ONCO HEMATO CARDIOLOGIA

Ignacio Iglesias Garriz

March 16, 2019

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Definicion de cardiotoxicidad

Cardiotoxicidad

Cualquier alteracion morfologica o funcional del sistema

cardiovascular donde la causa mas probable sea el uso de

tratamientos (farmacologicos o no) para el tratamiento de otras

patologıas

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No es solo la deteccion de disfuncion ventricular...

TIPOS DE CARDIOTOXICIDAD

DISFUNCION VENTRICULAR

IZQUIERDAARRITMIASISQUEMIA

PERICARDIOHIPERTENSION ARTERIAL

Y PULMONARTROMBOFILIA

LA TOXICIDAD CARDIOVASCULAR NO ES

NECESARIAMENTE ESPECIFICA

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No es solo la deteccion de disfuncion ventricular...

TIPOS DE CARDIOTOXICIDAD

DISFUNCION VENTRICULAR

IZQUIERDAARRITMIASISQUEMIA

PERICARDIOHIPERTENSION ARTERIAL

Y PULMONARTROMBOFILIA

LA TOXICIDAD CARDIOVASCULAR NO ES

NECESARIAMENTE ESPECIFICA

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La idea es muy sencilla

Si es posible

PREVENCION

Si es posible que suceda

DETECCION PRECOZ

Si sucede

TRATAMIENTO

MEJORIA MORBIMORTALIDAD4/48

Esquema general. El elemento perdido.

Probabilidad

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Esquema general. El elemento perdido.

Probabilidad

5/48

Esquema general.

PROBABILIDAD

MECANISMO

LESION

CLINICA

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Esquema general. PROBABILIDAD

PACIENTE Edad, Factores de riesgo, cardiopatıas previas,

comorbilidades (IRC?)

TRATAMIENTO Farmacos y sus combinaciones, dosis

TUMOR Estadiaje, localizacion (renal)

OTROS Desconocidos

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Dependencia de valores predictivos de probabilidad estimada

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Ejemplo: Carcinoma de mama ductal infiltrante

Mujer de 45 anos, diagnosticada de carcinoma ductal infiltrante.

No tiene factores de riesgo cardiovascular, antecedentes de interes

y esta asintomatica.

Despues del estudio el oncologo considera que el tratamiento

inicial mas oporturno es adriamicina (dosis acumulada de 230

mg/m2) y ciclofosfamida, en ciclos. No trastuzumab.

Probabilidad estimada de disfuncion ventricular: 5%

Justifican estos datos una intervencion?9/48

Vıa fisiopatologica. MECANISMO.

FARMACOALTERACIONES

MORFOLOGICAS

ALTERACIONES

FUNCIONALES

CLINICA

PRONOSTICO

MICRO MACRO

Adriamicina

Topoisomerasa 2β

Mitocondria

Vacuolizacion

Edema

apoptosis

fibrosis

GLS

FE

Insuficiencia

cardiaca

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Vıa fisiopatologica. MECANISMO.

FARMACOALTERACIONES

MORFOLOGICAS

ALTERACIONES

FUNCIONALES

CLINICA

PRONOSTICO

MICRO MACRO

Adriamicina

Topoisomerasa 2β

Mitocondria

Vacuolizacion

Edema

apoptosis

fibrosis

GLS

FE

Insuficiencia

cardiaca

10/48

Vıa fisiopatologica. MECANISMO.

FARMACOALTERACIONES

MORFOLOGICAS

ALTERACIONES

FUNCIONALES

CLINICA

PRONOSTICO

MICRO MACRO

Adriamicina

Topoisomerasa 2β

Mitocondria

Vacuolizacion

Edema

apoptosis

fibrosis

GLS

FE

Insuficiencia

cardiaca

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Deteccion mediante CMR. JACC 2019;73:779 y ss

LGE, T2 mapping y T1 mapping

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Biomarcadores. Troponina. Circulation 2004;109:2749-54

703 pacientes. QT ”alta dosis”. Troponina (5 medidas) antes/despues del

inicio y 1 mes posterior. Seguimiento 20±13 meses.

Evento cardiaco (EC): muerte+EAP+ICC+ ↓FE(25%)+Arritmias.

180 pacientes en el seguimiento reciben nuevos ciclos (de ellos 80 mueren).

Prevalencia (%) Precoz Tardıa EC (%) ↓FE (%)

70 - - 1 2

21 + - 37 65

9 + + 84 84

Probablemente a mayor troponina mayor disfuncion (no probado).

Prob. pre-test=11,9%. s=40%; e=99%.

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Ejemplo: Carcinoma de mama ductal infiltrante

Despues del estudio el oncologo considera que el tratamiento

inicial mas oporturno es adriamicina (dosis acumulada de 230

mg/m2) y ciclofosfamida, en ciclos. No trastuzumab.

Probabilidad estimada de disfuncion ventricular: 5%

Tras determinacion de troponina:

Probabilidad post-test de enfermedad si prueba (+): 67%.

Probabilidad post-test de no enfermedad si prueba (-): 97%.

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Vıa fisiopatologica. MECANISMO.

FARMACOALTERACIONES

MORFOLOGICAS

ALTERACIONES

FUNCIONALES

CLINICA

PRONOSTICO

MICRO MACRO

Bevacizumab

Carfilzomib

Disfuncion

endotelialHipertension arterial

Disfuncion

ventricular

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Vıa fisiopatologica. MECANISMO.

FARMACOALTERACIONES

MORFOLOGICAS

ALTERACIONES

FUNCIONALES

CLINICA

PRONOSTICO

MICRO MACRO

Trioxido de

arsenicoCanales QTc prolongado Arritmias

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Strain longitudinal. ANOMALIAS FUNCIONALES.

El deterioro del GLS puede ser mas sensible que la FE.

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Strain longitudinal. ANOMALIAS FUNCIONALES.

Circ Cardiovasc Imaging 2012;5:596-603

N=81, mama con antraciclinas, taxanos y trastuzumab (ERB-2 +)

32% desarrollan cardiotoxicidad (criterios CREC)

Sens Esp VP + VP -

GLS <19% 0,74 (0,51-0,90) 0,73 (0,59-0,87) 0,53 0,87

CREC: ≤5% y <55% FE con sıntomas o ≤10% y <50% FE sin sıntomas

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Hay otras formas de cardiotoxicidad...

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Y aun hay mas... Disfuncion del endotelio.

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PRESENTACION CLINICA

TIPOS DE CARDIOTOXICIDAD

DISFUNCION VENTRICULAR

IZQUIERDAARRITMIASISQUEMIA

PERICARDIOHIPERTENSION ARTERIAL

Y PULMONARTROMBOFILIA

PUEDE SER AGUDA O CRONICA

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TRATAMIENTO.

FARMACOALTERACIONES

MORFOLOGICAS

ALTERACIONES

FUNCIONALES

CLINICA

PRONOSTICO

MICRO MACRO

Cuanto antes (como norma general) mejor

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TRATAMIENTO. Metodos de tratamiento.

1. Retirar el tratamiento oncologico

2. Buscar otra formulacion al mismo tratamiento

3. Sustituir el tratamiento oncologico

4. Usar farmacos con “accion preventiva” (desrazoxano)

5. Tratar el dano ocasionado (tratamiento convencional)

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Tratamientos propuestos, 2019.

Mas claro, mas evidencia.

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Tratamiento. Inicio precoz del tratamiento.

JACC 2010;55:213-20

n=201, con disfuncion ventricular.

42% normalizan FE, 13% respuesta parcial y 45% no responden.

Tratamiento con enalapril y carvedilol

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Conclusion final

La onco-hemato-cardiologıa es un area de conocimiento

que comienza a desarrollarse y que exige un trabajo

cooperativo entre diferentes especialidades.

De esta colaboracion surgira el conocimiento para mejorar

el pronostico de los pacientes con patologıa tumoral.

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Ibrutinib. Meta-analysis.

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Carfilzomib. Meta-analysis. JAMA Oncology. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4519

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Paradigma actual. Postulado basico.

Es la secuencia cierta?

ALTERACIONES

MOLECULARES

ALTERACIONES

HISTOLOGICAS

ALTERACIONES

MACROSCOPICAS

FIBROSIS

CMR

Biomarcadores

FUNCION

ECOCARDIOGRAMA

CMR

VENT. ISOTOPICA

?

gen HFe

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Paradigma actual. Postulado basico.

Es la secuencia cierta?

ALTERACIONES

MOLECULARES

ALTERACIONES

HISTOLOGICAS

ALTERACIONES

MACROSCOPICAS

FIBROSIS

CMR

Biomarcadores

FUNCION

ECOCARDIOGRAMA

CMR

VENT. ISOTOPICA

?

gen HFe

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Problemas con las tecnicas diagnosticas

Sensibilidad alta Sensibilidad baja

Especificidad alta Situacion ideal Diagnostico tardıo

Especificidad baja Diagnostico precoz1 Prueba poco util

1Puede llevar a medidas de tramiento inadecuadas como la interrupcion del

tratamiento oncologico o medidas en cardiologıa innecesarias.

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Paradigma actual. Postulado basico.

Es la secuencia cierta?

ALTERACIONES

MOLECULARES

ALTERACIONES

HISTOLOGICAS

ALTERACIONES

MACROSCOPICAS

FIBROSIS

CMR

Biomarcadores

FUNCION

ECOCARDIOGRAMA

CMR

VENT. ISOTOPICA

?

gen HFE

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Complejo troponina

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Lo que clasificamos como cardiotoxicidad

Definicion: ↓10% (<55%) FE o ↓15% GLS

Tropo- Tropo+

FE (GLS) N No CT ?

FE (GLS) ↓ CT CT

Que significado tiene la elevacion de hs-Troponina?

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Lo que clasificamos como cardiotoxicidad

Definicion: ↓10% (<55%) FE o ↓15% GLS

Tropo- Tropo+

FE (GLS) N No CT ?

FE (GLS) ↓ CT CT

Que significado tiene la elevacion de hs-Troponina?

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Cuando determinar la troponina?

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Biomarcadores. Troponina. Circulation 2004;109:2749-54

703 pacientes. QT ”alta dosis”. Troponina (5 medidas) antes/despues del

inicio y 1 mes posterior. Seguimiento 20±13 meses.

Evento cardiaco (EC): muerte+EAP+ICC+ ↓FE(25%)+Arritmias.

180 pacientes en el seguimiento reciben nuevos ciclos (de ellos 80 mueren).

Prevalencia (%) Precoz Tardıa EC (%) ↓FE (%)

70 - - 1 2

21 + - 37 65

9 + + 84 84

Probablemente a mayor troponina mayor disfuncion (no probado).

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Elevacion de la hs-troponina en ICC

>90% de los pacientes.

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La definicion se basa en el deterioro de la funcion ventricular

ALTERACIONES

MOLECULARES

ALTERACIONES

HISTOLOGICAS

ALTERACIONES

MACROSCOPICAS

FIBROSIS

CMR

Biomarcadores

FUNCION

ECOCARDIOGRAMA

CMR

VENT. ISOTOPICA

?

gen HFE

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Utilidad del strain longitudinal global miocardico

El deterioro del GLS puede ser mas sensible que la FE.

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El strain longitudinal puede detectar cardiotoxicidad.

Circ Cardiovasc Imaging 2012;5:596-603

N=81, mama con antraciclinas, taxanos y trastuzumab (ERB-2 +)

32% desarrollan cardiotoxicidad (criterios CREC)

Sens Esp VP + VP -

GLS <19% 0,74 (0,51-0,90) 0,73 (0,59-0,87) 0,53 0,87

CREC: ≤5% y <55% FE con sıntomas o ≤10% y <50% FE sin sıntomas

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O incluso medidas mas sencillas. JACC 2011;57:2263-70

N=42, tratamiento con antraciclinas y posterior trastuzumab.

Diez pacientes desarrollan toxicidad.

Onda S del anillo lateral. Valor de corte: 6 cm/s.

Sens Esp VP + VP-

93 99 96 92

Todos los pacientes con toxicidad ninguno sin toxicidad

tienen realce tardıo

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Cual es el protocolo mas racional?

Evaluacion del riesgo basal.

Paciente

Edad (>65 anos), FRCV (todos).

Enfermedad cardiaca previa

Cualquier tipo

Tratamiento previo cancer

Tanto QT (dosis acumulada de antraciclinas) como RT

Pauta actual de tratamiento

Farmacos con mas riesgo de toxicidad

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Segun el riesgo basal, decision

Durante el tratamiento. Tras cada ciclo.

1. Anamnesis y exploracion fısica

2. Analıtica: troponina, NT-proBNP?

3. Analisis de la funcion ventricular (ecocardiograma?)

Tras el cese del tratamiento

1. Si bajo riesgo: ecocardiograma a los 5 anos

2. Si moderado/alto riesgo: ecocardiograma a los 1-3-5 anos

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Protocolo de deteccion de cardiotoxicidad

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Tratamiento (I). Prevencion. JACC 2013;61:2355-62

Pacientes con FE >0,50, leucemia aguda (n=36), Hodgkin y no Hodgkin

(n=54) para Tx autologo de celulas madre hematopoyeticas.

Dos grupos: (enalapril + carvedilol) Vs placebo.

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Tratamiento (II). Inicio precoz del tratamiento.

JACC 2010;55:213-20

n=201, con disfuncion ventricular.

42% normalizan FE, 13% respuesta parcial y 45% no responden.

Tratamiento con enalapril y carvedilol

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Conclusiones

1. Trabajo en equipo es fundamental

2. La deteccion precoz de CT es clave para la evolucion del

paciente

3. Estrategia basada en biomarcadores (hoy hs-troponina) y

ecocardiografıa (u otras tecnicas) parece la mas razonable

4. Parece aconsejable el uso poco estricto y precoz de IECA’s y

betabloqueantes

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Mensaje final

La deteccion precoz de cardiotoxicidad

en pacientes con patologıa tumoral es necesaria

y va encaminada a una mejorıa en el pronostico.

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