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NUEVAS EVIDENCIAS EN EL CONTROL DE LA GLUCEMIA POSTPRANDIAL EN EL PACIENTE
DM TIPO II
Dr. Ángel Nieto Sánchez Medicina Interna III
Hospital Clínico San Carlos Madrid
I
6 de noviembre de 2014
OUTLINE
•Estado de la cuestión. Guías de práctica clínica.
•¿Qué aporta la actuación sobre el sistema incretínico al control de la glucemia postprandial?
•Intensificación de tratamiento.
•Casos clínicos.
Int J Gen Med. 2013; 6: 877–895.
Diabetes 2005. 54 ; 1-7
OXIDATIVE STRESS
J Diabetes Res 2014. doi: 10.1155/2014/137919
BMC Cardiovasc Disord 2013; 13: 11
CAMBIO ESTILO DE
VIDA + METFORMINA
SULFONILUREA GLITAZONA
HbA1c≥7%
GLITAZONA SULFONILUREA INSULINA BASAL Y PRANDIAL
+ METFORMINA
+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)
HbA1C>7%
Se pasará al nuevo escalón
terapeútico si HbA>1c7%
durante 6 meses.
HbA1c<7%
OK
HbA1C>7% HbA1c≥7%
+ + +
+
EASD- ADA DM 2 (2006)
+
INSULINA BASAL (NPH) +
FARMACO ORAL
Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje terapéutico
T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
Diabetes Care, Diabetologia.
19 April 2012
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
• Age
• Weight
• Sex / racial / ethnic / genetic differences
• Comorbidities - Coronary artery disease
- Heart Failure
- Chronic kidney disease
- Liver dysfunction
- Hypoglycemia
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
• Age: Older adults - Reduced life expectancy
- Higher CVD burden
- Reduced GFR
- At risk for adverse events from polypharmacy
- More likely to be compromised from hypoglycemia
Less ambitious targets
HbA1c <7.5–8.0% if tighter targets not easily achieved
Focus on drug safety
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
• Weight
- Majority of T2DM patients overweight / obese
- Intensive lifestyle program
- Metformin
- GLP-1 receptor agonists
- ? Bariatric surgery
- Consider LADA in lean patients
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
• Comorbidities
- Coronary Disease
- Heart Failure
- Renal disease
- Liver dysfunction
- Hypoglycemia
Metformin: CVD benefit (UKPDS)
Avoid hypoglycemia
? SUs & ischemic preconditioning
? Pioglitazone & CVD events
? Effects of incretin-based therapies
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
• Comorbidities
- Coronary Disease
- Heart Failure
- Renal disease
- Liver dysfunction
- Hypoglycemia
Metformin: May use unless condition is unstable or severe
Avoid TZDs
? Effects of incretin-based therapies
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
• Comorbidities
- Coronary Disease
- Heart Failure
- Renal disease
- Liver dysfunction
- Hypoglycemia
Increased risk of hypoglycemia
Metformin & lactic acidosis
US: stop @SCr ≥ 1.5 (1.4 women)
UK: dose @GFR <45 & stop @GFR <30
Caution with SUs (esp. glyburide)
DPP-4-i’s – dose adjust for most
Avoid exenatide if GFR <30 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
• Comorbidities
- Coronary Disease
- Heart Failure
- Renal disease
- Liver dysfunction
- Hypoglycemia
Most drugs not tested in advanced liver disease
Pioglitazone may help steatosis
Insulin best option if disease severe
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
ADA-EASD Position Statement: Management of
Hyperglycemia in T2DM
4. OTHER CONSIDERATIONS
• Comorbidities
- Coronary Disease
- Heart Failure
- Renal disease
- Liver dysfunction
- Hypoglycemia
Emerging concerns regarding association with increased mortality
Proper drug selection in the hypoglycemia prone
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
El efecto incretina tras la glucosa oral está reducido en la diabetes tipo 2
*p0,05 frente al valor respectivo tras la carga oral
IR=inmunorreactiva
Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
Efecto incretina reducido
Efecto incretina normal
Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa isoglucémica
0
–10
10
15
20
Glu
cem
ia v
en
osa
(mm
ol/L
)
5
60 120 180
Tiempo (minutos)
0
40
60
80
Insu
lin
a I
R (
mU
/L)
20
Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)
0
10
15
20
5
Tiempo (minutos)
0
40
60
80
Insu
lin
a I
R (
mU
/L)
20
–5 –10 60 120 180 –5
–10 60 120 180 –5 –10 60 120 180 –5
* * * * * *
* * *
*
Glu
cem
ia v
en
osa
(mm
ol/L
)
Estudio de Administración Intravenosa u Oral de Glucosa
El GLP-1 y el GIP son las dos incretinas principales
GLP-1 GIP
• Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon)
• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa
• Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno)
• Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa
• Suprime la producción hepática de glucosa al inhibir la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa
• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en modelos animales e islotes humanos aislados
• Potencia la proliferación y la supervivencia de la célula beta en las líneas celulares de los islotes
GLP-1=péptido parecido al glucagón 1; GIP=polipéptido insulinotropo dependiente de glucosa
Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol
2002;174:233–246.
* * *
*
* *
*p<0,05, diabetes de tipo 2 frente a TNG
Inicio de comida en tiempo 0 y final de comida a los 10–15 minutos.
Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.
TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa
Niveles de GLP-1 reducidos en la diabetes tipo 2
TNG (n=33)
Diabetes tipo 2 (n=54)
0
5
10
15
20
0 60 120 180 240
Tiempo (minutos)
GL
P-1
(p
mo
l/L
)
*
Estudio en test de administración de alimento
La acción del GLP-1 permaneció intacta en los pacientes con diabetes tipo 2
TNG (n=9) Diabetes tipo 2 (n=9)
*Tasa baja=0,4 pmol kg–1 min–1
**Tasa alta=1,2 pmol kg–1 min–1
***frente al grupo con TNG correspondiente (Tolerancia Normal a la Glucosa)
El estudio incluyó cuatro exámenes por paciente: 1) un estímulo de glucosa oral, y experimentos de pinza
hiperglucémica con administración de 2) glucagón; 3) GIP, y 4) GLP-1. Sólo se muestran los resultados del GLP-1.
Nauck MA et al J Clin Invest 1993;91:301–307.
Infusión de GLP-1 (tasa baja)*
Infusión de GLP-1 (tasa alta)**
0
10
20
30
40
50
60
7,4
51,4
7,5
38,2
P=NS***
P=NS***
Estudio con Clamp Hiperglucémico
GLP-1 Efectos biológicos
GLP-1 se secreta
de las L-cells
del yeyuno e ileo
• Estimula la secreción de
insulina dependiente de glucosa
• Suprime el glucagon
• Retrasa el vaciamiento gástrico
• Aumenta las células B
• Mejora la sensibilidad a insulina
• Reduce el apetito
Tras la comida…
Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412
Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171
El GLP-1 preserva la morfología de las células de los islotes humanos in vitro
Día 1
Células tratadas con
GLP-1
Control
Día 3
Día 5
Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.
Análogos de GLP-1
1. Werner U, et al. Regul Pept. 2010;164(2-3):58-64. 2. Becker RHA et al. Poster 850. EASD 46th Annual Meeting; Sept 20-24, 2010; Estocolmo, Suecia. 3. Ratner R et al. Diabet Med 2010;27:1024–1032. 4. M. Lorenz et al. / Regulatory Peptides ,2013; 185 :1–8
Efectos Modelos
preclínicos1 Estudios clínicos
Estimula la secreción de insulina ✔* ✔2
Suprime la secreción de glucagón ✔* ✔3
Aumenta la biosíntesis de insulina ✔
Estimula la proliferación de células β ✔
Evita el agotamiento lipotóxico de la insulina de los islotes ✔
Mantiene la producción y el almacenamiento de insulina y la función de las células β
✔
Retrasa el vaciado gástrico ✔ ✔4
* De manera dependiente de la glucosa
1. Quianzon C. European Endocrinology, 2012;8(1):12–7
Comparación de la afinidad de los GLP-1RA con el GLP-1 nativo
t 1/2 Afinidad por el receptor GLP-1
Frecuencia de administración
GLP-1 nativo**
1-2 min. ---
Exenatida ≈2,4 h. ≈ 1x 2 veces al día
Liraglutida ≈13 h. ≈ 1x
1 vez al día
Exenatida LAR ≈2 sem. ≈ 1x 1 vez a la semana
Lixisenatida ≈2,6 h.
(1,5-4,5) ≈ 4x 1 vez al día
Aunque el t1/2 sea corto la actividad depende del pico plasmático y la unión al receptor…
Afinidad por el receptor y vida media
European Journal of Internal Medicine 2014; 25: 407–414
Dos tipos distintos de análogos de GLP-1 Diferencias estructurales y farmacocinéticas
Meier JJ. 2012 Nature Reviews Endocrinology; 8: 728-742
Análogos de GLP-1 con
más efecto prandial
(Acción Corta)
Análogos de GLP-1 con
más efecto basal
(Acción larga)
GLP-1 acción larga, no prandial
Glucosa ayunas
Glucagon
Insulina
Apetito
Nausea
GLP-1 de acción larga (no prandial): Efectos biológicos
Meier JJ. 2012 Nature Reviews Endocrinology; 8: 728-742
GLP-1 prandial
Apetito
Nausea
Glucagon
Flujo Transpilorico
Motilidad gástrica
Absorción Intestinal de
glucosa
Glucose Posprandial Insulina
Meier JJ. 2012 Nature Reviews Endocrinology; 8: 728-742
GLP-1 de acción corta (prandial): Efectos biológicos
Efecto sobre la glucemia basal o postprandial
Factores críticos que regulan la glucosa plasmática postprandial
El retraso (ralentización) del vaciado gástrico es un determinante importante de la excursión glucémica postprandial2
Después de una comida, los niveles de glucosa postprandial se regulan principalmente mediante 3 mecanismos:
GPP Producción
hepática
de glucosa
Insulina
Glucagón
Comida
Vaciado gástrico
Captación de
glucosa +
1. DeFronzo RA. Med Clin North Am. 2004;88(4):787-835. 2. Horowitz M, et al. Diabet Med. 2002;19(3):177-194.
❶
❷
❸
Insulina
Glucagón
Vaciado gástrico
Aumentar los niveles de glucosa plasmática estimula la secreción de insulina en las células β pancreáticas1
La glucosa plasmática inhibe la secreción de glucagón por parte de las células α pancreáticas1
Impacto de lixisenatida en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa IV en pacientes de DMT2
• Lixisenatida potenció la secreción de insulina de primera fase (2,8 veces)
• Lixisenatida potenció la secreción de insulina de segunda fase (1,6 veces)
❶
❷
❸
Insulina
Glucagón
Vaciado gástrico
Becker RHA et al. Poster 1081. ADA 72th Annual Meeting; June 8-12, 2012; Philadelphia, USA.
Reducción en la secreción postprandial de glucagón
Clifford et al. P1004. Congreso EASD 2013
❶
❷
❸
Insulina
Glucagón
Vaciado gástrico
Relación entre el vaciado gástrico y la reducción de glucosa postprandial
• El estudio demuestra que la tasa inicial de vaciado gástrico de la glucosa es el mayor determinante de la medida de glucosa en plasma
• Existe una correlación entre la velocidad de vaciado gástrico y pico de glucosa post-prandial: a mayor enlentecimiento del vaciado gástrico menor pico post-prandial
Horowitz et al. Diabetologia 1993; 36: 857-862
GPA = glucosa plasmática en ayunas; GPP = glucosa plasmática postprandial
Efecto sobre la
GA Efecto sobre la
GPP Efecto sobre la
GA Efecto sobre la
GPP
Análogos de GLP-1 con más
EFECTO PRANDIAL
Lixisenatida y Exenatida
Análogos de GLP-1 con más
EFECTO BASAL
Liraglutida, Exenatida-LAR y Albiglutida
Dos tipos distintos de análogos de GLP-1 Influyen sobre la GA y la GPP en diferentes grados
J. Vidal European Endocrinology, 2013;9(2):76–81
Análogos de GLP-1 en combinación con insulina
Cohen ND, et al. The rationale for combining GLP-1 receptor agonists with basal insulin. Med J Aust. 2013 Aug 19;199(4):246-9. Ficha Técnica Byetta. Ficha Técnica Bydureon. Ficha Técnica Victoza. Ficha Técnica Lyxumia
Complementariedad de los mecanismos de acción de la insulina basal y los análogos de GLP-1
Nauck, M. A. & Meier, J. J. Nat. Rev. Endocrinol. 7, 193–195 (2011);
Las acciones complementarias sobre la GA y la GPP permitirían controlar mejor la HbA1c
+ Insulina basal*
GA GPP GPP GA
* Insulina glargina ** Exenatida 10 ug dos veces al día
Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154(2):103-112
Análogo de GLP-1 con más efecto prandial**
GETGOAL: programa internacional de ensayo clínico con lixisenatida en >5.000 sujetos
50 países | 900 centros | >3.000 pacientes tratados con lixisenatida
Norteamérica Canadá Puerto Rico EE. UU.
Latinoamérica Argentina Brasil Chile Colombia Guatemala México Perú Venezuela
Medio Oriente Egipto Israel Túnez Turquía Marruecos
Europa Austria Francia Rumania Bélgica Alemania Rusia Bulgaria Grecia Eslovaquia Croacia Hungría España R. Checa Italia Suecia Dinamarca Holanda Lituania Estonia Noruega Reino Unido Finlandia Polonia Ucrania
Australia África Sudáfrica
Asia China India Japón Malasia Filipinas Corea del Sur Taiwán Tailandia
Dieta y ejercicio
1 ADO
2 ADO
Insulina basal ±
ADO
±
GetGoal-Mono
Monoterapia
GetGoal-Mono Japón
Monoterapia
GetGoal-F1
Combinado con MET
GetGoal-X
Combinado con MET
GetGoal-M
Combinado con MET GetGoal-P
Combinado con Pioglitazona ± MET
GetGoal-M-Asia
Combinado con MET± SU
GetGoal-S
Combinado con SU ± MET
GetGoal-L-Asia
Combinado con insulina basal ± SU
GetGoal-Duo1
Combinado con insulina basal ± MET
GetGoal-L
Combinado con insulina basal ± MET
Diseño del estudio GETGOAL-L
Objetivo: evaluar la eficacia y seguridad de lixisenatida frente a placebo combinada con insulina basal ± metformina
Riddle M. Diabetes Care , April 29,, 2013..
• La población aleatorizada (n = 495) tenía una duración media de la diabetes de 12,5 años, un IMC de 32,1 kg/m2 y recibía una dosis diaria media de insulina basal de 55 unidades.
HbA1c GPP Peso
Get Goal L: cambios en HbA1c, GPP y peso
Xavier D, Louise B. and Evans M. Lixisenatide as add-on therapy to basal insulin. Drug Des Devel Ther. 2014; 8: 25–38.
Basal insulin + Lixisenatide: Basal insulin + placebo:
Riddle, MC et al. Diabetes Care September 2013 36:2489-2496
Get Goal L: cambios en las excursiones glucémicas
• Los valores promedio de siete puntos de la automonitorización de la glucemia se redujeron significativamente durante el tratamiento con lixisenatida respecto a placebo ( p = 0,0071).
• El efecto del tratamiento con lixisenatida fue más evidente después del desayuno.
• Lixisenatida en combinación con insulina basal proporciona mayores reducciones de HbA1c y GPP en comparación con pacientes tratados sólo con insulina basal.
• Lixisenatida presenta 2,5 veces mayor probabilidad de alcanzar HbA1c < 7% sin hipoglucemias documentadas ni aumento de peso
Puig-Domingo M, Fonseca V, Wang E, et al. Meta-analysis of randomized controlled trials of lixisenatide as add-on to basal insulin and/or oral antidiabetic drugs in patients with Type 2 diabetes mellitus. P 908. Presentado en 49th Annual Meeting. 23-27 Septiembre, Barcelona (España).
Metaánalisis estudios con lixisenatida en combinación con insulina basal (GetGoal-L, GetGoal-Duo-1 y GetGoal-L-Asia)
Acontecimientos adversos digestivos de lixisenatida en todo el programa GetGoal
• Los eventos adversos más frecuentes (incidencia≥ 10%) fueron:
• náuseas (26,1 Lixi vs.6,2% Pbo) • vómitos (10,5 Lixi vs.1,8% Pbo),
• La mayoría de estos eventos fueron
de intensidad leve y transitorios
• La mayoría de ellos ocurrieron en las primeras 3 semanas del inicio del tratamiento.
Leslie J Scott. Biodrugs (2013) 27;509-523 Raccah D. Expert Rev. Endocrinol. Metab. 8(2), 105–121 (2013)
Diabetes Care 2009; 32: 1656-1662
Diabetes Care 2009; 32: 1656-1662
•Diamant M et al. Duration 3. Lancet 2010; 375: 2234-43 •Vora et al. Poster 997. ADA 2014
INTENSIFICACION DEL TRATAMIENTO: BOLO-BASAL O INSULINA + ANALOGO DE GLP-1
Garber AJ et al. Endocr Pract. 2013;19(Suppl 2):1-48
Métodos: Estudios incluidos en el meta-análisis
LIXI=lixisenatide; SD=standard deviation; BMI=body mass index; HbA1c, glycated hemoglobin; FPG=fasting plasma glucose; MET=metformin
*For subjects with HbA1c ≤7.5% at screening, basal insulin was reduced by 20% at randomization. †Glulisine administered at breakfast or with mail meal. Mean daily dose at the end of Treatment was 11.6U; ‡Glulisine administered with main meal with greatest glycaemic impact (GI). Mean daily dose at the end of treatment was 9.5U; §Glulisine administered QD before main meal with the greatest GI, BID before the two meals with the greatest GI, or TID before each meal of the day, with a mean daily dose at the end of treatment of 28U, 51U, 70U for glulisine QD, BID, and TID, respectively.N numbers are the intent-to-treat population.LIXI=lixisenatide; DB=double-blind; PBO=placebo; QD=once daily; MET=metformin; TZD=thiazolidinedione; SU=sulphonylurea; RAI=rapid-acting insulin; OAD=oral antidiabetic drug; SMBG=self-monitored blood glucose; QoL=quality of life; BID=twice daily; TID=three-times daily.
Study Design Treatment Enrolled population Outcomes Study duration
Bas
al+L
IXI
GetGoal-Duo 1 (Riddle
et al., 2013)
N=446
24-week, randomized, DB,
PBO-controlled
Glargine (titrated) QD + MET ± TZD +
lixisenatide QD vs glargine QD + MET
± TZD + PBO
Patients insufficiently
controlled with MET ± SU
± TZD
Efficacy, safety October 2009–August
2011
GetGoal-L (Riddle et al.,
2013)
N=496
24-week, randomized, DB,
PBO-controlled
Basal insulin QD ± MET + lixisenatide
QD vs basal insulin ± MET + PBO*
Patients insufficiently
controlled with basal
insulin ± MET
Efficacy, safety July 2008–February
2011
Bas
al+R
AI
OPAL (Lankisch et al.,
2008)
N=393
24-week, randomized,
open-label
Glargine + OAD + glulisine at breakfast
vs glargine + OAD + glulisine at main
meal†
Patients insufficiently
controlled with >3 months
of glargine + OAD
Efficacy, safety June 2004–
September 2006
ELEONOR (Del Prato et
al., 2012)
N=290
24-week, randomized,
open-label
Glargine (titrated) + glulisine QD +
MET with a SMBG programme vs
glargine + glulisine QD + MET with a
Telecare programme‡
Patients with >3 months of
OADs at maximal dose
Efficacy,
safety, QoL
October 2005–May
2008
1-2-3 (Davidson et al.,
2011)
N=343
24-week, randomized,
open-label
OADs + glargine (titrated) + glulisine
QD vs OADs + glargine + glulisine BID
vs OADs + glargine + glulisine TID§
Patients on 2 or 3 OADs at
stable dose
Efficacy,
safety, QoL
August 2004–
November 2007
Resultados: Análisis del objetivo compuesto
LIXI=lixisenatide; SD=standard deviation; BMI=body mass index; HbA1c, glycated hemoglobin; FPG=fasting plasma glucose; MET=metformin
● Compared with the Basal+RAI group, the Basal+LIXI group was twice as likely to reach HbA1c
<7%, HbA1c <7% with no symptomatic hypoglycaemia, and HbA1c <7% with no severe
hypoglycaemia
● Compared with the Basal+RAI group, the Basal+LIXI group was more than twice as likely to
reach HbA1c <7% with no weight gain and HbA1c <7% with no weight gain and no
symptomatic hypoglycaemia
*Reference; †Blood glucose <60 mg/dL (3.3 mmol/L); ‡An event requiring the assistance of another person, with blood glucose <36 mg/dL (2.0 mmol/L) or prompt recovery after treatment if no glucose value was available. LIXI=lixisenatide; RAI=rapid-acting insulin; HbA1c=glycated haemoglobin; OR=odds ratio; CI=confidence interval.
Basal+LIXI vs Basal+RAI* OR 95% CI p value
HbA1c<7% sin hipoglucemia sintomática† 1.90 1.01, 3.55 0.0455
HbA1c<7% sin hipoglucemia severa‡ 1.97 1.06, 3.66 0.0311
HbA1c<7% sin ganancia de peso 2.68 1.37, 5.22 0.0038
HbA1c<7%, sin ganancia de peso y sin hipoglucemia
sintomática† 2.58 1.23, 5.40 0.0119
Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist or Bolus Insulin With Optimized Basal Insulin in Type 2 Diabetes
Featured Article:
Michaela Diamant, Michael A. Nauck, Rimma Shaginian, James K. Malone, Simon Cleall, Matthew Reaney, Danielle de Vries, Byron J. Hoogwerf, Leigh MacConell,
and Bruce H.R. Wolffenbuttel, for the 4B Study Group
Diabetes Care Volume 37: 2763-2773
October, 2014
STUDY OBJECTIVE
• To compare the efficacy and safety of exenatide twice daily or mealtime insulin lispro in patients inadequately controlled by insulin glargine and metformin despite up-titration
Diamant M. et al. Diabetes Care 2014;37:2763-2773
RESULTS
• Randomization HbA1c and fasting glucose (FG) were 8.3% and 7.1 mmol/L for exenatide and 8.2% and 7.1 mmol/L for lispro, respectively
• At 30 weeks postrandomization, mean HbA1c changes were noninferior for exenatide compared with lispro
• Treatment differences were –0.04 in per-protocol and –0.03 in intent-to-treat populations
• FG was lower with exenatide than lispro
Diamant M. et al. Diabetes Care 2014;37:2763-2773
RESULTS
• Weight decreased with exenatide and increased with lispro
• More patients reported treatment satisfaction and better quality
of life with exenatide than lispro
• A larger proportion of patients with exenatide experienced treatment-emergent adverse events
• Exenatide resulted in fewer nonnocturnal hypoglycemic episodes but more gastrointestinal adverse events than lispro
Diamant M. et al. Diabetes Care 2014;37:2763-2773
Conclusiones
① Cuando el tratamiento oral para la diabetes tipo 2 no es eficaz, la adición de insulina basal mejora el control glucémico. Sin embargo, cuando la hemoglobina glicosilada (HbA1c) sigue estando elevada por la hiperglucemia postprandial, el siguiente paso terapéutico es controvertido.
② Los agonistas del receptor del GLP-1 representan una opción terapéutica importante para tratar la diabetes mellitus de tipo 2, ya que deparan mejorías significativas del control de la glucemia con un riesgo bajo de aumento de peso e hipoglucemia.
③ Lixisenatida y exenatide son análogos de GLP-1 con más efecto prandial que han demostrado reducir significativamente la GPP.
④ Los resultados favorables sugieren que la adición de lixisenatida, exenatide diario, y en menor medida análogos GLP1 más basales (liraglutida y exenatide LAR) al tratamiento previo con insulina basal es una alternativa a la insulina de acción rápida o a otros fármacos para mejorar el control glucémico.
Individualización del tratamiento del paciente DMT2
Inzucchi et al. Diabetologia 2012;55:1577–96
Inzucchi et al. Diabetologia 2012;55:1577–96
Inh
ibid
ore
s de
SLTG2
Paciente mujer de 58 años, con antecedentes de DM tipo 2 de 6 años de evolución, sin complicaciones microvasculares de la diabetes
Antecedentes Personales: - Obesidad grado III - HTA - Dislipemia Antecedentes Familiares: - Padre muerto de IAM a los 60 años (DM tipo 2) En los últimos meses astenia, poliuria y mal control de la
glucemias fundamentalmente postprandiales
Caso nº 1
• Tratamiento
- Inicialmente metformina
- Hace 2 años metformina más sulfonilureas
- Desde hace un año metformina (1-1-1) más insulina glargina 36 UI a las 23 horas
- Lisinopril 10 mg/dia, Atorvastatina 20 mg/día
Primera visita
Peso: 96 kg
IMC: 37
Perímetro abdominal: 128
Presión arterial (HTA): 140/95
mmHg
Pulsos periféricos presentes
Analítica:
• GA: 125 mg/dl
• GPP: 285 mg/dl
• HbA1c: 8.5%
• CT: 209, LDL-C: 79 mg/dl, TG:
208 mg/dl
Microalbuminuria negativa
Retinografía: micoraneurismas
aislados
Índice tobillo-brazo: 0,8 D y 0.9 I
Pruebas adicionales: CLU normal,
TSH normal
• Se inicia Exenatida 5 mcg/día los primeros 14 días y posteriormente 10 mcg/día + insulina glargina 36 UI a las 23 horas
• A los 3 meses:
- Glucemias basales media 112 mg/dia
- Glucemias posprandiales entre 120 y 190 mg/dl. Mejoría post-comida y postcena
- HbA1c: 7.2 % (-1.5 %)
- Efectos adversos: náuseas los primeros 15 días
- Peso: 92 kg (-4 kg)
Caso nº 2
• Varón de 72 años que ingresa en Medicina Interna por infección respiratoria
• Antecedentes Personales:
- DM tipo 2 de 10 años de evolución:
Inicialmente metformina. Mala tolerancia: dolor abdominal y diarrea
Sulfonilureas: Glicazida 5 mg: 1-1-1
Mal control metabólico durante años (HbA1c: 8-8.5%)
Se propone insulina basal que rechaza
Se añade al tratamiento sitagliptina 100 mg/día
- HTA en tratamiento con irbersartan 300 mg/Hidroclortiazida: 25 mg al día
- Dislipemia en tratamiento con atorvastatina 40 mg/día
- Cardiopatía isquémica. IAM hace 5 años. En tratamiento con Nitroderm TTS y Adiro
• Exploración física
- Peso: 98 kg. Talla: 168 cm. IMC: 35
- TA: 150/80 mmHg. Tº: 38º. FC: 80. ACP: crepitantes en base izquierda. Abdomen normal. Pulsos periféricos presentes
- Analítica: Hemograma. 12.000 Leu, pCR: 2.3, glucemia: 285 mg/día, HbA1c: 9%, CT: 186 mg/dl. TG: 189 mg/dl, p02: 68%
- RX de tórax: neumonía basal izquierda
• Tratamiento con levofloxacino 500 mg/24 horas
• Insulina Lantus : 0.3 UI/kg de peso: 24 UI a las 23 horas
• Ajustes según glucemia capilar
• Se añaden 4-6-4 de insulina glulisina
• Educación Diabetológica de supervivencia
• PLAN ¿?
- Insulina basal más sulfonilureas y metformina
- Insulina basal más repaglinide y meftormina
- Insulina basal mas meftorfina y pioglitazona
- 2 Mezclas de insulina
- Insulina basal más análogo de GLP-1
- Pauta bolo-basal similar a la del ingreso
• Educación Diabetológica de supervivencia
• PLAN
- Insulina basal más sulfonilureas y metformina
- Insulina basal más repaglinide y meftormina
- Insulina basal mas meftorfina y pioglitazona
- 2 Mezclas de insulina
- Insulina basal más análogo de GLP-1
- Pauta bolo-basal similar a la del ingreso
• Lisixenatida 10 mcg/día y posteriormente 20 mcg/día en desayuno
• Insulina basal (0,2 UI/kg): 20 UI a las 23 horas
• Revisiones con Educadora de diabetes:
- Mejor control de glucemia postprandial
- Se ajusta basal a 26 UI/día
- Buena tolerancia al lisixenatida
• Consulta3 meses:
- Peso: 95 (-3 kg)
- HbA1c: 7.8 % (-1.25)
If you are looking for different results, do not do the same
MUCHAS GRACIAS