Opciones en cáncer de mama refractario a antraciclinas y taxanos de alto riesgo Mauricio Lema...

Opciones en cáncer de mama Opciones en cáncer de mama refractario a antraciclinas y refractario a antraciclinas y

taxanos de alto riesgotaxanos de alto riesgo

Mauricio Lema MedinaMauricio Lema Medina- Clínica de Oncología Astorga - - Clínica de Oncología Astorga -

MedellínMedellín

Caso Clínico: cáncer de mama metastásicoCaso Clínico: cáncer de mama metastásico

• 45 años• Carcinoma ductal infiltrante, grado 2, • Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 -• T2N0M0 – IIA• Diagnóstico: 31/10/2007

• AC x4

• Cuadrantectomía + Ganglio Centinela: Tumor residual de 3 mm• Fecha: 25/03/2008

• Radioterapia a parrilla costal• Fecha inicio: 09/08/2008

• Progresión tumoral – Recaída local + metástasis hepáticas• Fecha: 23/10/2009

• Paclitaxel semanal x12

En los Pacientes con tumores Triple- Negativos se observa una tasa de supervivencia mas corta

1. Dent R, Trudeau M, Pritchard K et al. Triple Negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007;13(15):4429-4434.

(Prueba de Log-Rank)

otroTriple negativo

Años después del diagnóstico

Response to Neoadjuvant Therapy and Response to Neoadjuvant Therapy and Long-Term Survival in Patients With Long-Term Survival in Patients With

Triple-Negative Breast Cancer Triple-Negative Breast Cancer

Liedtke et al. J Clin Oncol 2008

Basal-like Breast Cancer:Basal-like Breast Cancer:Pathologic Response to Anthracycline/TaxanePathologic Response to Anthracycline/Taxane

26%26%

36%36%

AC-TAC-T

(n=107)(n=107)**

45%45% Basal-likeBasal-like

45%45% HER2+/ER-HER2+/ER-

00 Normal-Normal-likelike

7%7% Luminal Luminal A/BA/B

T-FACT-FAC

(N=82)(N=82)**

Rouzier et al, Clin Cancer Res 2005; Carey et al, Clin Cancer Res 2007

* P<0.01* P<0.01

• Residual disease = Residual disease = poor prognosispoor prognosis

• Additional therapy Additional therapy needed – what?needed – what?

• Sensitive to Sensitive to chemotherapychemotherapy

• Good outcome in pCRGood outcome in pCR

Residual disease onlyResidual disease only

La mayoría de los tipos de CMTN recaen <3 años

Los pacientes con Cáncer de Mama Triple-Negativo tienden a recaer dentro de los 3 años, en comparación a los pacientes con cáncer que no

es Triple-Negativo

Después de 3 años, la tasa de recaída en cáncer TN y no-TN es similar

61. Liedtke C, Mazouni C, Hess K, et al. Response to neoadyuvant therapy and long-term survival in patients with

Triple Negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.

Tiempo después de la cirugía (años)

C9344 Disease-free Survival by ER C9344 Disease-free Survival by ER and HER2and HER2

Hayes et al. N Engl J Med 2007

• 45 años• Carcinoma ductal infiltrante, grado 2, • Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 -• T2N0M0 – IIA

• Diagnóstico: 31/10/2007

• Quimioterapia con AC Cuadrantectomía + GC Paclitaxel Radioterapia

• Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1• Fecha: 23/10/2009

Paclitaxel + Gemcitabina

Docetaxel + Capecitabina Capecitabina + Bevacizumab

Paclitaxel + Bevacizumab

Capecitabina + IxabepilonaCapecitabina

OpcionesOpciones

Si esta paciente progresa a pulmon e higado a los 12 meses con buen estado funcional ECOG de 1 luego de antraciclinas y taxanos que segunda línea indicaria?

a. Ixabepilona monoterapia o en combinación

b. Capecitabina monoterapia o combinación

c. Platino + gemcitabinad. Bevacizumab monoterapia o en

combinacióne. Vinorelbine monoterapia o

combinaciónf. Intentaria incluirla en estudio clinico

Si esta paciente progresa a pulmon e higado a los 12 meses con buen estado funcional ECOG de 1 luego de antraciclinas y taxanos que segunda línea indicaria?

a. Ixabepilona monoterapia o en combinación

b. Capecitabina monoterapia o combinación

c. Platino + gemcitabinad. Bevacizumab monoterapia o en

combinacióne. Vinorelbine monoterapia o

combinaciónf. Intentaria incluirla en estudio clinico

Trudeau ME, et al. J Clin Oncol. 2009;27(35):5906-5910.

Paclitaxel 175 mg/m2- Día 1 y 8 q 21 days

Diseño del estudio

Gemcitabina 1250 mg/m2 Día 1 y 8 q 21 d Paclitaxel 175 mg/m2- Día 1 y 8 q 21 days

No resecables, Recurrencia

local y metastásico

Aprobación FDA

O'Shaughnessy J. Am Clin Oncol 2003;22:7 (abst 25).

SurvivalSurvivalGemzar/Paclitaxel ---------- 18.6 meses

Paclitaxel ----------15.8 meses

Log rank p=0.0489

Supervivencia Global

Tiempo a progresión

Docetaxel 100 mg/m2

Q 3 weeks

Study Design

Capecitabine 1250 mg/m2 twice daily for 14 days Docetaxel 75 mg/m2 q 3 weeks

metastaticbreast cancer resistant to Anthracycline30% 1st line

Aprobación FDA

O'Shaughnessy J. J Clin Oncol 2002;20(12):2812

Overall Survival

median daysDocetaxel ---- 352Capecitabine + Doc ---- 442

Log rank p=0.0126

O'Shaughnessy J. J Clin Oncol 2002;20(12):2812

Capecitabine Efficacy ResultsCapecitabine Efficacy ResultsFull ApprovalFull Approval

Capeciabine + Docetaxel

Docetaxel

TTP (median days) 186 128

95% CI (165-198) (105-136)

Hazard Ratio 0.643

P-value (log rank) p=0.01

Survival (median days)

442 352

95% CI (375-497) (298-387)

Hazard Ratio 0.775

P-value (log rank) 0.0126O'Shaughnessy J. J Clin Oncol 2002;20(12):2812

Capecitabina + Bevacizumab

OpcionesOpciones

RIBBON-1Addition of Bevacizumab to Standard Chemotherapy Regimens Improves PFS in First-line Treatment of Patients With Metastatic Breast Cancer

Cáncer mama metastásicoCáncer mama metastásico

Pacientes con cáncer de mama metastásico.

Quimionaive

N=1273

Opciones de QT Capecitabina 1000 mg/m2

dos veces por día x14 días, cada 21

Docetaxel

nabPaclitaxel

Antraciclinas.

Pacientes con cáncer de mama metastásico.

Quimionaive

N=1273

Opciones de QT Capecitabina 1000 mg/m2

dos veces por día x14 días, cada 21

Docetaxel

nabPaclitaxel

Antraciclinas. Elección de QTElección de QT

QT + PlaceboQT + Placebo

AbreviaturasAbreviaturas

QT: Quimioterapia

Bev: Bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas.

Placebo: Placebo IV cada 3 semanas

QT: Quimioterapia

Bev: Bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas.

Placebo: Placebo IV cada 3 semanasN= 413

N= 824

MetodologíaMetodología

Aleatorización 2:1

Estratificado por Intervalo libre de

enfermedad

Terapia adyuvante previa

Número de sitios metastásicas

Selección de QT

Aleatorización 2:1

Estratificado por Intervalo libre de

enfermedad

Terapia adyuvante previa

Número de sitios metastásicas

Selección de QTQT + BevQT + Bev

Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al. RIBBON-1: randomized double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (B) for first-line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). Program and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 29 - June 2, 2009; Orlando, Florida. Abstract 1005.

Desenlace principalPFS: Supervivencia libre de progresión

RIBBON-1: Objective Response Rates

Robert N, et al. ASCO 2009. Abstract 1005.

BV PL BV

35.4 37.9

CapeP = .0097

T/AnthraP = .0054

Measurable disease, n 161 325 177 345

Includes only patients with measurable disease at baseline

Outcome Capecitabine

Bevacizumab(n = 409)

Placebo(n = 206)

HR (95% CI)

PValue

Median PFS,mos•Investigatorassessed

8.6 5.70.69

(0.56-0.84).0002

•IRC 9.8 6.20.68

0.54-0.86).0011

Median OS,mos

29.0 21.20.85

(0.63-1.14).27

1-yr survival, %

81 74 .076

ORR,* % 35.4 23.6 .0097

Robert NJ, et al ASCO, 2009. Abstract 1005.

Capecitabina + BevacizumabCapecitabina + Bevacizumab

Tasa de respuesta 35%

PFS: 8.6 meses

Pacientes NO seleccionados (aprox. 20%)

Stratify:• DFI < 24 mos. vs. > 24 mos.• < 3 vs. > 3 metastatic sites• Adjuvant chemotherapy yes vs. no• ER+ vs. ER- vs. ER unknown

RANDOMIZE

Paclitaxel

E2100: Study Design

28-Day Cycle:

Paclitaxel 90 mg/m2 D1, 8 and 15

Bevacizumab 10 mg/kg D1 and 15

Months

0 6 12 18 24 30

Progression-Free Survival

HR=0.51 (0.43-0.62)

Log Rank Test P<0.0001

Pac. + Bev. 11.4 months

Paclitaxel 6.11 months

484 events reported

Miller KD. Breast Cancer Res Treat 2005b;94:S6.

Aprobación FDA

Group Ratio 95% Conf IntER+, PR+ER+, PR-ER-, PR-No adj chemoNon-taxane Taxane Age 27 - 49Age 50 - 64Age 65 - 85DFI 0 - 24 mos.DFI > 24 mos.< 3 sites3 or more sitesOverall

0.390.860.470.600.510.380.450.440.790.570.470.480.540.51

(0.29, 0.53)(0.52, 1.43)(0.35, 0.63)(0.44, 0.82)(0.39, 0.67)(0.25, 0.59)(0.32, 0.63)(0.33, 0.58)(0.53, 1.17)(0.43, 0.75)(0.37, 0.60)(0.37, 0.61)(0.41, 0.71)(0.43, 0.62)

0.0 0.5 1.0 1.5

Progression-Free Survival

Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)

Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON.

28.06.201128.06.2011

18.11.201118.11.2011

Medicación Línea TTP/PFS OS OR

O’Shaugnessy, 2003

Gem + Pacl 1 5.2 18.6

Pacl 1 2.9 15.8

Doce + Cape 1 6.2 14.7

Doce 1 4.2 11.7

Miller, 2007 (ECOG 2100)

Bev + Pacl 1 11.4 26.7 36.9%

Pacl 1 6.1 25.2 (NS) 21.2%

Robert, 2009 (RIBBON-1)

Bev + Cap 1 9.8 29 35%

Cape 1 6.2 21 (NS) 23%

Brufsky, 2010 (RIBBON-2, análisis de subgrupo)

Bev + CT (TNBC) 2 6 17.9 41%

CT (TNBC) 2 2.7 12.6 (NS) 18%

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico

Capecitabina + Ixabepilona

OpcionesOpciones

Actividad clínica de Ixabepilona en el Cáncer de Mama

Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890

1. Roché H, Perez E, Llombart-Cussac A, et al. Ixabepilone, An Epothilone B Analog, Is Effective in ER, PR, HER-2 negative (Triple Negative) patients (PTS.): Data From neoadyuvant and Metastatic breast cancer (MBC) Studies. Presented at: 31st European Society for Medical Oncology Conference. September 2006. Istanbul, Turkey. Poster 256.

Triple Negativo

no-Triple Negativo

En base a la evaluación de IRR

Ixabepilona es eficaz como monoterapia en pacientes con enfermedad triple negativa

no-Triple negativo

(n=42) (n=84)

12%12%11%11%

Triple negativo

Ixabepilona: Más de 2000 pacientes estudiados en ensayos de cáncer de mama

Capecitabina

Estudio 048N=1221

Pre- tratados con A/T < 2 líneas

Ixabepilona +Capecitabina

Capecitabina

Resistentes a A/T < 3 líneas

Ixabepilona +Capecitabina

Dos Estudios de Fase III: Ixabepilona más capecitabina

Estudio 046N=752

Fase II: Agente único ixabepilona en cáncer de mama triplemente refractario

Previo Tx con Antraciclina, taxano y capecitabina en CMM

Estudio 081N=126

1. Perez E, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy y Safety of Ixabepilone (BMS-247550) in a Phase II study of patients With Advanced breast cancer resistant to an Anthracycline, a Taxane, and Capecitabine. J Clin Oncol. 2007; 25(23):3407-3414.

2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217.

3. Hortobagyi GN, Perez E, Vrdoljak C, et al. Analysis of Overall Survival (OS) among patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) receiving either ixabepilone (I) plus capecitabine (C) o (C) alone: Results from two randomized phase II Studies. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Breast Cancer Symposium. May 2008. Chicago, Illinois. Abstract 186.

Ixabepilona Objetivo primario:Respuesta global

Objetivo primario:Supervivencia libre de

progresión (SLP)

Objetivo primario:Supervivencia global

Duración promedio de

respuesta

6.4 meses [95% CI, 5.6–7.1]

5.6 meses[95% CI, 4.2–7.5]

14.3%Tas

[95% CI, 29.9–39.7][95% CI, 10.9–18.3]

Ixabepilona + Capecitabina (n=375)

Capecitabina (n=377)

Estudio 046: Mejoría estadísticamente significativa en la tasa de respuesta objetiva (ORR)*

P <0.0001†

* Evaluado utilizando RECIST.† Estratificado por metástasis visceral en hígado/pulmón, quimioterapia previa en el escenario metastásico, y resistente a

antraciclinas.Pacientes que recibieron un promedio de 5 ciclos en el grupo de tratamiento combinado y un promedio de 4 ciclos en el grupo de

tratamiento con capecitabina

1. IXEMPRA® (ixabepilona) [inserto del empaque]. Bristol-Myers Squibb: Princeton, NJ; 2009. 2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After

Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217.

Más del doble de ORR en el grupo de combinación

• La SLP se definió come el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión radiológica, basado en IRR de la población con intención a tratar. † Los pacientes fueron evaluados con respecto a la SLP hasta la última fecha de evaluación del tumor previo al inicio de la terapia subsecuente. En

pacientes donde la revisión independiente no era posible, el SLP fue evaluada con los datos aleatorizados‡ Para la relación de riesgo, el valor menor a 1.00 favorece el tratamiento combinado, el IC ajustado para el análisis preliminar§ Estratificado por metástasis viscerales en hígado/pulmón, previo a quimioterapia en escenario metastásico, y resistencia a antraciclinas

Reducción Estadísticamente

significativa en el riesgo de progresión de la

enfermedad

25%Relación de Riesgo: 0.75

(95% CI, 0.64–0.88)‡

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Capecitabina (n=377)4.2 meses [95% CI, 3.8–4.5]

P=0.0003§

Ixabepilona + capecitabina (n=375)5.8 meses [95% CI, 5.45–6.97]

Estudio 046 : Mejoría estadísticamente significativa en el promedio de SLP*†

1. IXEMPRA® (ixabepilone) [inserto del empaque]. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2009.2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After

Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217.

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

SLP promedio, mes (95% IC)

I + C 5.3 (4.3 – 5.6)

C 3.8 (2.9 – 4.2)

Análisis de Kaplan-Meier sobre la supervivencia libre de progresión

Estudio Pivote (046)

n0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40

Estudio Confirmatorio (048)

SLP promedio, mes (95% IC)

I + C 6.2 (5.6 – 6.8)

C 4.4 (4.1 – 5.4)

Ixabepilona demostró una mejoría en SLP en los Estudios 046 y 048

Estudio 046 : 39% de mejoría en la SLPEstudio 048: 41% mejoría en la SLPEstudio 046 : 39% de mejoría en la SLPEstudio 048: 41% mejoría en la SLP

ASCO Breast Cancer 2008, Abst 186

Gem + Pacl 1 5.2 18.6

Pacl 1 2.9 15.8

Doce + Cape 1 6.2 14.7

Doce 1 4.2 11.7

Miller, 2007 (ECOG 2100)

Bev + Pacl 1 11.4 26.7 36.9%

Pacl 1 6.1 25.2 (NS) 21.2%

Robert, 2009 (RIBBON-1)

Bev + Cap 1 9.8 29 35%

Cape 1 6.2 21 (NS) 23%

Bev + CT (TNBC) 2 6 17.9 41%

CT (TNBC) 2 2.7 12.6 (NS) 18%

Thomas, 2007 (Estudio 046)

Ixab + Cape RAT 5.8 14.6 34.7

Cape RAT 4.2 13.6 (NS) 14.3

Actividad clínica de Ixabepilona en el cáncer de mama Triple Negativo

Ixabepilona duplica la SLP y la ORR en los pacientes con tumores Triple Negativos, en comparación a capecitabina

A. ORR y la SLP fueron calculados en todos los pacientes aleatorizados en el Estudio 046 y los pacientes aleatorizados para el estrato de la enfermedad medible en el Estudio 048b Todos aleatorizados

2.5 meses147%

mejoría 106%incremento

14% mejoría

1.3 meses

1. Rugo H, et al. Poster presented at the San Antonio Breast cancer Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 3057.

SLP Promedio Supervivencia Total

Subgrupo Triple Negativo concentradoa

Población global concentrada

Ixa + Cape(N = 191)

Cape(N = 208)

Ixa + Cape(N =855 )

Cape(N = 857)

SLP (promedio, meses) (95% IC)

4.2(3.6-4.4)

1.7(1.5-2.4)

5.6(5.5 – 6.1)

4.2(3.9 – 4.3)

Relación de Riesgo (95% CI)

0.63(0.52 – 0.77)

0.80(0.73 – 0.88)

Valor de p del log-rank estratificado < 0.0001b < 0.0001

Ixa + Cape(N = 191)

Cape(N = 208)

Ixa + Cape(N =855 )

Cape(N = 857)

ORR (promedio, %) (95% CI)

31(24.4 – 38.0)

15(10.4 – 20.5)

42(38.2 – 44.9)

25(22.3 – 28.3)

Mejor respuesta, n (%)

Respuesta completa 3 1 3 2

Respuesta parcial 28 14 38 24

Enfermedad estable 41 30 37 40

72% mejor respuesta para los pacientes con tumores Triple Negativo tratados con ixabepilona

1. Rugo H, et al. Poster presented at the San Antonio cáncer de mama Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 3057.

2.8 meses

100% mejoría

17% mejoría

92%Increase

2.6 meses

Ixabepilona demuestra un incremento en la SLP en el análisis de subgrupo, en el tratamiento de primera línea del CMM

• Pacientes con CMM fueron tratados en primera línea con Ixabepilona mas Capecitabina:– Recaída < 1 año después de A y T en el escenario adyuvante o

neoadyuvante– Corresponde al 15% de la población global concentrada de los

Estudios 048/046, 40% tuvieron enfermedad Triple Negativa

1. Vahdat L, Fein L, Karwal M, et al. Ixabepilone Plus Capecitabine vs. Capecitabine in patients With Metastatic breast cancer Receiving Ixabepilone in the First Line Escenario: A Pooled Analysis from Two Phase III Studies. Poster presented at the San Antonio breast cancer Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 6117.

SLP Promedio OS Promedio

Bev + CT (TNBC) 2 6 17.9 41%

CT (TNBC) 2 2.7 12.6 (NS) 18%

Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC)

Ixab + Cape (TNBC) RAT 4.2 10.3 31%

Cape (TNBC) RAT 1.7 9 (NS) 15%

Manejo de los eventos adversos

La Toxicidad primaria observada en el subgrupo triple negativo, es consistente con la toxicidad observada en la

población global

1. Rugo H, Roché H, Thomas E, et al. Ixabepilone Plus Capecitabene vs. Capecitabine in patients With Triple Negative Tumors: A Pooled Analysis of patients from Two Large Phase III Clinical Studies. Poster presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 3057. 51

Toxicidades Grado 3/4 (%) Ixa + Cape Cape Ixa + Cape Cape (N =964) (N =971) (N =209) (N =226)

Neutropenia 71 9 70 8

Leucopenia 61 7 63 5

Trombocitopenia 7 3 5 3

Neutropenia febril 6 <1 4 <1

Neuropatía periférica 24 <1 23 <1

Fatiga 11 3 11 3

Diarrea 7 9 5 6

Mialgia 6 <1 8 <1

Artralgia 3 <1 5 0

Subgrupo triple-negativo concentradoPoblación global concentrada

Caso Clínico: cáncer de mama Caso Clínico: cáncer de mama metastásicometastásico

OpcionesOpciones

Capecitabina + Ixabepilona o Capecitabina + Ixabepilona o BevacizumabBevacizumab

CAPECITABINA + BEVACIZUMAB

PFS: 8.6 meses

Pacientes NO seleccionados (aprox. 20%)

CAPECITABINA + IXABEPILONA

PFS: 4.2 meses

Pacientes triple negativos

OpcionesOpciones

Bilirrubina de 4 mg/dL / AST 300

OpcionesOpciones

Bilirrubina de 4 mg/dL / AST 300

• 59 años• Carcinoma ductal infiltrante, grado 3, • Receptores hormonales POSITIVOS, Her2 -• T4bN2M0• Diagnóstico: 14/07/2008

• FAC x2 – Suspendida por neutropenia febril + no respuesta clínica

• Paclitaxel semanal x 12: respuesta clínica

• MRM: Tumor residual de 1.8 cm, 15 ganglios + de 18• Fecha: 20/01/2009

• Radioterapia a parrilla costal• Fecha: 23/03/2009

• Progresión tumoral – incremento en las lesiones hepáticas• Fecha: 04/07/2009

• Inicia anastrozol• Fecha: 06//2009

Post-Adjuvant Rapid Recurrence - PARR

Esencialmente, enfermedad progresiva dentro del primer año de adyuvancia

• 59 años• Carcinoma ductal infiltrante, grado 3, • Receptores hormonales POSITIVOS, Her2 -• T4bN2M0

• 14/07/2008

• Quimioterapia con FAC Paclitaxel MRM RT AI

• Progresión hepática (sintomática) – KPS: 80%• 04/07/2009

Paclitaxel + Gemcitabina

Docetaxel + Capecitabina Capecitabina + Bevacizumab

OpcionesOpciones

Exemestano + Everolimus

OpcionesOpciones

• 14/07/2008

Outcome Capecitabine

Bevacizumab(n = 409)

Placebo(n = 206)

HR (95% CI)

PValue

Median PFS,mos•Investigatorassessed

8.6 5.70.69

(0.56-0.84).0002

•IRC 9.8 6.20.68

0.54-0.86).0011

Median OS,mos

29.0 21.20.85

(0.63-1.14).27

1-yr survival, %

81 74 .076

ORR,* % 35.4 23.6 .0097

Robert NJ, et al ASCO, 2009. Abstract 1005.

OpcionesOpciones

• 14/07/2008

Tasa de respuesta: 9%

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico

OpcionesOpciones

• 14/07/2008

Vahdat, 2008 (Estudio 046 y 048, MA PARR)

Ixab + Cape (PARR) RAT 5.6 15.1 46%

Cape RAT 2.8 12.5 (NS) 24%

Pacientes con desempeño de Pacientes con desempeño de Karnofsky 70-90%Karnofsky 70-90%

YOUR LOGOPage 73

Desempeño (Performance status)

ECOG Grado

Actividad normal 0

Sintomático, ambulatorio 1

Confinado ≤ 50% tiempo vigilia 2

Confinado > 50% tiempo vigilia 3

Confinado 100% tiempo 4

Muerto 5

Estado funcional

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

Karnofsky (KPS) Grado

Actividad normal 100%

No labora, cuida de si mismo 70%

Incapaz de cuidar de si mismo 60%

Hospitalizado/Institucionalizado 40%

Moribundo 20%

Muerto 0%

Conte P. SABCS 2008, Abstract 551563

Cape RAT 2.8 12.5 (NS) 24%

Conte, 2008 (Estudio 046 y 048, MA KPS 70-80%)

Ixab + Cape (KPS70-80)

RAT 4.6 12.3 35%

Cap (KPS70-80) RAT 3.1 9.5 (NS) 19%

¿Se puede usar ixabepilona en ancianas?

>40% de los cánceres de mama ocurre en >65 años de edad

Predictor de toxicidad grado 3-5 por Predictor de toxicidad grado 3-5 por quimioterapia en >65 añosquimioterapia en >65 años

>72 años (2 puntos)

Cáncer gastrointestinal o genitourinario (2 puntos)

Dosis de quimioterapia estándar (2 puntos)

Poliquimioterapia (2 puntos)

Anemia – Hb <10/11 en Mujeres/Hombre (3 puntos)

Depuración de creatinina <34 (3 puntos)

Caídas en los últimos 6 meses (3 puntos)

Hipoacusia (2 puntos)

Limitaciones para la marcha (<1 cuadra)(2 puntos)

Requiere ayuda para tomar medicamentos (1 punto)

Disminución de actividad social (1 punto)

Puntaje de 0-5: Bajo riesgo (25-32% de toxicidad grado 3-5), Puntaje de 6-9: Riesgo moderado (Toxicidad grado 3-5): 50-54%, Puntaje ≥10: Alto riesgo: 77-89%ASCO Meeting 2011, A. Hurria

Cape RAT 2.8 12.5 (NS) 24%

Ixab + Cape (KPS70-80)

RAT 4.6 12.3 35%

Cap (KPS70-80) RAT 3.1 9.5 (NS) 19%

Vahdat, 2010 (Estudio 046 y 048, MA 65 años o más)

Ixab + Cape (65+) RAT 5.6 13.9 38%

Cape (65+) RAT 4.2 12.2 (NS) 22%

Cáncer de mama metastásico (mBC)Cáncer de mama metastásico (mBC) El cáncer de mama quimiorresistente es un reto,

especialmente en pacientes: Triple negativas PARR KPS subóptimo Ancianos Progresión visceral

“Quimiorresistencia” es un concepto confuso. En

general se refiere a resistencia a Antraciclinas

y Taxanos

QuimiorresistenciaQuimiorresistencia

Thomas, 2007 (Estudio 046)

Ixab + Cape RAT 5.8 14.6 34.7

Cape RAT 4.2 13.6 (NS) 14.3

Cape RAT 2.8 12.5 (NS) 24%

Ixab + Cape (KPS70-80) RAT 4.6 12.3 35%

Cap (KPS70-80) RAT 3.1 9.5 (NS) 19%

Vahdat, 2010 (Estudio 046 y 048, MA 65 años o más)

Ixab + Cape (65+) RAT 5.6 13.9 38%

Cape (65+) RAT 4.2 12.2 (NS) 22%

ConclusionesConclusiones

El cáncer de mama metastásico no es uniforme

La individualización de su manejo es esencial para los desenlaces óptimos

Las pacientes con enfermedad más agresiva frecuentemente son tratadas con quimioterapia

Las opciones en primera línea validadas por estudios fase III en pacientes refractarias a antraciclinas y taxanos se circunscriben a capecitabina e ixabepilona + capecitabina

Las pacientes con enfermedad triple negativa tienen mejor PFS y ORR en pacientes con ixabepilona + Capecitabina

La ixabepilona + capecitabina parece ser una opción atractiva para las pacientes con KPS subóptimo

La ixabepilona + capecitabina exhibe un perfil similar de eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años (en análisis retrospectivos)

Las pacientes con enfermedad triple negativa tienen mejor PFS y ORR en pacientes con ixabepilona + Capecitabina

La ixabepilona + capecitabina parece ser una opción atractiva para las pacientes con KPS subóptimo

Si analizamos con detenimiento, la quimioterapia basada en ixabepilona es una opción importante en prácticamente todas las pacientes que tienen refractariedad a las antraciclinas y taxanos QUE REQUIEREN QUIMIOTERAPIA.

Ixabepilone and capecitabine in HER2-negative metastatic breast cancer: A

single physician experience in Medellín, Colombia

Mauricio Lema Medina MDAstorga – Clínica de Oncología

Medellín, Colombia

Conflicts of interest

• Bristol Myers Squibb– Conference fees– Advisory fees

• Roche– Conference fees– Advisory fees

Ixabepilone in Metastatic Breast Cancer

Capecitabine

Study 048N=1221

T/A pretreated – 2 Lines of CT or less for MBC

Ixabepilone +Capecitabine

Capecitabine

T/A resistant – 3 lines of CT or less for MBC

Ixabepilone +Capecitabine

Phase III Trials: Ixabepilone + Capecitabine in Anthracycline / Taxane resistant MBC

Study 046N=752

Phase II Trial: Single-agent Ixabepilone in Anthracycline / Taxane & Capecitabine pretreated MBC

Anthracycline / Taxane / Cap pretreated MBC

Study 81N=126

1. Perez E, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy y Safety of Ixabepilone (BMS-247550) in a Phase II study of patients With Advanced breast cancer resistant to an Anthracycline, a Taxane, and Capecitabine. J Clin Oncol. 2007; 25(23):3407-3414.

2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217.

3. Hortobagyi GN, Perez E, Vrdoljak C, et al. Analysis of Overall Survival (OS) among patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) receiving either ixabepilone (I) plus capecitabine (C) o (C) alone: Results from two randomized phase II Studies. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Breast Cancer Symposium. May 2008. Chicago, Illinois. Abstract 186.

Ixabepilone 1º Outcome: Response Rate

1º OutcomeProgression-Free

Survival

1º OutcomeProgression-Free

Survival

Statistically significant improvement in PFS

25%RR: 0.75

(95% CI, 0.64–0.88)

Months

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Capecitabine (n=377)4.2 mo [95% CI, 3.8–4.5]

P=0.0003§

Ixabepilone + capecitabine (n=375)5.8 mo [95% CI, 5.45–6.97]

Study 046 : Ixabepilone + Capecitabine improves PFS in A/T resistant MBC

Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217.

Methods• Retrospective• Single-physician experience• All patients treated with Ixabepilone +

Capecitabine (Ixa + Cap) for MBC (using EMR capture)

• Main outcome: Progression-Free Survival (PFS) defined as the time from initial dose of Ixa + Cap and ANY evidence of disease progression or death

• Dose-limiting toxicities & reasons for treatment withdrawal

Patient selection• HER2-negative MBC• Previously treated with Taxanes• Disease progression deemed not amenable to further

taxane treatment• Visceral metastasis and/or highly symptomatic unresectable

local relapse (ie, widespread chest wall ulceration)• PS 0-1• No contraindication to Ixa or Cap

– ANC ≥ 1500/mm3, Platelets ≥ 75k/mm3 (Ixa & Cap)– Adequate renal function (Cap)– No significant peripheral neuropathy; no history of paclitaxel-

hypersensitivity; and no hepatopathy (Ixa)

Treatment

Taxane-refractory HER2-negative

Ixabepilone40 mg/m2 day 1, q 21 days

Capecitabine1000 mg/m2 twice a day, days 1

– 14, q 21 days

Capecitabine1000 mg/m2 twice a day, days 1

– 14, q 21 days

Treatment continued until disease progression or unacceptable toxicity

Ixa + Cap accrual

20092 patients

20112 patients

20103 patients

20101 patient with single-agent Ixa

(not included)

20101 patient with single-agent Ixa

(not included)

Patient characteristicsVariable Median (range or %)

Number 7

Age (yrs) 50 (30 – 67)

Histology

- Infiltrating ductal carcinoma 5 (71%)

- Infiltrating Lobullar carcinoma 2 (29%)

Stage (at presentation)

- II 1 (14.5%)

- III 5 (71%)

- IV 1 (14.5%)

HER2-negative 7 (100%)

ER/PR-positive 5 (71%)

Triple-Negative 2 (29%)

Diagnosis to Metastasis interval (days) 528 (0 – 5477)

Visceral metastasis 4 (58%)

Highly-symptomatic loco-regional relapse 5 (71%) *2 patients overlap

MBC treatment

Variable Median (range or %)

Prior therapies

Anthracyclines (Doxorubicin) 6 (85%)

Taxanes (Paclitaxel or docetaxel or both) 7 (100%)

Prior Bevacizumab 3 (43.5%)

Ixabepilone + Capecitabine was given as-2nd – Line MBC 3 (43.5%)

-3rd - Line MBC 2 (29%)

-Beyond 3rd – Line MBC 2 (29%)

Results

Variable Median (range or %)

Follow-up (days) 323 (33 – 735)

Ixa – Cap # of cycles 3 (1-16+)

Grade-3 Hand-Foot Syndrome 4 (58%)

Grade-1/2 Peripheral Neuropathy 4 (58%)

Grade-3 Peripheral Neuropathy 1

ORR N/A*

OS Not reached**

*No pre-specified response evaluation strategy**Deaths in 2 patients on days 325 and 735, due to disease progression

Ixabepilone and capecitabine in HER2-negative metastatic breast cancer: A single physician experience in Medellín, Colombia

Median Progression-Free Survival (PFS): 121 days(Range 21 to 456)

Lema, M. Post 5th Post ASCO/ASH, Santa Marta, Colombia - 2011

Discussion

• Case 1• 29 yo – IDC- T4b N3 M1 (Liver) – HER2-

negative ER/PR+A/T Hepatic - LR-Relapse @ 14 monthsIxa + Cap x 9 cyclesCR in the liverDied 735 days after initiation of Ixa + Cap

Discussion

• Case 2• 67 yo – ILC- T2 N0 M0 – HER2-negative ER/PR+

(1992) – Adjuvant CMF• Liver & Bone metastasis in 2/2007

Paclitaxel + Bevacizumab with progression 03/2010Ixa + Cap started on 05/2010

- CR in the Liver

Conclusions• Ixa + Cap appears to be safe and effective in this

very small cohort of highly heterogeneous MBC patients

• No unexpected toxicities occurred• Some patients derived benefit• Sample size precludes definitive statements on

median PFS & OS... But at 121 days and Not reached, respectively, they appear consistent with the literature, considering that the case mix included some heavily pre-treated patients (Beyond 3rd – line)

Ixabepilone and capecitabine in HER2-negative metastatic breast cancer: A single physician experience in Medellín, Colombia

• Background: Ixabepilone (Ixa) is active in taxane-refractory metastatic breast cancer with an overall response rate (ORR) 12 to 30%. In this study, I report Ixa in combination with capecitabine (Cap) in the treatment of taxane-resistant, HER2-negative metastastic breast cancer (MBC). The primary endpoint was progression-free survival (PFS). Due to the retrospective nature of the study, no objective response rate can be established. Methods: Eligible women were HER2-negative (IHC 0-1+ or FISH negative), MBC patients refractory to taxanes, and no prior exposure to capecitabine. Patients (pts) received Ixa 40mg/m2 on day 1 with Cap 2000 mg/m2/day (in divided doses) on days 1 to 14 of each 21-day cycle. Therapy was continued indefinitely until disease progression or dose-limiting toxicity. Results: 7 women have been included. Baseline characteristics are reported (median age 50 years (range 30 – 67); 71% invasive ductal; 1/5/1 patients with stage II, III, IV at diagnosis, respectively; 29% triple negative). Median time between diagnosis and metastatic disease is 528 days (range 0 to 5477). All patients had either visceral - mostly liver or lung - (2 patients), highly-symptomatic loco-regional relapse (3 patients), or both (2 patients). All patients received paclitaxel, and all but 1 also received doxorubicin. Ixa + Cap was administered as second-line, third-line and beyond in 3, 2 and 2 patients respectively. Median follow-up was 323 days (range 33 to 735). Median # of cycles were 3 (range 1 to 16+). Two patients remain free of progression at 64 and 456 days; 2 patients have died at 735 and 325 days after initiation of Ixa + Cap (disease progression in both cases). Median PFS is 121 days (Range 21 to 456+). Grade 3 hand-foot syndrome was the main toxicity, causing Cap dose reduction and withdrawal in 2 patients, each. Grade-1/2 peripheral neuropathy (PN) was observed in 3 patients. Grade-3 PN occurred in 1 patient. The longest survivor without progression obtained a CR in the liver on Ixa without Cap. Conclusion: Ixa + Cap appears to be safe and effective in this very small cohort of highly heterogeneous MBC patients.

Lema, M. Post 5th Post ASCO/ASH, Santa Marta, Colombia - 2011

EL FUTURO...EL FUTURO...

Ixabepilona en cáncer de mama no Ixabepilona en cáncer de mama no metastásicometastásico

Ixabepilona Carboplatino y Trastuzumab Ixabepilona Carboplatino y Trastuzumab neoadyuvante en HER2+neoadyuvante en HER2+

Opciones en cáncer de mama refractario a antraciclinas y taxanos de alto riesgo Mauricio Lema...

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