NuevosNuevos IPs IPs

EficaciaEficacia

Dr. Federico PulidoDr. Federico PulidoUnidad VIH. Hospital 12 de OctubreUnidad VIH. Hospital 12 de Octubre

Nuevos IPsNuevos IPs

Recientemente comercializadosRecientemente comercializados● FosamprenavirFosamprenavir● AtazanavirAtazanavir

En fase de comercializaciónEn fase de comercialización● TipranavirTipranavir

En fase de acceso expandidoEn fase de acceso expandido● TMC-114TMC-114

Nuevas formulaciones de IPs ya Nuevas formulaciones de IPs ya disponiblesdisponibles● Saquinavir 500Saquinavir 500● Lopinavir/r “Meltrex”Lopinavir/r “Meltrex”

Nuevas EstrategiasNuevas Estrategias● Monoterapia con IPs potenciados Monoterapia con IPs potenciados

" El peor pecado contra " El peor pecado contra la mente humana es la mente humana es

creer cosas sin creer cosas sin evidencias "evidencias "

Thomas H Huxley (1825-1895)Thomas H Huxley (1825-1895)

Nuevos IPsNuevos IPs

NaivNaivee

SimplificaciSimplificaciónón

RescaRescatete

FosamprenFosamprenaviravir

AtazanavirAtazanavir

TipranavirTipranavir

TMC-114TMC-114

Fosamprenavir:Fosamprenavir:NaiveNaive FPV vs NelfinavirFPV vs Nelfinavir (Estudio (Estudio

Neat)Neat)

0

25

50

75

100

Study Week

Perc

enta

ge o

f subje

cts

908 BID NFV BID

BL 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48

ITT RD=F

Per Protocol Stratified Difference (95% CI): 1% (-12%, 14%)

Per Protocol

84%

83%

ITT Stratified Difference (95% CI): 14% (2%, 27%)

55%

41%

(PP)FPV n=150 134 130 120 116 111 NFV n= 73 68 59 52 46 42

FPV vs NFV: Respuesta FPV vs NFV: Respuesta virológica virológica (RNA <50 c/mL).(RNA <50 c/mL). Estudio Estudio NEATNEAT

Fosamprenavir:Fosamprenavir:NaiveNaive FPV vs NelfinavirFPV vs Nelfinavir (Estudio (Estudio

Neat)Neat)● FPV superior a NFVFPV superior a NFV

Fosamprenavir:Fosamprenavir:NaiveNaive FPV vs Nelfinavir (Estudio FPV vs Nelfinavir (Estudio

Neat)Neat)● FPV superior a NFVFPV superior a NFV

FPV/r QD vs NelfinavirFPV/r QD vs Nelfinavir (Estudio Solo)(Estudio Solo)

0

25

50

75

100

Semanas

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

NFV BID FPV/RTV QD NFV BID FPV/RTV QD

ITT M=F

Por Protocolo

BL 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48

Por Protocolo Diferencia (95% CI): 6% (-2%, 13%)

72%

78%

56%52%

ITT Diferencia (95% CI): 3% (-5%, 11%)

FPV/r QD vs NFV: Respuesta FPV/r QD vs NFV: Respuesta

virológicavirológica (RNA <50 c/mL). (RNA <50 c/mL). Estudio SOLOEstudio SOLO

Gathe JC, et al. AIDS 2004; 18:1529-1537.

-30 -20 -10 0 10 20 30

6%

FPV/r QD mejorNFV mejor

3%

-5% 11%

Por protocolo

ITT (P=F)

Respuesta FPV/r – Respuesta NFV (% indetectables <50 cop/mL)

-2% 13%

FPV/r QD vs NFV (Naive)FPV/r QD vs NFV (Naive)Estudio SOLOEstudio SOLO

Gathe JC, et al. AIDS 2004; 18:1529-1537.

Fosamprenavir:Fosamprenavir:NaiveNaive FPV vs Nelfinavir (Estudio FPV vs Nelfinavir (Estudio

Neat)Neat)● FPV superior a NFVFPV superior a NFV

FPV/r QD vs NelfinavirFPV/r QD vs Nelfinavir (Estudio Solo)(Estudio Solo)● FPV/r QD no inferior a NFVFPV/r QD no inferior a NFV

Fosamprenavir:Fosamprenavir:NaiveNaive FPV vs Nelfinavir (Estudio Neat)FPV vs Nelfinavir (Estudio Neat)● FPV superior a NFVFPV superior a NFV

FPV/r QD vs Nelfinavir (Estudio FPV/r QD vs Nelfinavir (Estudio Solo)Solo)● FPV/r QD no inferior a NFVFPV/r QD no inferior a NFV

¿ FPV/r BID vs Kaletra ? ¿ FPV/r BID vs Kaletra ? ● Estudio KleanEstudio Klean

Fosamprenavir:Fosamprenavir:RescateRescate FPV/r BID vs KaletraFPV/r BID vs Kaletra (Estudio (Estudio

Context)Context)

-1,5 -1 -0.5 0 0,5 1 1,5

FPV/r mejorLPV/r mejor

Respuesta FPV/r – Respuesta LPV/r (en descenso carga viral)

Cálculos basados en los datos de la ficha técnica de Lexiva

BID

QD

-0,54 0,05

-0,23 log

FPV/r vs Kaletra Rescate FPV/r vs Kaletra Rescate Estudio ContextEstudio Context

-0,55 0,02

-0,27 log

-30 -20 -10 0 10 20 30

-3%

FPV/r mejorLPV/r mejor

-11%

-25,1% 0%

BID < 400

QD < 400

Respuesta FPV/r – Respuesta LPV/r (% indetectables)

Cálculos basados en los datos de la ficha técnica de Lexiva

BID < 50

QD < 50

-16,6% 10,1%

-18,3% 8,9%

-4%

-13%

-27% 0%

FPV/r vs Kaletra Rescate FPV/r vs Kaletra Rescate Estudio ContextEstudio Context

Fosamprenavir:Fosamprenavir:RescateRescate FPV/r BID vs KaletraFPV/r BID vs Kaletra (Estudio (Estudio

Context)Context)● FPV/r no demuestra no-FPV/r no demuestra no-

inferioridadinferioridad● Kaletra no demuestra Kaletra no demuestra

superioridadsuperioridad● ??

Nuevos IPsNuevos IPs

NaivNaivee

SimplificaciSimplificaciónón

RescaRescatete

FosamprenFosamprenaviravir +/?+/? ?? +/?+/?

AtazanavirAtazanavir

TipranavirTipranavir

TMC-114TMC-114

Atazanavir:Atazanavir:NaiveNaive ATV vs NelfinavirATV vs Nelfinavir (Estudios (Estudios

007,008)007,008)

Atazanavir vs NFV Atazanavir vs NFV (Naive)(Naive)Estudios 007 y 008Estudios 007 y 008

Estudio 007 Estudio 008

Sanne I, et al. JAIDS 2003; Murphy et al. AIDS2003

-30 -20 -10 0 10 20 30

2%

ATV mejorNFV mejor

0%

-13% 12%

Est 007

Est 008

Respuesta ATV – Respuesta NFV (% indetectables <50 cop/mL)

-10% 12%

Atazanavir vs NFV Atazanavir vs NFV (Naive)(Naive)Estudios 007 y 008Estudios 007 y 008

*ITT (P=F); Dosis superiores de ATV combinadas

Atazanavir:Atazanavir:NaiveNaive ATV vs NelfinavirATV vs Nelfinavir (Estudios (Estudios

007,008)007,008)● ATV equivalente a NelfinavirATV equivalente a Nelfinavir

Atazanavir:Atazanavir:NaiveNaive ATV vs Nelfinavir (Estudios ATV vs Nelfinavir (Estudios

007,008)007,008)● ATZ equivalente a NelfinavirATZ equivalente a Nelfinavir

ATV vs EfavirenzATV vs Efavirenz (Estudio (Estudio 034)034)

Atazanavir vs EFV Atazanavir vs EFV (Naive)(Naive)Estudio 034Estudio 034

Squires, et al. JAIDS 2004

-30 -20 -10 0 10 20 30

-5%

ATV mejorEFV mejor

-7%*

-12% -2%

PPT (ITT)

EDTA (evaluablessem 52)

Respuesta ATV – Respuesta EFV (% indetectables <50 cop/mL)

PPT (evaluables sem 52)

-12% 2%

-12% 4%

-4%

Atazanavir vs EFV Atazanavir vs EFV (Naive)(Naive)Estudio 034Estudio 034

* P = 0,005 Squires, et al. JAIDS 2004

Atazanavir:Atazanavir:NaiveNaive ATV vs Nelfinavir (Estudios ATV vs Nelfinavir (Estudios

007,008)007,008)● ATV equivalente a NelfinavirATV equivalente a Nelfinavir

ATV vs EfavirenzATV vs Efavirenz (Estudio (Estudio 034)034)● ¿ATV no inferior a EFV?¿ATV no inferior a EFV?

Atazanavir:Atazanavir:NaiveNaive ATV vs Nelfinavir (Estudios ATV vs Nelfinavir (Estudios

007,008)007,008)● ATV equivalente a NelfinavirATV equivalente a Nelfinavir

ATV vs Efavirenz (Estudio 034)ATV vs Efavirenz (Estudio 034)● ¿ATV no inferior a EFV?¿ATV no inferior a EFV?

¿ATV/r vs Kaletra?¿ATV/r vs Kaletra?● EstudioEstudio AI424-138AI424-138

Atazanavir vs mantener Atazanavir vs mantener IP:IP:SWAN (analisis interino SWAN (analisis interino 24 s)24 s)

Gatell, et al. IAS 2005

IP compIP comp vs vs ATVATV

Rebotes vir. Rebotes vir. 8%8% 3%3%(-9,1 ; -0,7)* * p<0,05

Fallos Fallos 23%23% 15%15%(-16 ; 0)* * p<0,05

Atazanavir:Atazanavir:SimplificaciónSimplificación ATV vs mantener IPATV vs mantener IP (Estudio (Estudio

SWAN)SWAN)● ATV mejor que mantener IP ATV mejor que mantener IP

comparador (datos interinos a comparador (datos interinos a 24 semanas)24 semanas)

Atazanavir:Atazanavir:RescateRescate ATV vs KaletraATV vs Kaletra (Estudio 043) (Estudio 043)

Atazanavir:Atazanavir:RescateRescate

Cohen, et al. Curr Med Res Opin 2005

LPV/rLPV/r vs vs ATVATV

<50 <50 53%53% 37%37%(-27 ; -4)* * p<0,05

p<0,01 p<0,01

Atazanavir:Atazanavir:RescateRescate ATV vs KaletraATV vs Kaletra (Estudio 043) (Estudio 043)● ATV inferior a KaletraATV inferior a Kaletra

Atazanavir:Atazanavir:RescateRescate ATV vs Kaletra (Estudio 043)ATV vs Kaletra (Estudio 043)● ATV inferior a KaletraATV inferior a Kaletra

ATV/r vs KaletraATV/r vs Kaletra (Estudio 045) (Estudio 045)

-1,5 -1 -0.5 0 0,5 1 1,5

ATV/r mejorLPV/r mejor

Respuesta ATV/r – Respuesta LPV/r (en descenso carga viral)

-0,39 0,12

Atazanavir/r vs Kaletra:Atazanavir/r vs Kaletra:Estudio 045: Estudio 045: 48 sem (ITT: P=F)48 sem (ITT: P=F)

Johnson et al. AIDS 2005

48 semanas

-30 -20 -10 0 10 20 30

-2%

ATV/r mejorLPV/r mejor

-20,4% 4,4%

< 400

< 50

Respuesta ATV/r – Respuesta LPV/r (% indetectables)

-14,3% 10,6%

Atazanavir/r vs Kaletra:Atazanavir/r vs Kaletra:Estudio 045: Estudio 045: 48 sem (ITT: P=F)48 sem (ITT: P=F)

Johnson et al. AIDS 2005

-8%

-1,5 -1 -0.5 0 0,5 1 1,5

ATV/r mejorLPV/r mejor

Respuesta ATV/r – Respuesta LPV/r (en descenso carga viral)

Atazanavir/r vs Kaletra:Atazanavir/r vs Kaletra:Estudio 045: Estudio 045: 96 sem (ITT: P=F)96 sem (ITT: P=F)

Johnson et al. CROI 2005

-0,81 -0,06*

96 semanas

96 semanas4 o más mutaciones

*p<0,05

-0,41 0,13

Atazanavir:Atazanavir:RescateRescate ATV vs Kaletra (Estudio 043)ATV vs Kaletra (Estudio 043)● ATV inferior a KaletraATV inferior a Kaletra

ATV/r vs KaletraATV/r vs Kaletra (Estudio 045) (Estudio 045)● ATV/r no inferior a Kaletra ATV/r no inferior a Kaletra

(globalmente)(globalmente)● ATV/r inferior a Kaletra (si ATV/r inferior a Kaletra (si >> 4 4

mut R)mut R)

Nuevos IPsNuevos IPs

NaivNaivee

SimplificaciSimplificaciónón

RescaRescatete

FosamprenFosamprenaviravir +/?+/? ?? +/?+/?

AtazanavirAtazanavir +/?+/? +/?+/? ++

TipranavirTipranavir

TMC-114TMC-114

Tipranavir:Tipranavir:RescateRescate TPV/r vs IP/r comparadorTPV/r vs IP/r comparador

(Estudios RESIST 1 y RESIST (Estudios RESIST 1 y RESIST 2)2)

Pac

ien

tes

con

RN

A H

IV-

1 <

400

co

pia

s/m

L(%

)

0

100

40

60

80

0 4 8 12 16 20 24

P < .001

16.5%

34.7%

20

40

20

0

60

80

0 4 8 12 16 20 24

25.1%

10.0%

P < .001

100TPV/r (n = 311)CPI/r (n = 309)

TPV/r (n = 311)CPI/r (n = 309)

Semana Semana

ITT: NC=F ITT: NC=F

TPV/r vs IP/r en terapia TPV/r vs IP/r en terapia de rescate: Estudio de rescate: Estudio RESIST-1RESIST-1

Pac

ien

tes

con

RN

A H

IV-

1 <

50

cop

ias/

mL

(%)

Hicks C, et al. ICAAC 2004. Abstract 1137a.

Lazzarin, et al. IAS 2005.

TPV/r vs IP/r en terapia de TPV/r vs IP/r en terapia de rescate: Estudio RESIST-rescate: Estudio RESIST-1y 21y 2

Cooper D, et al. CROI 2005. Abstract 560.

Con T-20 Sin T-20

69.6

28.7

TPV/r CPI/r

T-20 naive

36.7

17.6

0

20

40

60

80

100

Pac

ien

tes

con

≥ 1

lo

g1

0 d

esce

nso

de

RN

A H

IV-1

(%

)

TPV/r vs IP/r en terapia de TPV/r vs IP/r en terapia de rescate: Estudio RESIST-rescate: Estudio RESIST-1y 21y 2

Tipranavir:Tipranavir:RescateRescate TPV/r vs IP/r comparadorTPV/r vs IP/r comparador

(Estudios RESIST 1 y RESIST (Estudios RESIST 1 y RESIST 2)2)● TPV/r superior a IP comparadorTPV/r superior a IP comparador

Nuevos IPsNuevos IPs

NaivNaivee

SimplificaciSimplificaciónón

RescaRescatete

FosamprenFosamprenaviravir +/?+/? ?? +/?+/?

AtazanavirAtazanavir +/?+/? +/?+/? ++

TipranavirTipranavir ?? -- ++++

TMC-114TMC-114

TMC-114:TMC-114:RescateRescate TMC-114/r vs IP/r comparadorTMC-114/r vs IP/r comparador

(Estudios POWER 1 y POWER (Estudios POWER 1 y POWER 2)2)

Katlama C, et al. CROI 2005. Abstract 164LB.

Pacientes que han usado 3 familias de ARVReciben tto con IP

1 mutaciones primariasCV > 1000 copias/mL

(N = 497 aleatorizados)

TMC114 400 mg QD +ritonavir 100 mg QD + OB

(n = 100)

24 semanasAnalisis interino

TMC114 800 mg QD +ritonavir 100 mg QD + OB

(n = 100)

TMC114 400 mg BID +ritonavir 100 mg BID + OB

(n = 98)

TMC114 600 mg BID +ritonavir 100 mg BID + OB

(n = 99)

Investigator-selected PI regimen + OB

(n = 100)

Estratificado por uso de T-20, CV

basal y nº de mutaciones a IP

96 semanas

TMC-114 vs IP/r en TMC-114 vs IP/r en terapia de rescate: terapia de rescate: Estudios POWEREstudios POWER

Analisis interino (24 semanas) Analisis interino (24 semanas) de los datos combinados de los 2 de los datos combinados de los 2 estudios (POWER 1 y 2)estudios (POWER 1 y 2)

*

Mea

n C

ha

ng

e in

HIV

-1

RN

A (

log

10 c

op

ies/

mL

)

-1.34 † * 400 QD (n = 66)-1.43* 800 QD (n = 61)-1.47* 400 BID (n = 64)-1.85* 600 BID (n = 64)

-0.27 Control (n = 74)

2 4 8 12 16 20 24

-3.0

-2.0

-1.0

0

Weeks

* P < .0001 vs control

† P < .05 vs TMC114 600 BID

0

ITT: NC=F

TMC-114 vs IP/r en TMC-114 vs IP/r en terapia de rescate: terapia de rescate: Estudios POWEREstudios POWER

Katlama C, et al. CROI 2005. Abstract 164LB.

Pacientes con HIV-1 RNA < 50 copias/mL en sem 24 (%) (ITT NC=F)

T-20 (Naive)

Sin T-20

≥ 3 Mut primarias a IP

TMC114 FC > 4

Sin ARV activo en OBR

TMC114/r 600/100 BID

Control

Global

67% (n = 27)16% (n = 25)

37% (n = 27)8% (n = 39)

48% (n = 40)5% (n = 56)

45% (n = 38)5% (n = 42)

31% (n = 16)0% (n = 13)

0 20 40 60 80

47% (n = 64)9% (n = 74)

100

TMC-114 vs IP/r en TMC-114 vs IP/r en terapia de rescate: terapia de rescate: Estudios POWEREstudios POWER

Katlama C, et al. CROI 2005. Abstract 164LB.

TMC-114:TMC-114:RescateRescate TMC-114/r vs IP/r comparadorTMC-114/r vs IP/r comparador

(Estudios POWER 1 y POWER (Estudios POWER 1 y POWER 2)2)● TMC-114/r superior a IP TMC-114/r superior a IP

comparadorcomparador

Nuevos IPsNuevos IPs

NaivNaivee

SimplificaciSimplificaciónón

RescaRescatete

FosamprenFosamprenaviravir +/?+/? ?? +/?+/?

AtazanavirAtazanavir +/?+/? +/?+/? ++

TipranavirTipranavir ?? -- ++++

TMC-114TMC-114 ?? -- ++++

Nuevos IPs:Nuevos IPs:Nuevas formulacionesNuevas formulaciones SQV500SQV500

LPV/r “Meltrex” (200/50)LPV/r “Meltrex” (200/50)

Nuevos IPs:Nuevos IPs:Nuevas EstrategiasNuevas Estrategias Kaletra monoterapiaKaletra monoterapia

81%

% d

e p

acie

nte

s

90%

0102030405060708090

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

semanas tras la aleatorización

OK (n = 21)Triple (n = 21)

2 Hiperlipidemia2 Hiperlipidemia1 Abandono1 Abandono3 Rebotes > 503 Rebotes > 50

Estudio OK. CV <50Estudio OK. CV <50

*Los 4 rebotes virológicos confirmados volvieron a quedarse indetectables trasreintroducir los mismos nucleósidos. Ninguno de ellos presentó mutaciones primarias a IPs

Pulido, et al. EACS 2005. PE7.5/5.

Otros Estudios en Otros Estudios en Marcha con Kaletra Marcha con Kaletra monoterapiamonoterapia

OK2004 OK2004 (España) n=205. Aleatorizado, Inducción-(España) n=205. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento.mantenimiento.

ACA-ARGE-04-001ACA-ARGE-04-001 (Canadá-Mexico-Argentina). (Canadá-Mexico-Argentina). n=100. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento.n=100. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento.

KalesoloKalesolo (Francia) n=180. Aleatorizado, Inducción- (Francia) n=180. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento.mantenimiento.

KalmoKalmo (Brasil) n=60. Aleatorizado, Inducción- (Brasil) n=60. Aleatorizado, Inducción-mantenimiento.mantenimiento.

M03-613.M03-613. n=150, aleatorización 1:2, EFV/Cbv vs n=150, aleatorización 1:2, EFV/Cbv vs inducc-mantenimiento con Kal/Cbv y luego Kal solo.inducc-mantenimiento con Kal/Cbv y luego Kal solo.

M05-731.M05-731. EFV/Tvd vs Inducc-mantenimiento con EFV/Tvd vs Inducc-mantenimiento con Kal/Tvd y luego Kal sólo, en pacientes coinfectados Kal/Tvd y luego Kal sólo, en pacientes coinfectados con VHC.con VHC.

Gathe et alGathe et al. n=40. Brazo único. Naïve. . n=40. Brazo único. Naïve. MonarkMonark. N=120. Aleatorizado. Kal vs Kal/Cbv. Naive . N=120. Aleatorizado. Kal vs Kal/Cbv. Naive

Nuevos IPs:Nuevos IPs:Nuevas EstrategiasNuevas Estrategias Kaletra monoterapiaKaletra monoterapia

Atazanavir/r monoterapiaAtazanavir/r monoterapia● ACTG 5201ACTG 5201● ATARITMOATARITMO