QT 2ª línea: 1º IT

○ Irinotecan 10-20 mg/m2/d IV

D1 a 5 y 8 a 12 c/21d.○ Temozolomida 100 mg/m2/d VO

D1 a 5 c/21d.

Recidiva / QTAgo-Nov 07 10/09/07:

TC abd: adenopatía inguinal izq., infiltración glúteo izq. con lesión compatible con colección.○ Punción lesión: S. epidermidis sensible a

vancomicina (probable contaminación).

TC EEII : tumoración a nivel cuadriceps compatible con recidiva local.

Recidiva / QTAgo-Nov 07

PET: hipermtb en muslo izq. y adenopatía ilíaca izq. (DxD proceso infecto-inflamatorio vs recidiva local). Adenopatías mediastínicas y metástasis pulmonares y ósea.

13/09/07:PAAF glúteo: necrosis tumoralBiopsia muscular (cuadriceps): necrosis tumoral,

células compatibles con sarcoma de Ewing.

Dx: recidiva tumoral local y pulmonar

Recidiva / QTAgo-Nov 07

Presencia de 5-15 deposiciones diarreicas diarias tratadas con:

Loperamida 2mg/12hFluidoterapia

Diarreas

Recidiva / QTAgo-Nov 07

21/09/07:Coprocultivo negativo p/ bacterias,

rotavirus, adenovirus, astrovirus, norovirus.C. difficile negativo.No mejoría clínica, cambio AB:

○ Ceftazidima IV 2g/8h x 3d.○ Metronidazol IV 750 mg/8h x 3d.

Mejoría clínica. STOP Tto. AB

Recidiva / QTAgo-Nov 07

27/09/07: 2º IT 18/10/07: 3º IT 07/11/07: 4º IT 27/11/07: 5º IT

Profilaxis con cefixima 200 mg/12h VO.Deposiciones semilíquidas (3/d).Tto con potasio oral.

19/11/07: Desarticulación EEII

GRACIAS!!!