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Pacientes Hemofílicos con Inhibidor. Tratamiento.
XVII Curso de Farmacoterapia con HemoderivadosBarcelona, abril del 2013
Joan M Tusell
Pediatra y Hematólogo
Asesor Externo de Biotest
Anticuerpos Inhibidores en Hemofilia A.
Un reto a la Hemostasia. ● La presencia de anticuerpos anti-factor VIII/IX
representa una grave complicación del tratamiento de la hemofilia.
● Constituye un auténtico reto para los centros de tratamiento, en su intento de disminuir la alta morbilidad e incluso mortalidad que presentan estos pacientes.
25/04/13 2Joan M Tusell
Inhibidores: Complicación Grave.
• Incidencia: 30 % en Hemofilia A. 5% en hemofilia B.
• No sangran más, pero presentan una peor evolución por una peor respuesta al tratamiento.
• Gran incremento de morbilidad y mortalidad.
25/04/13 Slide No 3Joan M Tusell
Anticuerpos Inhibidores.
• IgG; Generalmente subclase 4 ó mezcla 1 and 4.
• Se presentan en:
– Hemofilia congénita tras el tratamiento = aloinmune.
– Personas previamente normales = autoinmune. Hemofilia adquirida.
IgG= Inmunoglobulina G
25/04/13 4Joan M Tusell
Inhibidores en Hemofilia Congénita.
• Incidencia:– Inhibidores del F VIII:~ 30 % (10–45 %)– Inhibidores del F IX: ~ 5%
• Medida:– Unidades Bethesda = UB.– 1 UB = candidad de inhibidor que neutraliza el
50% de la actividad del factor VIII; 2 horas, 37°C.
• Aparición: Antes de las 20-30 primeras infusiones.
• Rara desaparición espontánea
25/04/13 5Joan M Tusell
Hemophilia Inhibitors
Low Responding
10
Time
100
BU
10
Time
100
BU
10
Time
100
BU
Transient
10Time
100BU
*ISTH definition of high titer is >5 BU
High RespondingHigh Responding High RespondingHigh Responding
25/04/13 6Joan M Tusell
Desarrolo de Inhibidores. Factores Genéticos.
• Alto riesgo:– Grandes delecciones.
– Mutaciones sin sentido (cadena ligera).
– Inversión del intron 22.
• Bajo riesgo:– Pequeñas delecciones.
– Mutaciones con sentido perdido.
– Mutaciones sin sentido (cadena pesada).
– Mínimos errores.
25/04/13 7Joan M Tusell
Desarrollo de Inhibidores. Otros Factores.
• No todos los miembros de una misma familia afecta desarrollan inhibidores.
• No todos los hermanos.
• No todos los gemelos.
Implicación de otros factores de riesgo no genético.
25/04/13 8Joan M Tusell
Desarrollo de Inhibidores.
Factores de Riesgo no Genético.
• Edad al inicio del tratamiento (< 2 años).
• Intensidad del tratamiento. (En la fase inicial del tratamiento)
• Asociación con retos inmunológicos (infecciones, vacunaciones, actos quirúrgicos, hemorragias del sistema nervioso central).
• Modelo de tratamiento (profilaxis vs demanda).
• Tipo de producto (recombinante vs plasmático). Papel del Factor vonWillebrand.
25/04/13 9Joan M Tusell
Incidence rate ofinhibitors in PUPswith haemophilia AA systematic review
Iorio A et al; JTH, 2010
Included studies n=24
2094 patients
887 with severe
Haemophilia
14%
27%
A. Iorio et al. 2010, Journal of Thrombosis and Haemostasis04/25/13
En PUPs
Issued on June 7th 2011
Inhibitor Development in Parallel Cohort Studies
Iorio A et al; JTH, 2010
High responding inhibitors
Riesgo 1.67 veces superior para el rFVIII
rFVIII
04/25/13 A. Iorio et al. 2010, Journal of Thrombosis and Haemostasis
Alta Respuesta
Inhibitor development in PUPs with hemophilia A treated Inhibitor development in PUPs with hemophilia A treated
with plasma derived or recombinant factor VIII concentrateswith plasma derived or recombinant factor VIII concentrates
Prospective studies
• GTH-PUP-Study Yes (1,59)
• RODIN-Study No
• Canal Study No
• SIPPET-Study Ongoing
25/04/13 13Joan M Tusell
Tratamiento de la hemorragia aguda.
• Agentes de bypass.– PCCs plasmático
– aPCCs plasmático
– FVIIa Recombinante. (Único en inhibidores en hemofilia B).
• Factor VIII– Humano (solamente para títulos bajos de inhibidor).
– Porcino. (No disponible).
• Desmopresina (solamente para títulos bajos de inhibidor).
• Factor IX en inhibidores en hemofilia B ???25/04/13 14Joan M Tusell
Modelo clásico de la coagulación
25/04/13
Potencial Trombogénico de los Concentrados de Complejo Protrombina
• Concentrados de factor II, VII, IX y X.
• Potencial trombogénico por la presencia de factores. activados en su composición.
• Factores IIa, VIIa, IXa y Xa.
• Efecto bypass en la cascada de la coagulación.
• Eficacia en el tratamiento de pacientes hemofílicos con inhibidor.
25/04/13 16Joan M Tusell
17
FEIBA: Sites of ActionFEIBAFIX,FIXa
FEIBAFVII,FVIIa
FEIBAFX,FXa
FEIBAFIIa
FEIBAFII
FEIBAFXa/FII
Turecek PL et al. Vox Sang 1999; 77 (suppl 1): 72-79.
PL = Phospholipids
FV
FVIIa FVIITF
Extrinsic Pathway
TF = Tissue Factor
Common PathwayLeading to Clot
FII FIIa (Thrombin)
FVaFibrinogen Fibrin
CLOT
Fibrin Polymer
FXIIIa
FXIII
FXa
FXIntrinsic Pathway
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX FIXaCa++-PL
FVIII FVIIIa
FXa
25/04/13 17Joan M Tusell
Modelo clásico de la coagulación
25/04/13
Subendothelial Cell
New Model of Haemostasis
325/04/13 19Joan M Tusell
Vision• Dr Ulla Hedner is a haematologist.
• In 1972, driven by the belief that there was a better way to help people with haemophilia and inhibitors, she started work on factor VIIa.
• Her discovery would go on to change the lives of people with haemophilia and inhibitors the world over.
• Dr Hedner was inspired to join Novo Nordisk and is now a Senior Vice President for Research and Development.
25/04/13 20Joan M Tusell
25/04/13 21Joan M Tusell
rVIIa. Primera experiencia.
• Uso de recombinante en 1988.
• Successful use of recombinant factor VIIa in a patient with severe haemophilia A during synovectomy. U Hedner. The Lancet 1988; ii: 1193
25/04/13 22Joan M Tusell
Inhibitors. Past
3,14,7
3,14,4 4 3,7
1,1 1 1,60,3
22,9
5,8
0,7 1,2 0,3
31,8
2,7 2 2,2 1,40,1
1,60
2,9*
7,3*7,7*6,2*6,4*6,2*
8*
1,6*1,1*2,7*
0
5
10
15
20
25
30
35
Knee R
Knee L
Ankle R
Ankle L
Elbow R
Elbow L
Shoulder R
Shoulder L Hip RHip L
6 main
joints
pette
rsso
n's
scor
e
Group A Group B Group C
ESOS Study: Inhibitors 15-35 y: an average of two joints severely affected.
Morfini. Haemophilia 2007
25/04/13 23Joan M Tusell
Effectiveness and safety of secondary prophylaxis with rFVIIa in haemophilia patients with inhibitors: results from the pro-pact observational study.Blanchette V , Santagostino E, Morfini M, Auerswald GK,Lambert T, Jimenez-Yuste V and Young G.
Journal of Thrombosis and Haemostasis a 2011 International Society on Thrombosis and Haemostasis 9 (Suppl. 2) (2011) 1–970. Page 511
Inhibitors. Secondary prophylaxis
Bleeding reduction during secondary prophylaxis with bypassing agents in inhibitor patients. (FEIBA).
Bruce M. Ewenstein, Wing-Yen Wong
Thrombosis Research 127 (2011) 174–175
25/04/13 24Joan M Tusell
25/04/13 25Joan M Tusell
Protocol Background
Bonn •Developed in Germany in the late 1970s
•Original protocol recommended very high daily doses of FVIII/FIX
•Modified versions of the protocol developedfor different patient groups
Malmö • Intensive inpatient regimen that includes immune absorption and close medical observation developed in Sweden (Malmö University Hospital) in 1980s
•Has since undergone many modifications
ITI Protocol
25/04/13 26Joan M Tusell
Tratamiento de Inducción de la
Inmunotolerancia. FVIII• Consiste en la administración de dosis altas y repetidas (diarias) para
conseguir la depleción de la memoria de las células B. • Es un tratamiento muy costoso y muy intenso, con importante
afectación de la calidad de vida de paciente y familia .• Se puede conseguir en una mayoría de los casos (65-90%) erradicar el
inhibidor en un corto espacio de tiempo si se lleva a cabo precozmente (3-6-12 m).
• Puede convertir de nuevo al paciente en un hemofílico candidato al tratamiento profiláctico con factor VIII.
• Es considerada ampliamente como la mejor opción y es preciso llevarla a cabo lo más pronto posible para optimizar los resultados.
25/04/13 27Joan M Tusell
ITI. Estado del Arte.
• Iniciar el tratamiento lo antes posible. Título < 10UB. (?)
• Duración: ~6 m (3-24 m).
• Eficacia: global ~75 %; casos seleccionados :~ 90 %.
• Recaídas: no frecuentes, 5-10 %.
• Tratamiento de elección para pacientes jóvenes en recomendaciones europeas y americanas.
• Intenso debate sobre la dosis a utilizar; dosis altas diarias, dosis bajas tres veces por semana y tipo de concentrado autilizar (recombinante frente a plasmático).
25/04/13 28Joan M Tusell
Inhibitors. ITI Study.
• International ITI Study. High vs low doses.• ITI success rates did not differ between treatment
arms: 76% of pts reaching a study end-point became tolerant.
• International prospective randomised immune tolerance (ITI) study: interinanalysis of therapeutic efficacy and safety.
• C. HAY,* I . GOLDBERG,_ M. FOULKES* and D. DIMICHELE.
25/04/13 29Joan M Tusell
Success rates of Immune tolerance induction therapySuccess rates of Immune tolerance induction therapy
- Hemophilia Centers Bonn and Bremen -- Hemophilia Centers Bonn and Bremen -
[Auerswald G, Spranger Th, Brackmann HH; Haematologica, 2003]
<1990n=51
>1990-7/2001n=42
Plasma-derived FVIII
Recombinant FVIII (n=14)
Plasma-derived FVIII (n=28)
Overall success rate 87% 54% 82%
Success rate(high responder >5BU)
86% 43% 78%
Success rate(low responder >0,6-5BU)
93% 72% 91%
ITI at the Frankfurt Haemophilia Centre (1979-2000)ITI at the Frankfurt Haemophilia Centre (1979-2000)
88%14/16total
80%8/10Changed to pd FVIII-vWFn=10
29%4/14hp FVIII
100%2/2pd (FVIII-vWF)Patients n=16
Since 1993
91%19/21pd (FVIII-vWF)Patients
[%] [n/n]
Success rateComplete ITIType of concentrate
[Kreuz et al.; Haematologica, 2001]
1979-93
Use of FVIII/VWF for ITI Use of FVIII/VWF for ITI
in inhibitor patients with poor prognostic factors* in inhibitor patients with poor prognostic factors*
Author Pts[n]
HR[n]
Therapy regimen
Product Duration[months]
Outcome
Gringeri et al., 2007
17 17 50IU 3x/week up to 200 IU/kg/d
vWF-FVIII 24 (median)4-30
9/17 complete success (53%)7 partial success1 failure / drop out
Orsini et al., 2005
8 8 50-230 IU/kg BW
vWF-FVIII 8 (median) 7/8 complete Suc. 1 partial success
Portuguese experience 2006
7 6 200 IU/kg BW
vWF-FVIII 7 (mean)3-22
6/7 complete success
Kurth et al., 2008
25 25 100-200 IU/kg BW
vWF-FVIII n.a. 32% complete S40% partial S.8% Failure
Greninger et al., 2008
11 11 200 IU/kg BW
vWF-FVIII 22.75 (mdian)
7/11 complete success
ITI Study
Current studies on ITI
RESIST
ObsITI
Good prognosis patients
High vs low dose regimen
Poor prognostic patients
(randomized rFVIII vs pdVWF/FVIII)
Failures (pd VWF/FVIII)
All inhibitor patients (good and poor prognosis, Bonn protocol)
Study Stopped
Inhibitors: “The Problem” in Haemophilia
• Since the prophylaxis, the development of inhibitors remains as the must important problem in haemophilia
• Eradication: the “obsession” of haemophilia treaters
– ITI. 1st attempt: Recombinant ???? 60%
– ITI. 2nd attempt: Plasma derivate (50% of 40%) 20 %
– 3st attempt: Immune suppression (50% of 20%) 10 %
Global prevalence: 10%. Total eradicated: 90%
25/04/13 34Joan M Tusell
Futuro Esperanzador
• Aparecen menos inhibidores y mejor porcentaje de erradicación por ITI.
• Mejores y nuevos productos que faciliten mejores modelos de tratamiento (tratamiento agudo y profilaxis).
• Persistir en la mejoría en la calidad de vida.
• Reducir costes.
25/04/13 35Joan M Tusell
Presente
25/04/13 36Joan M Tusell