CRITERIOS DE RESPUESTA EN LEUCEMIA MIELOIDE

AGUDA. IMPLICACIONES PRONÓSTICAS

Jornadas de actualización en LMA

UTILIDAD DE LOS CRITERIOS DE RESPUESTA (Cheson JCO 2003)

• El primer objetivo en el tratamiento de la LMA es alcanzar la remisión completa

Induction OutcomeInduction OutcomeInduction OutcomeInduction Outcomen = 465

median overall survival4 vs 6 vs 12 vs 19 mo

Partial Response (n = 43) Resistance (n = 49)

CR1 (n = 242)

CR2 (n = 33)

Overall survival

11%11%

12 24 36 48 60 72 840

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240

Months

Pro

ba

bilit

y

24%24%

7%7%

P < 0.0001P < 0.0001

12%12%17%17%

REMISIÓN COMPLETA MORFOLÓGICA

(Cheson JCO 2003)

• Ausencia morfológica de leucemia en MO (<5%) y SP (0%) + neutrófilos >1000/mcl y >100.000 plaquetas/mcl.

• Ausencia de bastones de Auer.

• Sin requerimiento transfusional de hematies.

• Ausencia de displasia si la había inicialmente (por citometria de flujo y citogenética).

• No evidencia de enfermedad extramedular (SNC, piel…).

• Citometria de flujo útil Leucemia vs regeneración.

• No exige duración de la respuesta >28 días (porque en algunos pacientes se inicia la consolidación antes de 28 días).

EVALUACIÓN PRECOZ DE MÉDULA

• Valoración a los 7-10 días del fin de la quimioterapia.

• Información de la actividad antileucémica.

• Si resistencia absoluta (no aplasia y persistencia de blastos) segunda línea de inducción.

• Si se obtiene aplasia repetir médula semanalmente hasta obtener resultado.

• Valor pronóstico en LMA de la médula precoz? Early blast clearance.

Copyright ©2003 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Kern, W. et al. Blood 2003;101:64-70

EARLY BLAST CLEARANCE

EARLY BLAST CLEARANCE

Overall survival in patients with fewer than 10% and 10% or more day 16 blasts. BLOOD, 1 JANUARY 2003.VOLUME 101,NUMBER 1.

EFS in patients with the respective cytogenetically defined risk group separated according to day 16 blasts fewer than 10% versus 10% or more. BLOOD,1 JANUARY 2003.VOLUME 101.NUMBER 1 .

EARLY BLAST CLEARANCE

Early peripheralblood blast clearance during induction chemotherapy for acute myeloid leukemia predicts superior

relapse-free survival

• En pacientes con LMA en RC con QT estándar, el tiempo de eliminación de blastos en SP es el factor pronóstico independiente más fuerte tanto para RFS y OS.

• Proporciona una valoración in vivo de la quimiosensibilidad y es una manera útil de definir el pronóstico individual de acuerdo al tratamiento administrado.

Michelle A. Elliott, Mark R. Litzow,Louis L. Letendre, Robert C. Wolf, Curtis A. Hanson,Ayalew Tefferi,and Martin S. TallmanDivision of Hematology,Department of Internal Medicine, -harmacy Services, and Department of LaboratoryMedicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester,MN; and Northwestern University, Chicago,Il BLOOD, 15 DECEMBER 2007.VOLUME 110,NUMBER 13

EARLY BLAST CLEARANCE (Sangre Periférica)

Blood, Vol. 110, Issue 13, 4172-4174, December 15, 2007

RC MORFOLÓGICA CON RECUPERACIÓN HEMATOLÓGICA

INCOMPLETA (Cheson JCO 2003: CRp or CRi)

• Cumplen todos los criterios de RC excepto un recuento de neutrófilos < 1000/mcl y/o plaquetas <100.000/mcl.

• No está claro el significado pronóstico de esta respuesta.

2+/–0

Analysis of the Effect of CR vs. Responses < CR on Long-Term Survival in Newly-Diagnosed AML Treated with Ara-C-Containing

Regimens: Implications for Targeted Drug Development.. A 3,239 -Patient Combined Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG),

M.D. Anderson Cancer Center (MDA)

<CR = CRi o Hematological improvement

CONCLUSIÓN:En pacientes tratados con regímenes clásicos de QT

intensiva, es necesario alcanzar RC verdadera

para obtener larga supervivencia

AUSENCIA DE LEUCEMIA MORFOLÓGICA

(Cheson JCO 2003: Leukemia Free-State)

• Parámetros hematológicos en SP diferentes de RC + <5% de blastos en AMO con grumos y con un recuento de al menos 200 cel. nucleadas.

• No blastos con bastones de Auer ni persistencia de enfermedad residual.

• Repetir AMO semanal hasta objetivación de la respuesta (RC, Resistencia o RP).

REMISIÓN PARCIAL (Cheson JCO 2003)

• AMO con celularidad + reducción ¡Ã 50% de blastos + blastos entre 5-25%.

• Recuento en SP de >1000 neutrófilos/mcl y >100.000 plaquetas/mcl.

• Si existen dudas con blastos de regeneración medular, repetir el aspirado semanalmente.

• Un valor ¡Â 5% de blastos en MO puede ser considerado como RP si existen bastones de Auer.

• Si RP repetir QT de inducción o dar segunda línea para obtener RC.

• Valor pronóstico = muy alto riesgo de recaída si alguna vez obtienen RC.

Induction OutcomeInduction OutcomeInduction OutcomeInduction Outcome

Relapse-free survivalRelapse-free survivalRelapse-free survivalRelapse-free survivaln = 275n = 275n = 275n = 275

11%11%

12 24 36 48 60 72 840

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204

Months

Pro

ba

bilit

y

26%26%

18%18%

P = 0.001P = 0.001

median relapse free survivalmedian relapse free survival7 vs 16 mo7 vs 16 mo

median relapse free survivalmedian relapse free survival7 vs 16 mo7 vs 16 mo

CR1 (n = 242)

CR2 (n = 33)

REMISIÓN COMPLETA CITOGENÉTICA

(Cheson JCO 2003)

• RC morfológica.

• Desaparición de alteraciones citogenéticas previas (por métodos convencionales o por FISH).

• En estudios clínicos de investigación.

REMISIÓN COMPLETA MOLECULAR (Cheson JCO 2003)

• RC morfológica.

• Desaparición de alteraciones previas moleculares

• Significado de persistencia o reaparición de las alteraciones moleculares? WT1? reordenamientos con CBF? FLT3? NPM1?....

Monitorización de EMR mediante RT-PCR cuantitativa?

El significado pronóstico de la RCm post-consolidación está claramente establecido en la LPA y es un objetivo terapéutico reconocido.

FRACASO DEL TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN

(Cheson JCO 2003)

• RESISTENCIA: Paciente sobrevive ¡Ã 7 días tras la última dosis del curso inicial de tratamiento + LMA persistente en sangre y/o MO (>25% blastos en MO y/o reducción <50%).

• MUERTE EN INDUCCIÓN:

– APLASIA: Sobreviven ¡Ã 7 días tras la última dosis del curso inicial del tratamiento,mueren en citopenia. MO aplásica o hipoplásica sin evidencia de LMA.

– CAUSA INDETERMINADA: Incluye, a)Mueren antes de 7 días de finalizado el tratamiento inicial, b) Mueren a los ¡Ã 7 días de finalizado el tratamiento,SP no muestra leucemia persistente y no tienen MO post-terapia,c) Mueren sin completar el primer curso de tratamiento.

UTILIDAD DE LA ENFERMEDAD MÍNIMA

RESIDUAL EN LMA

• EMR: población de células residuales malignas no morfológicamente detectables que permanece tras tratamiento de inducción

• Puede ser estudiada por citometría de flujo y/o PCR

• La concordancia entre los resultados de la citometría y la PCR son > 85%.

10 0

10 2

104

106

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 36 48MOS.

1010

1012

108

leukemic cell n.

CLINICAL DIAGNOSISRELAPSE

MOLECULAR REMISSION

102

PCR sensitivity

106

108

CURE ?

104PCR / Citometry POSITIVITY

THERAPY

INDUCT. CONSOLID.

MORPHOLOGIC & CYTOGENETIC REMISSION

• La monitorización de la EMR a través de la citometria de flujo es uno de los más importantes factores pronósticos junto con la citogenética y la respuesta al tratamiento de primera linea.

UTILIDAD DE LA ENFERMEDAD MÍNIMA

RESIDUAL EN LMA

PRINCIPALES SERIES DE EMR EN LMA

0.0090.009

0.020.02

0.00010.0001

P-ValueP-ValueAZA vs AZA vs

CCRCCR

4444441212PRPR

363688111717CRCR

40401212552929Overall Overall (CR+PR)(CR+PR)

Std Std Chemo Chemo

N=25N=25 (%) (%)

LDAC LDAC N=49N=49 (%) (%)

Best Best SC SC

Only Only N=105N=105

(%)(%)

AZA AZA N=17N=17

99 (%) (%)ResponseResponse

CCR RegimensCCR Regimens

IMPLICACIONES DE LA RESPUESTA A LA QT CON NUEVOS AGENTES

ANTILEUCÉMICOSAzacitidine Treatment Prolongs Overall Survival in Higher-Risk MDS (Blasts <30%) Patients Compared with Conventional Care

Regimens: Results of the AZA-001 Phase III Study

IMPLICACIONES DE LA RESPUESTA A LA QT CON NUEVOS AGENTES

ANTILEUCÉMICOSAzacitidine Treatment Prolongs Overall Survival in Higher-Risk MDS (Blasts <30%) Patients Compared with Conventional Care

Regimens: Results of the AZA-001 Phase III Study

Median Overall Survival Time AZA vs CCR Regimens – ITT Population

0.690.69

0.600.60

0.550.55

Hazard Hazard RatioRatio

24.424.4AzacitidineAzacitidineN=179N=179

0.190.198.78.715.715.7Std ChemoStd ChemoN=25N=25

0.020.029.19.115.315.3LDACLDACN=49N=49

0.00030.000312.912.911.511.5BSC OnlyBSC OnlyN=105N=105

Log-Log-rank P rank P

K-M OS K-M OS Time mosTime mos

K-M OS K-M OS Time mosTime mosTreatmentTreatment

DifferencesDifferences

CONCLUSIONES

• Poco ha cambiado en los últimos 30 años RC, RP y resistencia.

• Nuevos conceptos por definir “early blast clearance”, RC incompleta, RC citogenética, EMR post-inducción.

• Nuevas drogas = Nuevos objetivos?

Overall Survival: Azacitidine vs CCR ITT Population

Log-Rank p=0.0001Log-Rank p=0.0001HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113 Deaths: AZA = 82, CCR = 113

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Time (months) from RandomizationTime (months) from Randomization

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

gP

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

CCRCCRAZAAZA

Difference: 9.4 monthsDifference: 9.4 months

24.4 months24.4 months

15 months15 months

50.8%50.8%

26.2%26.2%