Post on 28-Sep-2018
Revisióndedatosactualesenmelanoma
UrbanoAnidoHerranz
OncologíaMédicaCHUSantiago
SNC
Mama
Páncreas
Estómago
Ovario
Cabeza y Cuello
Pulmón
Hígado
Melanoma
Riñón
Colon-Recto
Vejiga
Linfoma
DatosinicialessugierenqueelbloqueodelejePD1/PDL1-2puedeseractivoen
múltiplestumores
TargetandAgent Class
PD-1Nivolumab (MDX-1106,BMS-936558)Pembrolizumab (MK-3475)Pidilizumab (CT-011)
IgG4fully humanAbIgG4 engineered humanized AbIgG1humanized Ab
PD-L1BMS-935559(MDX-1105)MPDL3280A(Atezolizumab)MEDI4736(Durvalumab)MSB-0010718C(Avelumab)
IgG4fully humanAbIgG1engineered fully humanAbIgG1 engineered fully humanAbIgG1fully humanAb
PD-1-positiveTcellsAMP-224 FCofhumanIgG-PD-L2fusion
Abbreviations:Ab,antibody;IgG,immunoglobulin G;PD-1,programmed cell death protein 1;PD-L1,programmed cell deathprotein 1ligand
Desarrolloclínico:Anticuerposanti-PD-1yanti-PD-L1
MELANOMA
IPILIMUMAB
NIVOLUMAB
PEMBROLIZUMAB
NIVOLUMAB- IPILIMUMAB
INMUNOTERAPIA:EFICACIAVISIÓNGLOBAL
Larkin.J,MelanomaManag.(2015)2(4),315-325
Patients at RiskIPI 1861 839 370 254 192 170 120 26 15 5 0
N=1861
Median OS, months (95% CI): 11.4 (10.7-12.1)a
3-year OS rate, % (95% CI): 22 (20-24)a
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Prop
ortio
n A
live
Months
IPICENSORED
CI, confidence interval.aIPI was given at different doses and as different lines of therapy, using different schedules across the 12 studies.
An OS plateau started at approximately 3 years, with follow-up of up to 10 years in some patients
IPILIMUMAB:EFICACIA
Schadendorf D,Hodi FS,RobertC,WeberJS,Margolin K,HamidO,etal.Pooled analysis oflong-term survival datafrom phase IIandphase IIItrials ofipilimumab inunresectable or metastatic melanoma.JClin Oncol 2015,Jun10;33(17):1889-94.
NIVOLUMAB : FASE 1
Hodi SMRNov-2014Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,Gettinger SN,SmithDC,McDermott DF,etal.Safety,activity,andimmune correlates ofanti-pd-1antibody incancer.NEngl JMed2012,Jun28;366(26):2443-54.
Advancedmelanoma(N=107)·ECOG-PS≤2·1to5lines ofpriorsystemictherapies
0.1mg/kgivQ2W(n=17)
0.3mg/kgivQ2W(n=18)
1.0mg/kgivQ2W(n=35)
3.0mg/kgivQ2W(n=17)
10mg/kgivQ2W(n=20)
Treatment for≤96weeks
• Primary objective – Safetyandtolerability• Secondary objectives – Preliminari efficacy anddose-responserelationships• Study amended tocollet overall survival data• Exploratory analysis toexaminethe outcomes ofpatients who were retreated with
nivolumab• Patients entering the follow-upperiod with ongoing disease control(CR,PR,or SD)
were permitted tore-initiate study therapy upon confirmed disease progression (atthesame dose assigned anduptoatotalof3years
NIVOLUMABFASEIDose,mg/kg
ORR,%, (n/N)
Median Duration of Response,months (range)
All doses 32 (34/107) 23 (4–32)0.1 35 (6/17) 10 (6–27+)0.3 28 (5/18) 32 (4–32)1 34 (12/35) 24 (8–31+)3* 41 (7/17) 22 (9–27+)10 20 (4/20) 26 (17–27+)
Hodi SMRNov-2014
NIVOLUMABFASE1:Overall Survival ay5Years ofFollow-up
Prob
abilityofS
urvival
Months
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 12 24 36 48 60 72 846 18 30 42 54 66 78
Database lock Oct 2015
107 6486 51 49 41 29 031543 36 17 12 1NumberofPatientsatRisk
AllPatients
AllPatients(events:69/107),medianand95%CI:17.3(12.5–37.8)
NIVO3mg/kg(events:11/17),medianand95%CI:20.3(7.2–NR)
17 1115 9 8 7 6 167 6 6 6 0NIVO3mg/kg
AACR2016
1-yearOS65%
2-yearOS47%3-yearOS41%
4-yearOS35%1-yearOS63%
2-yearOS48%
3-yearOS42% 4-yearOS32%
NIVOLUMAB:FASE31ªlinea
Nivolumab(N=210)
Dacarbazine(N=208)
ORR,%(95%CI) 40%(33–47%) 14%(10–19%)
Bestoverall response
Completeresponse 8% 1%
Partialresponse 32% 13%
Stabledisease 17% 22%
Progressivedisease 33% 49%
Unabletodetermine 11% 15%
RobertC,LongGV,BradyB,Dutriaux C,MaioM,Mortier L,etal.Nivolumab inpreviously untreatedmelanomawithout BRAFmutation.NEngl JMed 2015,Jan22;372(4):320-30.
NIVOLUMAB 1ª linea
RobertC.etalNEJMNovenmber 2014
SGsegúnexpresiónPDL-1
SUPERVIVENCIAGLOBAL
– Randomized,double-blind,phase3studytocomparetheNIVO+IPIregimenorNIVOalonetoIPIalone
– Co-primaryendpointswerePFSandOS
UnresectableorMetatasticMelanoma
• Previouslyuntreated
• 945patients
Treatuntilprogressionb
orunacceptable
toxicity
NIVO3mg/kgQ2W+IPI-matchedplacebo
NIVO1mg/kg+IPI3mg/kgQ3Wfor4dosesthen
NIVO3mg/kgQ2W
IPI3mg/kgQ3Wfor 4doses+
NIVO-matchedplacebo
Randomize1:1:1
Stratifyby:
• PD-L1expressiona
• BRAFstatus
• AJCCMstage
aVerified PD-L1 assay with 5% expression level was used for the stratification of patients; validated PD-L1 assay was used for efficacy analyses. bPatients could have been treated beyond progression under protocol-defined circumstances.PFS,progression-freesurvival.
n=314
n=316
n=315
NIVOLUMAB- IPILIMUMAB:CHECKMATE067
LarkinJ,Chiarion-Sileni V,Gonzalez R,Grob JJ,Cowey CL,LaoCD,etal.Combined nivolumab andipilimumab or monotherapy inuntreatedmelanoma.NEngl JMed2015,Jul2;373(1):23-34.
Nivolumab eIpilimumabPoblaciónglobal
PacientesPD-L1+
PacientesPD-L1-
Mássupervivencialibredeprogresiónacostadeunamayortoxicidad
LarkinJ,Chiarion-Sileni V,Gonzalez R,Grob JJ,Cowey CL,LaoCD,etal.Combined nivolumab andipilimumab or monotherapy inuntreatedmelanoma.NEngl JMed 2015,Jul2;373(1):23-34.
Nivolumab eIpilimumab
Hodi FS,Chesney J,Pavlick AC,RobertC,Grossmann KF,McDermott DF,etal.Combined nivolumab andipilimumab versusipilimumab alone inpatients with advancedmelanoma:2-yearoverall survival outcomes inamulticentre,randomised,controlled,phase 2trial.The Lancet Oncology 2016,Sep.
Progression-freesurvival Overall survival
NIVOLUMAB : FASE 32ª linea
NIVOLUMAB
QUIIMIOTERAPIA
ORR 32%
ORR 11%
WeberJS,D'Angelo SP,Minor D,Hodi FS,Gutzmer R,Neyns B,etal.Nivolumab versuschemotherapy inpatients with advancedmelanomawho progressed afteranti-ctla-4treatment (checkmate 037):Arandomised,controlled,open-label,phase 3trial.Lancet Oncol 2015,Apr;16(4):375-84.
NIVOLUMAB:FASE32ªlinea
WeberJS,D'Angelo SP,Minor D,Hodi FS,Gutzmer R,Neyns B,etal.Nivolumab versuschemotherapy inpatients with advancedmelanomawho progressed afteranti-ctla-4treatment (checkmate 037):Arandomised,controlled,open-label,phase 3trial.Lancet Oncol 2015,Apr;16(4):375-84.
0 8 16 24 32 40 48 56 64
On treatment
Off treatment
Censored
First response
Death
NIV
OIC
C
Treatment
Median Timeto Response(Range), mo
Median Durationof Response(Range), mo
NIVO 2.1 (1.6, 7.4) NR (1.4+, 10.0+)
ICC 3.5 (2.1, 6.1) 3.5 (1.3+, 3.5)“+” denotes patients who are censored (still in response)
Estudiodefase1bdedosiscomparativas,multicéntrico,abierto,aleatorizadoynocontroladoencursoenelquesehanincluido276pacientesendoscohortesdefinidas,unaconpacientestratadospreviamenteconipilimumab(yencasodemutaciónV600deBRAF positiva,uninhibidordeBRAFoMEK)yotraconpacientesquenohanrecibidotratamientoprevioconipilimumab1
aLadosisrecomendadadepembrolizumabesde2mg/kg,administradaporvíaintravenosadurante30minutoscada3semanas.TCE=tasadecontroldelaenfermedad;SG=supervivenciaglobal;SLP=supervivencialibredeprogresión;RECIST=Criteriosdeevaluacióndelarespuestaentumoressólidos.
CriteriosdevaloracióndelensayoPrincipal:tasaderespuestaglobal(TRG)evaluadamedianteunarevisiónindependienteutilizandolasrespuestas
confirmadasyloscriteriosRECIST,versión1.1Secundarios:TCE,duracióndelarespuesta,SLPySG
Mantenimientodeltratamiento
hastalaaparicióndeprogresiónotoxicidad
inaceptable
Suspensióndeltratamiento
Sealeatorizóapacientesconmelanomairresecableo
metastásicoquerecibieronipilimumabypresentaron
progresiónarecibir
unainfusiónde30minutos
depembrolizumab2o10mg/kg
cada3semanas
Respuestadeltumorevaluada
aintervalosde12
semanas
Pacientescon≥1lesión
mensurableenelmomentobasalsegúnla
revisiónindependiente
Respuestacompletaoparcialo
enfermedadestable
Progresióndelaenfermedadconfirmadaotoxicidad
inaceptable
Semanas
3 6 9
Diseñodelestudio
Sealeatorizóapacientesconmelanomairresecableo
metastásicoquenohabíanrecibidotratamientoprevio
conipilimumab
1.FichatécnicadeKEYTRUDA™(pembrolizumab).Juliode2015.
PEMBROLIZUMAB:KEYNOTE001
Estudiodefase1bdedosiscomparativas,multicéntrico,abierto,aleatorizadoynocontroladoencursoenelquesehanincluido276pacientesendoscohortesdefinidas,unaconpacientestratadospreviamenteconipilimumab(yencasodemutaciónV600deBRAF positiva,uninhibidordeBRAFoMEK)yotraconpacientesquenohanrecibidotratamientoprevioconipilimumab1
aLadosisrecomendadadepembrolizumabesde2mg/kg,administradaporvíaintravenosadurante30minutoscada3semanas.TCE=tasadecontroldelaenfermedad;SG=supervivenciaglobal;SLP=supervivencialibredeprogresión;RECIST=Criteriosdeevaluacióndelarespuestaentumoressólidos.
CriteriosdevaloracióndelensayoPrincipal:tasaderespuestaglobal(TRG)evaluadamedianteunarevisiónindependienteutilizandolasrespuestas
confirmadasyloscriteriosRECIST,versión1.1Secundarios:TCE,duracióndelarespuesta,SLPySG
Mantenimientodeltratamiento
hastalaaparicióndeprogresiónotoxicidad
inaceptable
Suspensióndeltratamiento
Sealeatorizóapacientesconmelanomairresecableo
metastásicoquerecibieronipilimumabypresentaron
progresiónarecibir
unainfusiónde30minutos
depembrolizumab2o10mg/kg
cada3semanas
Respuestadeltumorevaluada
aintervalosde12
semanas
Pacientescon≥1lesión
mensurableenelmomentobasalsegúnla
revisiónindependiente
Respuestacompletaoparcialo
enfermedadestable
Progresióndelaenfermedadconfirmadaotoxicidad
inaceptable
Semanas
3 6 9
Diseñodelestudio
Sealeatorizóapacientesconmelanomairresecableo
metastásicoquenohabíanrecibidotratamientoprevio
conipilimumab
1.FichatécnicadeKEYTRUDA™(pembrolizumab).Juliode2015.
PEMBROLIZUMAB:KEYNOTE001
89pacientestratadosconpembrolizumab2mg/kgcada3semanasytratadospreviamenteconipilimumab
60%SGalos12meses
51pacientestratadosconpembrolizumab2mg/kgcada3semanassinipilimumab previo
72%SGalos12meses
PEMBROLIZUMABFASE1:KEYNOTE001
SUPERVIVENCIA GLOBAL
IPIprevio52%BRAFi previoMedianadeseguimiento15M Daud ,ASCO2015,abs 9005
SUPERVIVENCIA 1ª Linea
N CR,% ORR,%(95%CI)
RECISTv1.1
IPI-N 186 8 40(32-48)
IPI-T 197 2 28(22-35)
Total 365 5 34(29-39)
irRC
IPI-N 190 8 43(36-51)
IPI-T 221 3 31(25-37)
Total 411 5 37(32-41) RibasASCO2014.
Criteriosdevaloracióndelensayo
• Principales:SLPevaluadamedianteunaEROIconformealoscriteriosRECIST,versión1.1,ySG,2
• Secundarios:TRGyduracióndelarespuesta1,2
EROI=Evaluaciónradiológicayoncológicaintegrada;IV=porvíaintravenosa;TRG=tasaderespuestaglobal;SG=supervivenciaglobal;SLP=supervivencialibredeprogresión;RECIST=Criteriosdeevaluacióndelarespuestaentumoressólidos.
Ensayo de fase 2, abierto y multicéntrico en curso en el que se han incluido pacientes con melanoma irresecable o metastásico tratados previamente con ipilimumab y, en caso de mutación V600 de BRAFpositiva, con un inhibidor de BRAF o MEK1
PEMBROLIZUMAB10mg/kgIVcada3semanasN=181
1:1:1
QuimioterapiaaeleccióndelinvestigadorN=179
PEMBROLIZUMAB10mg/kgIVcada3semanas
Progresióndelaenfermedadotoxicidadinaceptable
Sealeatorizóapacientesconmelanomairresecableometastásicoquerecibieronipilimumabypresentaronprogresión1,2
PEMBROLIZUMAB2mg/kgIVcada3semanasN=180
Crossover
PEMBROLIZUMAB2mg/kgIVcada3semanas
PEMBROLIZUMAB:KEYNOTE002
RibasA,Puzanov I,Dummer R,Schadendorf D,HamidO,RobertC,etal.Pembrolizumab versusinvestigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractorymelanoma(KEYNOTE-002):Arandomised,controlled,phase 2trial.Lancet Oncol 2015,Aug;16(8):908-18.
PEMBROLIZUMABKEYNOTE002
OSmets superiority threshold if p<0.01for either pembrolizumab dose vschemotherapy.Datacutoff Nov16.2015
Hamid,ESMO2016
Criteriosdevaloracióndelensayo21
• Principales:SLPevaluadamedianteunaEROIconformealoscriteriosRECIST,versión1.1,ySG– LaSLPseevaluóenelprimeranálisisintermedio.Todoslospacientesfueronobjetodeseguimientodurantealmenos6
mesesb– LaSGseevaluóenelsegundoanálisisintermedio.Todoslospacientesfueronobjetodeseguimientodurantealmenos9
mesesohastaqueladuraciónmínimadelseguimientofuede12meses,loquesucedieraprimeroc• Secundariosseleccionados:TRG
aLadosisrecomendadadeKEYTRUDAesde2mg/kg,administradaporvíaintravenosadurante30minutoscada3semanas.bFechadecortedelosdatos:3deseptiembrede2014.cFechadecortedelosdatos:3demarzode2015.RC=respuestacompleta;EROI=Evaluaciónradiológicayoncológicaintegrada;IV=porvíaintravenosa;TRG=tasaderespuesta global;SG=supervivenciaglobal;SLP=supervivencialibredeprogresión.1 RECIST=Criteriosdeevaluacióndelarespuestaentumoressólidos.
1.FichatécnicadeKEYTRUDA™(pembrolizumab).Juliode2015.2.RobertCycols.,enrepresentacióndelosinvestigadoresdelestudioKEYNOTE-006.NEnglJMed.2015;372(26):2521-2532.3.RobertCycols.,enrepresentacióndelosinvestigadoresdelestudioKEYNOTE-006.Apéndicesuplementariode:Pembrolizumabversusipilimumabinadvancedmelanoma.(NEnglJMed. 2015;372(26):2521-2532.)
• Ensayo de fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado y controlado en el que participaron pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) no tratados previamente con ipilimumab y que habían recibido no más de un tratamiento sistémico previo1
Pembrolizumab10mg/kgIVcada3semanas(N=277)1
A1:1:1N=834
Ipilimumab3mg/kgIVcada3semanas(N=278)1
Sealeatorizóapacientesconmelanomairresecableo
metastásicoquenohabíansidotratadospreviamenteconipilimumabyquehabíanrecibido≤1tratamientoprevio1
Pembrolizumab10mg/kgIVcada2semanas(N=279)1 Mantenimientodeltratamiento
hastalaaparicióndeprogresióndelaenfermedadotoxicidad
inaceptable2,3
4ciclosohastalaaparicióndeprogresióndelaenfermedad,
toxicidadinaceptable,decisióndelinvestigadordesuspendereltratamientooretiradadel
consentimientodelpaciente2,3
PEMBROLIZUMAB:KEYNOTE006
KEYNOTE-006:SGestimadaconpembrolizumab
Grupodetratamiento RRIb(ICdel95%) ValorP c
PEMBROLIZUMAB10mg/kgcada2semanas
0,63(0,47, 0,83) 0,00052
PEMBROLIZUMAB10mg/kgcada3semanas
0,69(0,52, 0,90) 0,00358
Ipilimumab — —
Tiempo,meses
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Supe
rviven
ciaglob
al,%
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
IC = intervalo de confianza; RRI = razón de riesgos instantáneos; EROI = Evaluación radiológica y oncológica integrada; IT = por intención de tratar; ND = no disponible; NA = no alcanzada; SG = supervivencia global; RECIST = Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos.
Robert C y cols. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532.
Estimaciones de Kaplan-Meier de SG (población IT)a
• Reduccióndel37%delriesgodemuerteconpembrolizumab10mg/kgcada2semanasencomparaciónconipilimumab• Reduccióndel31%delriesgodemuerteconpembrolizumab10mg/kgcada3semanas encomparaciónconipilimumab• Ladosisrecomendadadepembrolizumabesde2mg/kgcada3semanas
212202
279277278
266266242
248251212
233238188
219215169 157
177158117
677151
N.ºenriesgo191817
000
74%68%
58%
Fechadecortedelosdatosparaelanálisis:3demarzode2015.
12
PEMBROLIZUMAB:KEYNOTE006
KEYNOTE-006:SLPestimadaconpembrolizumab1,2,a
Grupodetratamiento RRIc(ICdel95%) ValorP d
PEMBROLIZUMAB10mg/kgcada 2semanas
0,58(0,46,0,72) <0,00001
PEMBROLIZUMAB10mg/kgcada3semanas
0,58(0,47, 0,72) <0,00001
Ipilimumab — —
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Supe
rviven
cialib
redeprogresión
,%
0 2 4 6 8 10 12 14Tiempo,meses
IC = intervalo de confianza; RRI = razón de riesgos instantáneos; EROI = Evaluación radiológica y oncológica integrada; IT = por intención de tratar; SLP = supervivencia libre de progresión; RECIST = Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos.
Robert C y cols., en representación de los investigadores del estudio KEYNOTE-006. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-2532.
Estimaciones de Kaplan-Meier de SLP (población IT)b
Reduccióndel42%delriesgodemuerteconpembrolizumab10mg/kgcada2semanasencomparaciónconipilimumabReduccióndel42%delriesgodemuerteconpembrolizumab10mg/kgcada3semanasencomparaciónconipilimumab
279 231 147 98 49 7 2 0277 235 133 95 53 7 1 1278 186 88 42 18 2 0 0
N.ºenriesgo
47%
46%
27%
6
PEMBROLIZUMAB:KEYNOTE006
ModelodesensibilidadparaInterferon gamma
Zaretsky JM,Garcia-Diaz A,Shin DS,Escuin-OrdinasH,HugoW,Hu-Lieskovan S,etal.Mutations associated with acquired resistance toPD-1blockade inmelanoma.NEngl JMed 2016,Sep 1;375(9):819-29.
MutacionesenJAK1 yJAK2 oenB2M alteranlavíadeseñalizacion delINF-gammayprovocanresistenciaadquiridaatratamientosanti-PD-1yanti-PD-L1
DecisiónparatratamientoenprimeralíneaBRAF/MEK Anti-PD-1 NIVO+IPI
Response rate ✔ ✔ ✔ ✔
Timetoresponse ✔ ✔ (ESMO16) ✔ (ESMO16)
Duration ofresponse ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
Activity inbrain metastases ✔ ✔ ?Activity inLDHhigh ✔ ✔ ✔
Activity inLDHlow ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
Activity inuvealmelanoma X X ?Activity inmucosalmelanoma X ✔ ✔
Effectiveness insecond line ✔ ✔ ✔ ?Toxicity + +/- ++
Keyconcers:Dabrafenib +trametinib:feverVemurafenib +cobimetinib:photosensitivity
Keyconcers:Immune-related AEsAffect various organs systems (including skin,GI,hepatic,endocrine)NIVO+IPIhigher toxicity than anti-PD-1alone
ESMO2016
Dosisdeipilimumab
a After initial response(or SD>3months)andsubsequent PDinthe absence ofintolerabletoxicityb Patients could not betreated with BRAF/PD-1therapy
Ascierto,ESMO2016
CA184-169study
Ascierto,ESMO2016
IPILIMUMABADYUVANCIA
Ipilimumab adyuvante
Ipilimumab adyuvante
Eggermont AM,Chiarion-Sileni V,Grob JJ,Dummer R,Wolchok JD,SchmidtH,etal.Prolonged survival instage IIImelanomawith ipilimumab adjuvant therapy.NEngl JMed 2016,Oct7.
INMUNOTERAPIA:SEGURIDADVISIÓNGLOBAL
Larkin.J ,MelanomaManag.(2015)2(4),315-325
CONCLUSIONES
ü Elbloqueo deleje PD1/PDL1-2ha mostrado seractivo en melanoma
ü Conbuena tolerancia ybuen perfil deseguridad (AA<10%)
ü Posible mayoractividad enlostumores conmayorcarga mutacional conmayorfrecuencia demutaciones yneoantigenos
ü Losdatosdesupervivenciadelosdiferentesestudiosclinicos lamayoria sinlargoseguimiento,salvolosdatosdeseguimientoa5añosdelEstudio Fase1CA209-003(PacientesconMelanomaavanzadotratadosconNivolumab enmonoterapiapreviamentetratados)enlosqueseevidenciaunplateau alos48meses
ü LaexpresióndePDL1nopareceserunbuenbiomarcador paraayudaraseleccionarlospacientesatratar(diferentestécnicas,diferentescutoff,determinaciónPDL1encélulastumorales,infiltradoinmune,microambientetumoral,expresióndinámica,…)
ü Esnecesariolabúsquedabiomarcadoresqueayudenaunamejorcaracterizacióninmunológicadeltumoryalaseleccióndelaestrategiamáseficaz