Reacciones Adversas a Reacciones Adversas a Medicamentos en Pediatría: Medicamentos en Pediatría:

¿Intoxicaci¿Intoxicación o Alergia?ón o Alergia?

Dr. José Antonio Ortega Martell

Servicio de Alergia e Inmunología

Hospital del Niño DIF

““Mona Lisa”Mona Lisa” Florencia 1503-1506Florencia 1503-1506““Mona Lisa”Mona Lisa” Florencia 1503-1506Florencia 1503-1506

• Monna Lisa

• Mujer Florentina

• 1495 se casa con Francisco del Giocondo

• “La Gioconda”

• Técnicas de “sfumato”, claro obscuro y perspectiva

DesvanecidDesvanecido y o y

sombreado sombreado en esquinas en esquinas

de ojos y de ojos y bocaboca

DesvanecidDesvanecido y o y

sombreado sombreado en esquinas en esquinas

de ojos y de ojos y bocaboca

Leonardo Da VinciLeonardo Da Vinci (1452-1519)(1452-1519)Leonardo Da VinciLeonardo Da Vinci (1452-1519)(1452-1519)

• Pintor

• Dibujante

• Retratista

• Escultor

• Anatomista

• Inventor

• Filósofo

InventorInventorInventorInventor

““Por siempre Cenicienta…”Por siempre Cenicienta…”““Por siempre Cenicienta…”Por siempre Cenicienta…”

Filósofo y AnatomistaFilósofo y AnatomistaFilósofo y AnatomistaFilósofo y Anatomista

¿Códices secretos?¿Códices secretos?¿Códices secretos?¿Códices secretos?

¿Juan o María Magdalena?¿Juan o María Magdalena?¿Juan o María Magdalena?¿Juan o María Magdalena?

• INCIDENCIA:

– Alergia = < del 10% de las reacciones adversas

– Atopia ¿es factor de riesgo?

• MAYOR RIESGO:

– Ruta de administración: parenteral

– Dosis repetidas, reactividad cruzada

– Susceptibilidad genética

EpidemiologíaEpidemiología

• Reacción previsible:

– dependiente de la dosis, relación con

efecto farmacológico

• Reacción no previsible:

– pacientes susceptibles, independiente

de la dosis, no relación con acción

farmacológica.

Reacciones adversasReacciones adversas

• Sobredosis: – Acetaminofen - necrosis hepática

• Efecto colateral: – Salbutamol – temblor fino distal

• Efecto secundario: – Clindamicina - colitis pseudomembranosa

• Interacción: – Terfenadina – eritromicina / arritmia cardiaca

Reacciones previsiblesReacciones previsibles

• Intolerancia: – Aspirina - tinitus

• Idiosincracia: (farmacogenética) – Cloroquina - anemia hemolitica en def G6PD

• Inmunológicas: (hipersensibilidad)– Alergia: Penicilina – anafilaxia (tipo I)– Otras: II,III,IV

• Pseudoalergia: – Reacción anafilactoide - medio de contraste

Reacciones no previsiblesReacciones no previsibles

Tipo Mecanismo Ejemplo

I IgEPenicilina

(Anafilaxia)

IICitotóxico (IgG o IgM)

Quinidina (Anemia hemolítica)

III Depósito de CIC DFH (Vasculitis “LES”)

IVRespuesta

tardía celularNeomicina (Dermatitis)

HipersensibilidadHipersensibilidad

Reacción Alérgica (Tipo I)Reacción Alérgica (Tipo I)Reacción Alérgica (Tipo I)Reacción Alérgica (Tipo I)

• 5-10% de reacciones adversas

• Frecuente por metabolitos

• Antibióticos = más común

• Propiedades químicas:– Proteína alto peso molecular

(insulina, recombinantes, antisuero)

– Bajo peso molecular: haptenos, requieren unión a proteínas (antibióticos)

Mediada por IgEMediada por IgEMediada por IgEMediada por IgE

• Anticuerpos específicos contra el alergeno

• Medicamento puentea receptores en

basófilos y células cebadas

• Activación celular

SensibilizaciónSensibilizaciónSensibilizaciónSensibilización

• Célula dendrítica atrapa y

presenta alergenos

• Célula T libera citocinas

para estimular a célula B

• Se transforma en célula

plasmática y produce IgE

• IgE se une a receptores

Re ExposiciónRe ExposiciónRe ExposiciónRe Exposición

• IgE unida a receptores

aumenta más receptores

• Alergeno puentea receptores

• Se activa célula cebada y se

liberan mediadores químicos

proinflamatorios

• Reconoce AgReconoce Ag

• Entrada CaEntrada Ca++++

• Movilización Movilización

de gránulosde gránulos

• Liberación de Liberación de

Mediadores :Mediadores :

• PreformadosPreformados

• Síntesis nuevaSíntesis nueva

Mediada por IgEMediada por IgEMediada por IgEMediada por IgE

• Liberación de mediadores:

– Preformados / Síntesis de Novo

• Anafilaxia (con o sin urticaria, hipotensión,

prurito, angioedema, dificultad respiratoria)

– Penicilinas, productos sanguíneos, hormonas

polipeptídicas, vacunas.

• IgG o IgM + complemento, interacción con

antígeno adherido a membrana celular,

destrucción celular.

• Generalmente células sanguíneas

– anemia hemolítica, trombocitopenia, granulocitopenia

• Penicilina, quinidina, sulfonamidas, metildopa

Citotóxica/ citolíticaCitotóxica/ citolíticaCitotóxica/ citolíticaCitotóxica/ citolítica

Hipersensibilidad tipo IIHipersensibilidad tipo IIHipersensibilidad tipo IIHipersensibilidad tipo II

• Citotóxica

• Ag unido a células

• Mediada por

anticuerpos, células y

complemento

• Isoinmunización,

reacción a fármacos

Complejos inmunes circulantesComplejos inmunes circulantesComplejos inmunes circulantesComplejos inmunes circulantes

• Formación de complejos inmunes:

– Unión Ag a anticuerpos

• Depósito en vasos sanguíneos y m. basal

• Reacción local o diseminada

• Depósito de complejos inmunes ocasiona:

– agregación plaquetaria, activación de fagocitos,

activación de complemento

• Vasculitis, síndromes tipo “lupus”

Hipersensibilidad tipo IIIHipersensibilidad tipo IIIHipersensibilidad tipo IIIHipersensibilidad tipo III

• Mediada por complejos

inmunes

• Ag soluble

• Neutrófilos y

complemento

• Enfermedad del suero,

Fenómeno de Arthus

Respuesta tardía celularRespuesta tardía celularRespuesta tardía celularRespuesta tardía celular

• Mediada por linfocitos T

• Se produce días después

• Requiere células de memoria

• Dermatitis por contacto

Hipersensibilidad tipo IVHipersensibilidad tipo IVHipersensibilidad tipo IVHipersensibilidad tipo IV

• Tardía

• Mediada x linfocitos T

linfocinas y M

• Formación de

granulomas

““La Última Cena.”La Última Cena.” Milán 1495-1497Milán 1495-1497““La Última Cena.”La Última Cena.” Milán 1495-1497Milán 1495-1497

Otras reaccionesOtras reaccionesOtras reaccionesOtras reacciones

• Dermatológicas tardías:

– exantema, exfoliativa, fotosensibilidad, eczema

• Fiebre por medicamentos:

– antibióticos, resolución 48-72h

• Hepáticas:

– hepatitis, necrosis, colestasis

Exantema = RashExantema = RashExantema = RashExantema = Rash

EczemaEczemaEczemaEczema

Otras reaccionesOtras reaccionesOtras reaccionesOtras reacciones

• Pulmonares:

– neumonitis, alveolitis

• Meningitis aséptica:

– AINEs, medios de contraste, anti CD3

Reacción no inmunológicaReacción no inmunológicaReacción no inmunológicaReacción no inmunológica

• Reacción anafilactoide:

– liberación de histamina pero no interviene IgE

– osmolaridad, pH, temperatura, complemento

• Efecto desde 1ª dosis

• Choque, urticaria, broncoespasmo

Activación de célula cebadaActivación de célula cebadaActivación de célula cebadaActivación de célula cebada

• FcR tipo I

• Directa

• C5aR

Reacción no inmunológicaReacción no inmunológicaReacción no inmunológicaReacción no inmunológica

– “anafilaxia” por medios de contraste

– Asma inducida por ASA (AINEs)

– Urticaria por opioides

– S. de cuello rojo por Vancomicina

DiagnósticoDiagnósticoDiagnósticoDiagnóstico

• Historia de medicamentos en el último mes

• Correlación clínica con el medicamento

• Mejoría después de descontinuarlo

• ¿Reto?

Florencia, Puente BelloFlorencia, Puente BelloFlorencia, Puente BelloFlorencia, Puente Bello

Cuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro Clínico

• Sx dermatológico:

– Prurito

– Urticaria y angioedema

– Eritema fijo pigmentado

– Eritema multiforme

– S. de Stevens Johnson

– Necrólisis epidérmica tóxica

– Acneiforme, liquenoide, fotosensibilidad

Prurito y UrticariaPrurito y UrticariaPrurito y UrticariaPrurito y Urticaria

UrticariaUrticariaUrticariaUrticaria

Eritema MultiformeEritema Multiforme

S. de Stevens JohnsonS. de Stevens Johnson

Necrólisis epidérmica tóxicaNecrólisis epidérmica tóxica

Cuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro Clínico

• Sx respiratorios:

– Rinitis

– Asma

• Sx digestivos:

– Reflujo

– Gastritis

– Colitis

• Sx neurológicos

– Migraña

– Meningitis aséptica

– Crisis convulsivas

• Sx. Hematológicos:

– Citopenias

Cuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro Clínico

• Anafilaxia

– Asociación varios aparatos o sistemas

– Dermatológico + Respiratorio

• Choque Anafiláctico

– Anafilaxia + Hipotensión

Cuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro Clínico

• PRURITO

– miconazol, oro, bleomicina, captopril, ampicilina, cefalosporinas,

ketoconazol, sulfametoxazol, ASA, ibuprofeno

• URTICARIA

– levamisol, lactamicos, griseofulvina, vancomicina , sulfonamida

• ERITEMA MULTIFORME:

– penicilina, sulfonamidas, AINEs

• NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA:

– AINEs, alopurinol, anticonvulsivos, TMP/SMZ, penicilinas

Cuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro ClínicoCuadro Clínico

Tiempo de ReacciónTiempo de ReacciónTiempo de ReacciónTiempo de Reacción

• Inmediata:

– inicia signos y síntomas en 1ª hora, anafilaxia

• Acelerada:

– 1 a 72 horas, urticaria o angioedema, fiebre

• Tardía:

– más de 72 horas, rash, Enfermedad del suero

““La Virgen de las Rocas” La Virgen de las Rocas” Milán 1505Milán 1505““La Virgen de las Rocas” La Virgen de las Rocas” Milán 1505Milán 1505

• IgE específica

– Penicilina

– Insulina

• Prueba cutánea

Pruebas de AlergiaPruebas de AlergiaPruebas de AlergiaPruebas de Alergia

Pruebas DiagnósticasPruebas DiagnósticasPruebas DiagnósticasPruebas Diagnósticas

• Reacción acelerada severa: – epinefrina, descontinuar medicamento,

antihistamínico, corticoides orales

• Reacción tardía: – descontinuar medicamento, antihistamínico,

corticoides orales

• Desensibilización / Premedicación

• Educación

TratamientoTratamientoTratamientoTratamiento

Tratamiento en AnafilaxiaTratamiento en AnafilaxiaTratamiento en AnafilaxiaTratamiento en Anafilaxia

• Mantener vía aérea y presión arterial

• Posición en decúbito, levantar piernas

• Monitorizar signos vitales

• Uso de epinefrina:

– Vía subcutánea (absorción retardada)

– Vía intramuscular (absorción rápida)

Epinefrina (Adrenalina)Epinefrina (Adrenalina)Epinefrina (Adrenalina)Epinefrina (Adrenalina)

Uso de Epinefrina en AdultosUso de Epinefrina en AdultosUso de Epinefrina en AdultosUso de Epinefrina en Adultos

• Directo ampolleta (1:1000 p/v)

• 0.2 – 0.5 ml (0.2 – 0.5 mg)

• Repetir c/10 – 15 min 1a. Hora

• Monitorizar T/A

• Precaución en cardiópatas

Uso de Epinefrina en NiñosUso de Epinefrina en NiñosUso de Epinefrina en NiñosUso de Epinefrina en Niños

• Directo ampolleta (1:1000 p/v)

• 0.01 mg/kg/dosis

• Máximo = 0.3 ml (0.3 mg)

Menores 15Kg: máximo = 0.15 ml

• Repetir c/15 min máximo 3 dosis

PrevenciónPrevenciónPrevenciónPrevención

• Evitar medicamento sospechoso

• Usar alternativas posibles

• Brazalete informativo

• Premedicación

• Desensibilización

Tiempo Medicamento Adultos Niños

12 horas Prednisona 50 mg vo0.5-1 mg/k max 50 mg

6 horas Prednisona 50 mg vo0.5-1 mg/k max 50 mg

1 horaPrednisona

Difenhidramina

Efedrina

50 mg vo 50 mg vo

25 mg vo

0.5-1 mg/k

1 mg/k 0.5 mg/k

DesensibilizaciónDesensibilizaciónDesensibilizaciónDesensibilización

• Requiere tratamiento y no hay substituto

• Insulina, Antibióticos, AINEs

• Dosis progresivas hasta dosis total tolerada

• Supervisión alergólogo

• Equipo adecuado

• Posible reacción grave

La Madonna Litta La Madonna Litta (1491-1492)(1491-1492)La Madonna Litta La Madonna Litta (1491-1492)(1491-1492)

Penicilina - Penicilina - lactámicos lactámicosPenicilina - Penicilina - lactámicos lactámicos

• Más común por IgE, pero también otros 3 tipos respuesta

• Sx: urticaria, prurito, exantema morbiliforme

• Angioedema, sibilancias, edema laringeo, anafilaxia

• Reacción cruzada in vitro con cefalosporinas

• Rash no inmunológico con infección viral, hiperuricemia

VacunasVacunasVacunasVacunas

• Alergia a proteínas de huevo

– MMR

– Influenza

• Relación con gelatina, sorbitol y neomicina

• Raro reacción anafiláctica

• Inmunoterapia con alergenos

InsulinaInsulinaInsulinaInsulina

• Origen bovino, porcino o recombinante

• Insulina o aditivos como protamina

• Reacción local en sitio de inyección

• Tratamiento:– Cambio de insulina– Antihistamínico– Ciclo corto de esteroide– Pentoxifilina, Desensibilización

SulfonamidasSulfonamidasSulfonamidasSulfonamidas

• Por metabolitos

• Reacción dermatológica retardada

• Reacción cruzada con otros antimicrobianos,

diuréticos, hipoglucemiantes

Intolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEs

• La reacción adversa a AINEs = 2ª causa

• Prevalencia 10%.

• En niños ♂ 2:1 ♀

• En adultos predomina en el sexo ♀

Allergol et Immunopathol 2003; 31 (3): 109 – 125.

MecanismoMecanismoMecanismoMecanismo

Bloqueo de COXBloqueo de COXBloqueo de COXBloqueo de COX

Intolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEs

• 8 - 20% Pacientes con asma

• 14% Pacientes con poliposis nasal

• 31 - 40% Pacientes con urticaria

Chest 2000; 118: 1470 – 1476.

Intolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEs

• 28% asma severa y dermatitis atópica

• > 25% de admisiones por crisis asmática

que requieren ventilación mecánica

Chest 2000; 118: 1470 – 1476.

Intolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEsIntolerancia a AINEs

• 50% = Asma grave persistente dependiente

de esteroides

• 30% = Asma moderada persistente que se

controla con esteroides inhalados.

• 20% = Asma leve intermitente

Drug Safety 2001; 24: 829 – 841.

Mayor riesgo de intolerancia a AINEsMayor riesgo de intolerancia a AINEsMayor riesgo de intolerancia a AINEsMayor riesgo de intolerancia a AINEs

• Asma crónica grave persistente

• + Rinosinusitis crónica

• + Poliposis nasal o sinusal

• Hospitalización x crisis asmáticas graves

Drug Safety 2001; 24 (11)

Reactividad Reactividad CruzadaCruzada

Reactividad Reactividad CruzadaCruzada

Menor riesgo