Post on 05-Oct-2018
Causas de Subestadificación
Pautas pronósticas
inmunohistoquímicas y
biomoleculares en cáncer de
pulmón
Dr. Bartolomé Vassallo
Htal. Italiano de Bs. As.
2009
Cáncer de pulmón
35% de todas las muertes por cáncer
1er causa de mortalidad por Ca
Cirugía torácica y
transplante pulmonarB. Vassallo
Cáncer de pulmón
Supervivencia global comparativa a 5 años
Ca. Próstata 96%
Ca. Mama 86%
Ca. Colon 61%
Ca. Pulmón 13-14%
Cirugía torácica y
transplante pulmonarB. Vassallo
Cáncer de pulmón
Supervivencia global a 5 años
Estadíos “tempranos” 60-70%
Sólo el 15% de los pacientes diagnosticados
Cirugía torácica y
transplante pulmonarB. Vassallo
Cáncer de pulmón
2/3
1/3Tamaño
1 cm
0Tiempo de evolución
Muerte
Perfil fenotípico
Cirugía torácica y
transplante pulmonar B. Vassallo
Período de prevención Rx
clìnica
Tumor primario Metástasis
Diagnóstico
Tamaño del
tumor
Displasia
Ca in
situ
Invasión
AngiogénesisHerencia
Riesgo adquirido
Cáncer de pulmón
Cirugía torácica y
transplante pulmonar B. Vassallo
Cáncer de pulmón
Adquisición temprana de fenotipo invasor y angiogénico
30% pacientes son quirúrgicos
30-40% vivos a 5 años
Cirugía torácica y
transplante pulmonarB. Vassallo
No es infrecuente que el Ca de pulmón recurra
en el mediastino
Generalmente la recurrencia se establece por Mts. a distancia
Cáncer de pulmón
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Subestadificación
Focos micrometastásicos Linfáticos
Órganos a distancia
Cáncer de pulmón
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Insuficiencia del TNM
Técnicas complementarias
Verdadera extensión anatómica Verdadero potencial maligno
Criterio morfológico Criterio biológico
Cáncer de pulmón
Causas de subestadificación
• Factores humanos
Cirugía torácica y
transplante pulmonarB. Vassallo
B. Exploración intraoperatoria inadecuada o insuficienteEstudio de los
ganglios
mediastinales
A. Falta de estadificación clínica sistemática y rigurosaPET
Mediastinoscopía
EUS
C. Falta de minuciosidad del patólogo en el estudio de la pieza
operatoria
Nº cortes
Margen Br
Nº ganglios
Cáncer de pulmón
Causas de subestadificación
• Factores anatómicos
A. Interconexiones linfáticas
B. Skip metástasis
C. Doble desagote linfático
D. Estomas linfopleurales
E. Canales linfáticos transcisurales
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Direct lymphatic drainage of lung
segments to the mediastinal nodes.
An anatomic study on 260 adults.
M. Riquet y cols. J. Thoracic Cardiovasc Surg
1989; 97:623-32
• Diferentes segmentos pulmonares drenan linfa
directamente en el mediastino sin escalas
intrapulmonares ni hiliares en 22-25% de las
disecciones.
• El vaciamiento mediastinal sistemático ha
mostrado N2 sin adenopatías intrapulmonares ni
hiliares
• Existen puentes linfáticos inter-cisurales entre
segmentos contiguos en 10% de las disecciones.
• Los linfáticos superficiales (subpleurales) muestran
vías linfáticas directas al mediastino.
• Existen vías linfáticas directas a ganglios
supraclaviculares (N3); vías aganglionares al CT
y vías directas a ganglios contralaterales.
• Existen vías linfáticas directas a ganglios
pertenecientes a territorios de otros lóbulos.
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Thoracic duct tributaries from
intrathoracic organs
N = 530 Cadáveres Adultos
M. Riquet y cols. Ann Thorac Surg
2002; 73:892-9
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Vías linfáticas al CT desde
diferentes segmentos pulmonares
Desde el pulmón D 25.5%
Desde el pulmón I 38.3%
3 Niveles • Mediastino
• Cayado del CT
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
• Origen del CT
Tributarias linfáticas del pulmón
al CT (N=115)
De estaciones ganglionares 97%
Vías aganglionares 3%
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Tributarias linfáticas del esófago
al CT (N=50)
13/50 26%
Vías aganglionares = 38.4% (5/13)
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Conclusiones
• El drenaje linfático al CT a diferentes niveles
explica la diseminación sistémica de células
neoplásicas independientemente del nivel de las
adenopatías metastásicas.
• Se remarca el doble drenaje linfático a la circulación
sistémica de cada escala ganglionar (directa al CT y
por confluente yúgulo-subclavio)
• Las vías aganglionares pueden explicar en algunos
casos la mala evolución del Ca de pulmón y esófago
aún en ausencia de adenopatías mts. Hiliares o
Mediastinales
Conclusiones
• Los ganglios celíacos y para-aórticos reciben vasos
linfáticos de los lóbulos inferiores del pulmón y del
ligamento triangular.
• Se considera que el número de vasos linfáticos al CT
fue subevaluado.
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Skip metastasis to the
mediastinal lymph nodes in
non-small cell lung cancer
N = 619
Ichiro Yoshino y cols Ann Thorac Surg 1996, 62:1021-5
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Subestadificación. Causas anatómicas
• Los linfáticos subpleurales tienen conexión
directa con ganglios mediastinales en más del
20% de los casos sobre todo en lóbulos
superiores.
“Skip” metástasis
Riquet y Cols.
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Subestadificación. Causas anatómicas
• Vías linfáticas directas a los ganglios mediastinales
• Características biológicas de las células neoplásicas y
del endotelio linfático (citokinas, GFT y ICAM - 1)
• Micrometástasis en ganglios hiliares no detectadas
por técnicas convencionales (H.E) 20%.
Causas de “Skip” metástasis
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Subestadificación
• El análisis de pacientes fallecidos no reveló
ventajas sobre el muestreo ganglionar
• Sólo el 5% de los pacientes resultaron
subestadificados con el muestreo ganglionar
• No hubo mayor supervivencia a largo plazo ni
menor cifra de recurrencias cuando se empleó
linfadenectomía.
Vaciamiento mediastinal sistemático: Brinda beneficio real?
Izbicki y cols. Ann Surg 1988, Vol 227, 1:138-144
N=169 Follow up medio: 47.5 meses
Subestadificación. Causas anatómicas
• A. Little y cols.
J. Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117:220-4
(Isosulfam Blue)
• M. Liptay y cols.
J Clinic Oncol 2002; ; 20:1984-8.
(Tc99)
Ganglio linfático centinela
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
n= 36
n= 91
Subestadificación. Causas anatómicas
Ganglio linfático centinela
Evitaría vaciamientos mediastinales inútiles
Permite profundizar el estudio de un ganglio
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Subestadificación
• Lavado pleural
• “Touch” citology
Diseminación pleural subclínica?
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Subestadificación
Nai - San WangAm Rev of Resp Dis 1975; 111:12-20
The preformed stomas connecting the
pleural cavity and the lymphatics in
the parietal pleura.
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Lavado pleural en Cáncer de pulmón
Presencia células en la cavidad pleural (LP+)
Transporte linfático retrógrado
Extravasación
Pasaje de células a través de los tejidos
Diapedesis
Exfoliación
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Cáncer de pulmónEstadificación - Lavado pleural
Spjut y cols. 1958
46% LP+
Cirugía torácica y
transplante pulmonarB. Vassallo
Cáncer de pulmón
Estadificación - Lavado pleural – Nuestra experiencia
N = 90 pacientes
LP - LP +
1 año 86% 86%
3 años 72% 41%
5 años60% 33%
Supervivencia media 41.6 meses 34.3 meses
SUPERVIVENCIA
Pacientes fallecidos
LP - 12 muertos (19%;12/68)
LP + 9 muertos (43%;9/22)P <0.03
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Subestadificación
• “Touch citology” (N=100)
TC + 17
LP + 7
Yushi Saito y cols. Ann Thorac Surg 2002, 73:1552-7
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Cáncer de pulmón
Causas de subestadificación
• Factores funcionales
Repercusión funcional del tumor
Clasificación taxonómica de Feinstein y Wells
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Nature 1966; 209: 241-245
Medicine 1990; 69: 1-33
Estadíos de severidad clínicaCuadro de síntomas
Severidad de síntomas
Estados comórbidos
Cáncer de pulmón
Causas de subestadificación
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Inherentes a las técnicas clásicamente empleadas
1- Limitaciones de los estudios convencionales : TAC, Centelleo, PET, etc…
2- Estadificación anatomopatológica :
Inmunohistoquímica
nº de cortes
Aneuploidía
Citometría de flujo
PCR
Subestadificación
Frecuencia de micrometástasis en Ca Pulmón
Riichiroh Maruyama. J Thorac Cardiovasc Surg
1997; 114:535-43
(Inmunohistoquímica – PCR)
n= 44 pacientes E l (NSCLC) – 973 ganglios hiliares/mediastinales
CK+ 31pac. / 44 (70.5%)
CK+ 91ganglios / 973 (9.4%)
31 pac. CK+19 N1
12 N2 (27% E llla)
Subestadificación
Micrometástasis: supervivencia a 5 años (EI)
CK- No 90.9%
Ck + N1 83%
CK + N2 27.8%
P = 0.036
Riichiroh Maruyama. J Thorac Cardiovasc Surg
1997; 114:535-43
Micrometástasis == Célula tumoral aisladaExtravasación
Proliferación
Reacción estromal
Subestadificación
Micrometástasis linfática (EI)
Impacto pronóstico significativo - P=0.0007
Yasuhiko y cols. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119:804-13
VEGF Angiogénesis
Respuesta inmune
Mts distancia
nm23 Diseminación linfática
N1 20%
29% (35/122) CK +
N2 80%
Células
Tumor
primario
n= 122 pac. – 2030 ganglios
Asociado a:
Subestadificación
Se pueden establecer características biológicas de
las células micrometastásicas
Fenotipo
Genotipo
Expresión de
marcadores
biomoleculares
I
Ag - MHC II
Erb B2
ICAM - 1
Polimerasas
Klaus y cols. J. Natl. Cancer Inst 1993 85:1419-24
Cáncer de pulmón
Causas de subestadificación
• Factores biológicos
Perfil fenotípico del tumor
Marcadores genéticoS
Del tumor
Del huésped : CYPIA-1
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Subestadificación
• Estadío patológico = potencial maligno/
TNM = sólo extensión anatómica
Cirugía torácica y
transplante pulmonar
Subestadificación
“Cell Membrane Fluidity” (CMF)
• CMF presenta relación estrecha con el potencial
maligno de las células neoplásicas capacidad de
dar metástasis
Miha Sok y cols. Ann Thorac Surg 2002 73:1567-71
Cambios en CMF
afectan
AG y receptores
Motilidad de las células neoplásicas
Capacidad de infiltrar la MB
Subestadificación
“Cell Membrane Fluidity” (CMF)
Miha Sok y cols. Ann Thorac Surg 2002 73:1567-71
• Alta fluidez (H13) potencial metastásico
• La CMF depende de la relación colest. / Fosfolip.
de la membrana citoplasmática
• La CMF provee información pronóstica
independiente del TNM
fluidez = adyuvancia?
Subestadificación
Acido polisiálico (PSA)
Tanaka y Cols. (N=236)
44 (18.6%) PSA+
Superv. 5 años
PSA+ 52.1%
PSA- 71.3%
Cancer Research 2001; Feb 15, 61:16660
E l 8
E ll 22.7
E llla 30.3
Estadío % PSA +
Cáncer de pulmón
Estadificación – Marcadores Biomoleculares
Bishop
Genoma del RSV
(“SRC” gen)
Fibroblastos normales Cél. malignas
Teoría del Proto-oncogen
Balance Disbalance
crecimiento
proliferación
diferenciación
Carcinogénesis
Genes de
supresión tumoral
Proto-oncogenes
Anormalidad funcional
Mutación
Eliminación de alelos
TUMOR
Cáncer de pulmón
Estadificación – Marcadores Biomoleculares
ras erb
P53
RB
Crecimiento
Proliferación
DiferenciaciónG0
G1
S
G2
M
Marcadores
biomoleculares
Cirugía torácica y
transplante pulmonarB. Vassallo
Cáncer de pulmón
Estadificación – Marcadores Biomoleculares
• Proto-oncogenes erb-B2 P185 ; K-ras
• Genes de supresión tumoral P53 ; RB
• Marcadores de propensión metastásica FVlll ; ICAM; nm23
• Marcadores de proliferación KI-67 ; Telomerasa; PCNA
• Marcadores de crecimiento EGF
• Otros biomarcadores: BCL2 (antiapoptoico); VEGF (proAng.)
Ac.polisiálico ; Fluidez de la membrana celular
• Marcadores de micrometástasis PCR ; Inmunohistoquímica
Cáncer de pulmón
Estadificación – Modelos moleculares multivariados
Modelo de Kwatkowski
• Diámetro tumoral
• P 53
• K-RASNº de variables
positivas
Supervivencia
5 años
1a 2 87%
1b 3 58%
1c 4 21%
N= 244 El
J. Clin. Oncol. 1998; 16: 2468
Cáncer de pulmón
Estadificación – Modelos moleculares multivariados
Modelo de D’Amico
• C-erb B-2
• RB
• P53
• Factor VIII
• CD-44
Nº de marcadores
positivos
Supervivencia
5 años
1 1 77%
2 2 62%
3 3 49%
ElN= 408
J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999; 117: 736 - 743
Cáncer de pulmónFunción de los Marcadores Biomoleculares
Tumor primario
Recurrencia
Marcadores
biomoleculares
Diagnóstico
Estadificación
Nuevos tratamientos
Precoz
Diferencial
Screening
Sensibilidad a quimioterapia
Inhibidores específicos
Mejor estratificación (El)
Identificación estadios avanzados
Pronóstico
Modelos multivariados
Supervivencia
Subestadificación
A. Depierre y cols. J. Clin Oncol 2001, 20:247-253
• La quimio pre-op en EI y II ofrece mayor tiempo
libre de enfermedad que en EIII
• Se obtuvo mejor supervivencia a 3-4 años
Cáncer de pulmón
Pronóstico
1- Factores relacionados al tumor
Extensión anatómica
Características fenotípicas (biomoleculares)
2- Factores relacionados al huésped
Estado funcional
Géneticos
Subestadificación
D. Moro-Sibilot J Chir Thorac Cardiovasc
Vol VI, No 2, 2002: 99-103
“El apoyo de todos es indispensable para vencer las
reticencias ligadas a años de costumbre y a la
concepción demasiado optimista de una cirugía
curativa en los estadíos I y II”
Cáncer de pulmón
Estadificación
• Ultrasonografía endoscópicaUETE
UEETB
Detección independiente del tamaño
Punción-biopsia con aguja fina
Pared
indemne
Mediastinoscopía UEETB
TAC + PET
Chest 2003; 123:442-451