Primer MóduloCURSO ACREDITADO DE FORMACIÓN EN EPOCCoordinador: Dr. Luis Puente Maestu

PARTE 1LA EPOC COMO UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIADr. Germán Peces-Barba RomeroDra. Sandra Pérez-RialD. Álvaro Girón-Martínez

Servicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid

2

Agenda

Inflamación pulmonar en la EPOC

Asma - EPOC

Remodelado pulmonar en la EPOC

Inflamación sistémica en la EPOC

Daño oxidativo

Proteasas

Inducciónde apoptosis

Destruccióntisular

IFN-γ

LB

Daño tisular

Enfisema

Macrófagos alveolares Neutrófilos Células dendríticas

Epitelio respiratorio

LT CD8+ LT CD4+

3

4

Antioxidantes

Secreción mucosa Fuga de plasma BroncoconstrucciónIsoprostanos

Estrés oxidativo en la EPOC

Proteolísis

Neutrófilo

Respuesta innata

Neutrófilo

Macrófago

Lesión

IL-1IL-8TNF-alfaMCP-1…

Receptores toll-like

5

LT CD8+

Epitelio respiratorio

LT CD4+

Células dendríticas

LB

Receptores toll-like

MHC

Respuesta adquirida

6

IL-1IL-8TNF-alfaMCP-1…

LT CD8+ LT CD4+LB

Th-1, T helper-1 Amplifica la señal

inflamatoria Libera IL-6, -17A,F e IFN-γ

Acción citolítica directa Liberación de citocinas

proinflamatorias(IFN-γ, IP-10

Receptores de quimioquinas (CXCR) MMP12

Activación y perpetuación de la inflamación

Respuesta adquirida

7

Los tres tipos celulares se correlacionan con la gravedad de la enfermedad

8

a b

c d

Respuesta autoinmune

d

92007

Pulmón normal

Lee SH et al. Nat Med 2007.

Ac antielastina

10

a d

c

e

Autoanticuerpos IgG antiepiteliales

11 Feghali-Bostwick CA et al. AJRCCM 2007.

dc

ba

Control Inmunizadas con HUVEC

Enfisema autoinmune experimental

12

Ac anti EC no descritos en la EPOC No hay evidencia de que los linfocitos sean antigénicos específicos

Taraseviciene-Stewart L. AJRCCM 2005.

a b c

Forum EPOC 13

Barnes PJ. N Engl J Med. 2000; 343: 269-280. Barnes PJ, et al. Eur Respir J. 2003; 22: 672-688.

Neutrófilos en la EPOC

Hipersecreción mucosaEnfisema

Serin proteasasNeutrófilo

ElastasCatepsina GProteinasa-3

O2-

MPO

LTB4, IL-8, GRO-

LTB4, IL-8

COPD forum14

Macrófagos alveolares en la EPOC

Fagocitosis

Humo de tabacoHumo de leña

Elastólisis MMP-9, MMP-12 Catepsinas K, L, S

Enfisema

Números Resistencia a secreción de esteroides

NO

ROS

Monocitos

MCP-1GRO-

Neutrófilos

LTB4

IL-8GRO-

Células CD8+

IP-10 MigI-TAC

Barnes PJ. J COPD. 2004;1:59-70.

Mediador Cel. productora Función

CitocinasTNF-α Macrófagos y células epiteliales Desencadena la respuesta inflamatoriaIL-1β Macrófagos y células epiteliales Favorece las secreción de quimiocinasIFN-γ LT CD4+ Activa las vías de proteólisisIP-10 LT CD8+ Amplifica la señal inflamatoriaMIG LT CD8+ Amplifica la señal inflamatoria

IL-6 Células epiteliales Interviene en la expansión de las células Th-2 y Th-17

IL-17A, F LT CD4+Participa en la liberación de quimiocinas de neutrófilos e incrementa la expresión de genes relacionados con las mucinas

Quimiocinas

MCP-1 Macrófagos y células epiteliales Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial

MIP-1α Macrófagos y células epiteliales Reclutamiento de monocitos circulantes a través de la barrera endotelial y epitelial

IL-8 Macrófagos y células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitosLTB4 Macrófagos y células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilos y linfocitosGRO-α Células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilosN-αPGP, PGP Células epiteliales Quimiotaxis de neutrófilosFact. Crecimiento

GS-CSF Macrófagos Implicado en la supervivencia de neutrófilos y macrófagos

TGF-β Células epiteliales Favorece la proliferación de fibroblastos e incrementa la síntesis de colágeno

EGF Células epiteliales Secreción de mucus

15

16

Inflamación y fenotipo

17

Agenda

Inflamación pulmonar en la EPOC

Asma - EPOC

Remodelado pulmonar en la EPOC

Inflamación sistémica en la EPOC

Diferencias en la inflamación pulmonar entre asma y EPOC

18

EPOC Asma Asma severo

Células

Neutrófilos ++Macrófagos +++Células T CD8+

Eosinófilos ++Macrófagos +Células T CD4+ (Th2)

Neutrófilos +MacrófagosCélulas T CD4+ (Th2, CD8)Células T (Tc1)

Mediadores claveIL-8TNF, IL, 1β, IL-6NO +

EotaxinaIL-4, IL5, IL-13NO +++

IL-8IL-5, IL-13NO +++

Estrés oxidativo+++ + +++

Localización de la enfermedad

Vías respiratorias periféricasParénquima pulmonarVasos pulmonares

Vías respiratorias proximales Vías respiratorias proximalesVías respiratorias periféricas

Consecuencias

Metaplasia escamosaMetaplasia mucosaPequeña fibrosis bronquialDestrucción parénquimaRemodelado vascular pulmonar

Epitelio frágilMembrana basalBroncoconstrucción

Respuesta a la terapiaEscasa respuesta a b/dPobre respuesta a esteroides

Gran respuesta a b/dBuena respuesta a esteroides

Muy poca respuesta a b/dReducida respuesta a esteroides

NO = Óxido Nítrico , b/d = broncodilatador. Gold 2010.

Cascada inflamatoria en EPOC y asma

19

Limitación del flujo aéreo

Reversible

Gold 2010. Patología, patogénesis, y fisiopatología 27.

No totalmente reversible

Pequeña fibrosis bronquial y destrucción alveolar

EPOC

NeutrófilosCélulas CD8+ (Tc1)

Células epitelialesMacrófago alveolar

Humo de tabaco

Bronco construcción e hiperactividad bronquial

ASMA

Alérgenos

Células epiteliales Mastocitos

EosinófilosCélulas CD4+(Th2)

Muerte por asma y EPOC grave

20

Barnes PJ. Breathe March 2011 .Volumen 7. No 3.DOI: 10.1183/20734735.026410.

Muerte por asma EPOC grave

+ + + ASM + + +

+ + + BM -

+ Fibrosis + + +

- Disrrupciónalveolar + + +

+ + + Inflamación + + +

21

Agenda

Inflamación pulmonar en la EPOC

Asma - EPOC

Remodelado pulmonar en la EPOC

Inflamación sistémica en la EPOC

Remodelado pulmonar en la EPOC

22

Randell SH. PATS, 2006.

Pulmón donante normal Bronquios EPOC Bronquios EPOC

H y

EAB

-PAS

Normal

H y

EAB

-PAS

Normal

Bronquiolos pulmón donante x400

Bronquiolos EPOCx40

Bronquiolos EPOCx400

Folículos linfoides,tapón mucoso

Metaplasia mucosade células secretoras

23

Remodelado pulmonar en la EPOC

Enfisema panacinar Enfisema cetroacinar

24

Agenda

Inflamación pulmonar en la EPOC

Asma - EPOC

Remodelado pulmonar en la EPOC

Inflamación sistémica en la EPOC

Dentener

Eid

Mannino

Mendall

Yasuda

Resumen agrupado

Diferencia media estandarizada de PCR

Mayor enlos controles

Mayor en EPOC

-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0

Metaanálisis sistemático

14 estudios identificadoscomo válidos

Inflamación sistémica en la EPOC - PCR

25

Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.

De Godoy

Yasuda

-0.4 -0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4

Di Francia

Takabatake

Inflamación sistémica en la EPOC - TNF-α

26

Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.

Metaanálisis sistemático

14 estudios identificadoscomo válidos

Resumen agrupado

Diferencia media estandarizada de TNF-α

Mayor enlos controles

Mayor en EPOC

Alessandri

Engstrom (fumadores)

Mannino

1,6-0,2 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4

Dahl (fumadores)

Inflamación sistémica en la EPOC - fibrinógeno

27

Metaanálisis sistemático

14 estudios identificadoscomo válidos

Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.

Diferencia media estandarizada de fibrinógeno

Mayor enlos controles

Mayor en EPOC

Resumen agrupado

Dentener

James (fumadores)

2,0-0,2 0,2 0,4 0,6 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8

Mannino

0 0,8

Inflamación sistémica en la EPOC - leucocitos

28

Gan WQ, et al. Thorax. 2004;59:574-580.

Metaanálisis sistemático

14 estudios identificadoscomo válidos

Resumen agrupado

Diferencia media estandarizada de leucocitos

Mayor enlos controles

Mayor en EPOC

29

Cáncer de pulmón

Debilidad del músculo

esquelético. Caquexia

Proteína de fase aguda CRPSuero amiloide A

Proteína surfactante 2

Inflamación sistemática

IL-6, IL-18, TNF-α

Enfermedad isquémica

del corazón

Fallocardiaco Osteoporosis

Síndrome metabólico diabético

Anemia normocítica

Depresión

«Spill-over»

Inflamación pulmonar periférica

Dr. Germán Peces-Barba Romero, Dra. Sandra Pérez-Rial, D. Álvaro Girón-MartínezServicio de Neumología. IIS-Fundación Jiménez Díaz. CIBERES. Madrid.

Conclusión

30

La EPOC es una enfermedad inflamatoria compleja con variabilidad en la intensidad y el tipo de inflamación a nivel pulmonar y sistémico

El tipo y la intensidad de la inflamación presente en la EPOC:- Pueden estar relacionados con la expresión fenotípica de la

enfermedad- Pueden condicionar la respuesta al tratamiento