RENOVACION TISULAR, REPARACION Y REGENERACION

PAULA ANDREA LOPEZ ARIASR1 PATOLOGIA

GUILLERMO LOPEZ GUARNIZOPROFESOR DE PATOLOGIA UNIVERSIDAD DE MANIZALES.

ROL DE LA MATRIXEXTRACELULAR EN LAREGENERACION Y LAREPARACION

-Regeneracion del tejido despues de una injuria, requiere de una matrix estracelular intacta.

- Si la matrix estracelular esta dañada, despues de la injuria, habra deposito de tejido fibroso y formacion de cicatriz

PROLIFERACION CELULAR

• Células lábiles : división constante

• Células estables: quiescentes

• Células permanentes: Ausencia de división

CELULA MADRE

CICLO CELULAR Y REGULACION DE LA REPLICACION

FACTORES DE CRECIMIENTO

FACTOR DE CRECIMIENTO

SIMBOLO FUENTE FUNCION

FFACTOR EPIDERMAL DE CRECIMIENTO ALFA

EGF Plaquetas,Macrofagos, Saliva, orina, leche, plasma

Mitogenico para keratinocitos y fibroblastos –estimula migracionde keratinocitos –formacion de tejido de granulacion

FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO ALFA

TGF Macrofagos, linfocitos T, keratinocitos y algunos tejidos

Ademas del anterior, estimula replicacion de hepatocitos y celulas epiteliales

EGF UNIDO A HEPARINA

HB - EGF Macrofagos, celulasmesenquimales

Replicacion de keratinocitos

FACTORES DE CRECIMIENTOFACTOR DE CRECIMIENTO

SIMBOLO FUENTE FUNCION

FACTOR DE CRECIMIENTO DE HEPATOCITOS

HGF Células mesenquimales

Proliferación de hepatocitos, células epiteliales, célula endotelial, aumenta motilidad celular, replicación de keratinocitos

FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULAR

VEGF Diferentes celulas Aumenta permeabilidad vascular, mitogenico para celulasendoteliales, angiogenesis

FACTOR DE CRECIMIENTO DE KERATINOCITOS

KGF Fibroblastos Estimula migracionde keratinocitos, proliferacion y diferenciacion

FACTOR DE CRECIMEINTO

SIMBOLO FUENTE FUNCION

FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS

PDGF Plaquetas, macrófagos, células endoteliales, keratinocitos, células de musculo liso

Quimiotasis para PMN, macrofagos, fibroblastos, musculo liso; Activacion de PMN, macrofagos, fibroblastos, estimula produccion de fibronectina, angiogenesis

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

FNT Macrofagos,mastocitos, lintocitos T

Activacionmacrofagos, regular otras citocinas

FACTOR DE CRECIMIENTO

SIMBOLO FUENTE FUNCION

FACTORTRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO BETA

TGF-B Plaquetas, linfocitos T, macrofagos, celulasendoteliales, keratinocitos, musculo liso, fibroblastos

Quimiotaxis PMN,macrofagos, linfocitos, fibroblastos, celulasdel musculo liso; angiogenesis, fibroplasia, inhibe proliferacion de keratinocitos

FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS

FGF Macrofagos,mastocitos, linfocitos T, celulasendoteliales, fibroblastos

Quimiotasis para fibroblastos y keratinocitos, estimula migracionde queratinocitos, angiogenesis, contraccion, deposito en la matrix

SUSTANCIA BASICA

• Material hidratado amorfo compuesto por glucosaminoglucanos, proteoglicanos, centros proteinaceos en los cuales están enlazados de manera covalente diversos glucosaminoglucanos y glucoproteinas, macromoléculas encargadas de sujetar a los diversos componentes de la matriz extracelular entre si y con las integrinas de la membrana celular.

SUSTANCIA BASICA

• Los proteoglucanos están enlazados demanera covalente con el acido hialuronico,forman macromoléculas llamadas agregadosde agrecan, que producen estado de gel de lamatriz extracelular.

• Las glucoproteinas de adhesión son de variostipos como la laminina (lamina basal),condronectina y osteonectina (cartílago yhuesos), fibronectin

MATRIX EXTRACELULAR Y SUS INTERACCIONES

• Soporte mecánico para células

• Control del crecimiento células

• Mantienen diferenciación celular

• Base para renovación celular

• Estabiliza microambiente tisular

• Almacenamiento y presentación de moléculas reguladoras

COLAGENO• Proteína fibrosa

insoluble

• forma un cilindro de gran longitud

• función estructural

• triple hélice Cada cadena tiene unos 1400 aminoácidos de los cuales uno de cada tres es una glicina

FIBRAS DE COLAGENO

• TIPO I : tejido conectivo propiamente dicho, hueso, dentina,cemento, dermis, tendón, cornea.

• TIPO II : cartílago hialino y elástico, humor vítreo del ojo

• TIPO III: fibras reticulares, paredes de vasos sanguíneos,estroma de varias glándulas

• TIPO IV: lamina densa de la lamina basal

• TIPO V : relacionada con la colágeno tipo I y la placenta, tejidointersticial

• TIPO VI : Tejido intersticial, asociado a colágeno I

• TIPO VII : se adhiere a la lamina basal sobre la lamina reticular

FIBRAS DE COLAGENO

• TIPO VIII : algunas células endoteliales

• TIPO IX : cartílago articular maduro, asociado acartílago tipo II

• TIPO X : cartílago hipertrófico mineralizado

• TIPO XI : cartílago, interactúa con tipos II – IX

• TIPO XII : tendones y ligamentos, interactúa con tipoI – III

• TIPO XIII : proteína asociada a la membrana celular,interactúa con tipo I - III

FIBRAS ELASTICAS

• COMPUESTAS POR ELASTINA Y MICROFIBRILLAS.

• Son muy elásticas y pueden estirarse 150% de sulongitud en reposo sin romperse, dado por laproteína elastina y su estabilidad a la presenciade microfibrillas.

• La elastina es un material amorfo cuyosaminoácidos que la componen son glicina yprolina , así mismo, desmosina e isodesmosina.

• Vasos sanguíneos, piel, útero, pulmones

REPARACION – FORMACION DE CICATRIZ -FIBROSIS

• Inflamación

• Angiogenesis

• Migración y proliferación de fibroblastos

• Formación de cicatriz

• Remodelación del tejido conectivo

ANGIOGENESIS

• VASOS PRE – EXISTENTES

– Vasodilatación

– Aumento permeabilidad de los vasos existentes

– Degradación de la MEC

– Migración células endoteliales

– Proliferación células endoteliales

– Maduración células endoteliales

– Reclutamiento células periendoteliales

ANGIOGENESIS

• POR PRECURSORES ENDOTELIALES

– De medula ósea a tejidos

– Expresan marcadores de célula madre hematopoyetica VEGFR y endotelio vascular –catherina

– Re – endotelizacion vascular y neovascularizacion de organos isquemicos - tumores

FACTOR DE CRECIMIENTO DEL ENDOTELIO VASCULARPROTEINA VEGF (A – B – C – D) Glicoproteina dimerica con multiples

isoformasMutacion resulta en angiogenesisdefectuosa

PRODUCCION Expresados en baja cantidad en tejidos del organismo y en alta cantidad en podocitos de los glomerulos y miocitoscardiacos

AGENTOS INDUCTORES Hipoxia – TGF B – PDGF – TGF A

RECEPTORES VEGFR /1-2-3)

FUNCIONES Promueve angiogenesisAumento permeabilidad vascularEstimula migracion de celulas endotelialesEstimula proliferacion de celulasendotelialesVEGF-C induce hiperplasia de vasculaturalinfaticaRegula actividad del plasminogenoendotelial y colagenasa

PROCESO CONTROLADO POR

• INTEGRINAS : formación y mantenimiento devasos sanguíneos neoformados

• PROTEINA MATRIZ CELULAR : estabilizan lamatriz extracelular y promueven angiogenesis

• PROTEINASAS : Activan plasminogeno :remodelación tisular durante invasiónendotelial

FORMACION DEL COAGULO• Activación de vía de la coagulación

• Formacion del coagulo en la superficie de la herida

• Fibrina, fibronectina, complemento

• Migracion celular, con liberacion de factores de crecimiento, citokinas, quimioquinas

• Libera VEGF que aumenta la permeabilidad vascular y edema

• Exudado y tejido necrotico alrededor

• 24 horas, liberacion de enzimas proteoliticas que lisan el coagulo e inician invasion bacteriana

FORMACION DE TEJIDO DE GRANULACION

• 24 – 72 horas: proliferacion de celulas del endotelio vascular y fibroblastos

• Macroscopicamente: tejido rosado, suave, apariencia granular

• Angiogenesis y aumento de permeabilidad vascular : edema

• 5 – 7 dias: neovascularizacion maxima

Figura 4-29. Tejido de granulación. Nótese las hileras paralelas de capilares

rodeados de edema y células inflamatorias, muchas de las cuales son neutrófilos.

PROLIFERACION CELULAR Y DEPOSITO DE COLAGENO

• 48 – 96 HORAS, neutrofilos son reemplazados por macrófagos, que promueven angiogenesis y deposito de MEC

• Migración de fibroblastos es dado por quimioquinas, FNT, PDGF, TGF – b

• Deposito de células epiteliales en dermis

• Produce una delgada, continua capa epitelial que cierra la herida

PROLIFERACION CELULAR Y DEPOSITO DE COLAGENO

• Al principio la matriz contiene fibrina, fibronectina, colágeno tipo III que será reemplazada por colágeno tipo I

• TGF – B es el agente fibrinogenico mas importante, hay proliferacion y migracion de fibroblastos, aumento de la sintesis de colageno y fibronectina

• La epidermis adquiere area gruesa de queratinizacion

CICATRIZACION

• Durante la segunda semana desaparece infiltrado leucocitario, edema y aumento de la permeabilidad

• Aumento de la acumulación de colágeno

• Al final del primer mes, la cicatriz esta cubierta de tejido conectivo acelular, cubierto de epidermis intacta

Figura 4-32.Cicatriz queloide

después de perforación del

lóbulo de la oreja

CONTRACCION DE LA LESION

• Ocurre en superficies grandes

• Ayuda a cerrar la lesion disminuyendo el espacio entre los bordes de la dermis disminuyendo el area de superficie

• Forma red de miofibroblastos que expresan actina de musculo liso y vimentina

• Produce aumento de los componentes de la MEC

REMODELACION DEL TEJIDO CONECTIVO

• Reemplazo de tejido de granulación por cicatriz (MEC)

• Balance entre la síntesis y degradación de la MEC resultan en la remodelación del tejido conectivo

• La degradación del colágeno y otras proteínas de la MEC es dada por metaloproteinasas

RECOBRAR FUERZA TENSIL

• El colágeno fibrilar (tipo I) forman el tejido conectivo de los sitios en reparación, esencial para el desarrollo de la fuerza tensil

• Equilibrio entre la síntesis de colágeno y degradación

• 2 meses: modificacion de las fibras de colágeno: recobra fuerza tensil

FACTORES QUE AFECTAN LA CURACION DE LAS HERIDAS

• Nutrición

• Estado metabólico

• Estado circulatorio

• Hormonas como glucocorticoides

• Infección

• Factores mecánicos

• Cuerpo extraño

• Tamaña, localización y tipo de la herida

REPARACION PATOLOGICA

• Inadecuada formación de tejido de granulación (dehiscencia de suturas –ulceración)

• Excesiva formación de componentes de reparación (cicatriz hipertrófica – keloide)

• Granulación exuberante (carnocidad)

• Contracción (superficies extensoras)

FIBROSIS

Consolidación de fracturas

Figura 4-33.

Consolidación de la

fractura . Este segmento

de la costilla fue

extirpado de una mujer

de 22 años , quien se

quejó de una hinchazón

dolorosa en la pared

torácica , de una

duración de unas

semanas . El

diagnóstico

preoperatorio fue de un

tumor de hueso.

Fig. 4-21Un granuloma sarcoidosis bien formado . Se compone de células

epitelioides y gigantes con los linfocitos de los alrededores. Las células gigantes en

el borde inferior del cuerpo contiene un asteroide ( más frecuente en la sarcoidosis )

.