PIRAZOLQUINOLINAS

Heiner Hans Martinez Silva

como inhibidores del PDE10A

Esquizofrenia Es un trastorno mental que se estima que afecta del 0,5 al 1%

de la población mundial.

El tratamiento principal es la administración de agentes antipsicóticos, estos medicamentos generalmente se clasifican como antipsicóticos "típico" o "atípicos".

Ambas clases se basan en gran medida del antagonismo del receptor de dopamina D2 para lograr la respuesta deseada. Aunque es eficaz, estos medicamentos producen frecuentemente indeseable efectos secundarios, incluyendo pero no limitado a la ganancia de peso, sedación, y el síndrome extrapiramidal(EPS).

Fosfodiesterasa 10A (PDE10A) Es una enzima que hidroliza AMPc / GMPc (mensajeros

celulares) que recientemente ha surgido como una diana prometedora para el tratamiento de la esquizofrenia.

Las Fosfodiesterasas hidrolizan AMPc y GMPc, limitando la duración y amplitud de la señal cíclica del nucleótido.

Puede estar involucrada en la regulación fisiológica motriz y cognitiva.

Un inhibidor de la PDE10A seria un antipsicótico atípico con un riesgo bajo de efectos extrapiramidales.

R= CH3O, ClX= Cl

CH3

N NH

N

CH3N

O

CH3

O

Potente inhibidor de la enzima PDE10A

X

N NH

N

R

CH3

CH3

Retrosíntesis

desconeccion C-CN

NH N

CH3

X

R

CH3

NH

NN

CH3

OH

R

CH3

O

S EAr

IGF

CH3

NH

NH

N

CH3

O

R

CH3

O

diX

C-N

ClS

NH NHN

CH3

O

R

CH3 O

CH3

diX

C-C

S

NH NHNH2

R

CH3

+CH3

Cl

CH3

O

O

Od i X

C-N

+ NH2 NH2 S S+

NH2

R

CH3

Síntesis NH2

R

CH3NH 4O H, CS 2

ClCH 2CO 2Na

NH 2NH 2-H 2O

ETO H, H 2O

SNH

R

CH3

NHNH2

S S

NH4+

OH-

H

NH

R

CH3

NH-

R

CH3

-H 2O

+NH2 NH2

S-

N

R

CH3

SH

NH4+

Cl

O

O-+

NH4+

Cl-

O

S

N

R

CH3

SH

OH

Na+

HO

H

Na+

OH-

+

SNH

R

CH3

NHNH2

-HSCH 2CO O HH

SNH

R

CH3

NH+

NH2

H

O

S-

O

SNH

R

CH3

NHNH2

CH3

O

O

O

Cl

CH3

H

O-

Cl

S

NH NHNH

+

CH3

O

R

CH3

O

CH3

H

OH

Cl

S

NH NHN

CH3

O

R

CH3

O

CH3

ClS

NH NH

N

CH3

O

R

CH3 O

CH3

SNH

R

CH3

NHNH2 ETO H

CH3

O

O

O

Cl

CH3

CH3

ClS

NH NHN

CH3

O

R

CH3 O

ClS

CH3NH NHN

CH3

O

R

CH3 O

CH3

NH

NH

N

CH3

O

R

CH3

O

ETOH

ClS

CH3NH NHN

CH3

O

R

CH3 O

H

Cl

S

CH3

NH

C-

NHN CH3

O

R

CH3 O

++

OHCH3OH2

+CH3

Cl

S

CH3

NH

C-

NHN CH3

O

R

CH3 O

Cl

S

CH3

NH NHN CH3

O

R

CH3 O-

ClS

-

CH3

NH

NHN

CH3

O

R

CH3

OCl

S

CH3

NH

C-

NHN CH3

O

R

CH3 O

+OH2

+CH3

ClSH

CH3

NH

NHN

CH3

O

R

CH3

O

+ OHCH3

CH3

NH

NH

N

CH3

O

R

CH3

O

-HSC l

NH

NN

CH3

O

R

CH3

O

CH3

KO H

H 2O , ETO H,

NH

NH

N

CH3

OH

R

CH3

O

OH-

K+

CH3

NH

NH

N

CH3

O

R

CH3

O CH3

NH

NH

N

CH3

O

R

CH3

O-

OH

NH

NH

N

CH3

OH

R

CH3

O

-E tO - +K

NH

NH

N

CH3

OH

R

CH3

O

P O C l 3

N NH

N

CH3X

R

CH3

NH

NH

N

CH3

OH

R

CH3

O

+Cl

Cl

OP

ClHNH

NH

N

O+

R

CH3

O P

O-

Cl

Cl

Cl

CH3

NH

NH

N

O

R

CH3

O

P

O

Cl

Cl

CH3

Cl

NH

NH

N

OR

CH3

O-

P O

Cl

Cl

CH3

Cl-

H+

Cl

NH

NH

N

R

CH3

O

CH3

OP

O

Cl

Cl-

H+

Cl

NH

NH

N

R

CH3

O+

CH3

O

PO

Cl-

OH

O

P

O

+

Cl

N NH

N

R

CH3

CH3H

+ 2HCl

Cl

NH

C+

NH

N

R

CH3

O

CH3

OP

O

HH

Cl-

Cl

NH

C+

NH

N

R

CH3

O

CH3

O

P

OH

+Cl

-

H

Cl

NNH

N

R

CH3

O CH3

O

P O

Cl-

H

H

Cl

NNH

N

R

CH3

O+

CH3

O

P O

H

Cl

N NH

N

R

CH3

CH3

L D A , T H F , -7 8 oC

-7 8 oC -> r t

H

H N N NH

N

R

CH3

CH3

N

H

H N

CH3

CH3 N-

CH3

CH3

Li+

+

H

N

C-

Li+ H

N-

Li+

H

N

C-

Li+

Cl

N NH

N

R

CH3

CH3

N

N NH

N

R

CH3

CH3 + Li Cl

Cl

N NH

N

R

CH3

CH3

H C l, M e O H

OH

N NH

N

R

CH3

CH3

Cl

N NH

N

R

CH3

CH3

OHCH3 H+

Cl-

+ +HOH2+

H

H

OH

N NH

N

R

CH3

CH3CH3

Cl+

N NH

N

R

CH3

CH3

OH2

O+

N NH

N

R

CH3

CH3

HH

Cl-

-M e C l

OH

N NH

N

R

CH3

CH3

P O B r 3 , D M F

Br

N NH

N

R

CH3

CH3

OH

N NH

N

R

CH3

CH3

OBr

PBr

Br

O

P

OH+

N NH

N

R

CH3

CH3H

Br

Br

-B r -

Br-

Br

N NH

N

R

CH3

CH3

+Br

BrO

P

OH

X

N NH

N

R

CH3

CH3

n -B u L i, T H F , -7 8 oC

A rC H O , -7 8 oC -> r t

OH

N NH

N

R

CH3

CH3

CH3

CH2-

Li+ OH

-b u ta n o

OC

- O

CH-

Li+

X

N NH

N

R

CH3

CH3

OC

-Li

+

O

N NH

N

R

CH3

CH3

+ XLi

N NH

N

Cl

CH3

CH3R

CH3

N NH

N

O

CH3

CH3R

CH3

N NH

N

O

CH3

CH3

OH

CH3

N NH

N

O

CH3

CH3Cl4-cloro-6-metoxi-3,8-dimetil-1H-pirazol [3,4-b] quinolina

Se muestra mecanismos cortos y comenzando por la formación de la tiosemicarbazida.

La mayoría de mecanismos se ven favorecidos por especies resonantes intermedias.

En la ciclación con POCl3 se ve un análogo de la Reacción Bischler-Napieralski.

En ambas ciclaciones la fuerza impulsora es la formación de un anillo o compuesto aromático.

Aunque muchos eran buenos inhibidores de la enzima prasdwd10, tambien reaccionan con otras las cuales preentaria un problema por lo tanto de todos esto se logra tener un con pun perfil general bueno que

Bibliografía Complejos metálicos con tiosemicarbazonas Derivadas de la

2-pirazinaformamida. Por Riobó Rodríguez, Raúl. Pag 55

http://www.eurekaselect.com/73585/article

Manual de Química Orgánica. Por Hans Beyer, Wolfgang Walter. Pag 385