Post on 25-Jul-2015
Centro de Regulación Celular y Patología “Joaquín V. Luco” (CRCP)
Instituto Milenio de Biología Fundamental y Aplicada(MIFAB)
Las Incomunicaciones del Alzheimer
Dr. Nibaldo C. Inestrosa
Conferencias Milenio 2006“Ciencia para todos”
Auditorio Fundación Telefónica, 22 de Junio, 2006
Alois Alzheimer, Neurólogo de la Clínica de Munich, Alemania
1864 -1915
Palabras escritas por Auguste D las que indican una pérdida de memoria en la escritura.
Fechado en 1907 por Alois AlzheimerAuguste D, paciente deAlois Alzheimer en la que describió
los elementos básicos de la enfermedad
Pérdida de memoria reciente
Confusión acerca de lugares
Cambios en estado de ánimo y Personalidad
Pérdida de capacidad de juicio y de la habilidad de tomar decisiones
Mayor pérdida de memoria y aumento de la confusión
Problemas en Reconocer Familiares y Amigos
Dificultad con leer y escribir números
Problemas en Reconocer Parientes
Problemas en Reconocerse Uno Mismo
Pérdida de las habilidades comunicacionales
Fase I
Fase II
Fase III
20 years old 80 years old AD
PET scanner mide consumo de Glucosa
PET scanner
El metabolismo oxidativo disminuye en el Alzheimer
Lesiones Neuropatológicas Típicas de un Cerebro con Alzheimer
Ovillos
Placa senil
Las vías de comunicación intraneuronales las constituyen los microtúbulos, la que se ve alterada cuando la Tau se modifica en el Alzheimer
1 2
3
El péptido A se agrega y forma agregados cada vez más grandes que se acumulan en el cerebro
Control
AA oligomers
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
C
Sp
ines
/10
0 m
Axo
nle
ng
ht
A oligomers0.5 M
5 d Neurons
14 d Neurons
0
1
2
3
4
5
6
7
C A oligomers0.5 M
Sp
ines
/10
0 m
Axo
nle
ng
ht Control
A
Control
AA oligomers
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
C
Sp
ines
/10
0 m
Axo
nle
ng
ht
A oligomers0.5 M
5 d Neurons
14 d Neurons
0
1
2
3
4
5
6
7
C A oligomers0.5 M
Sp
ines
/10
0 m
Axo
nle
ng
ht Control
A
2d 3d
7d4dFibras de Amiloide
Componentes de la Placa Senil
Componente Efecto
Metal ions (Cu, Zn, Fe) Promotes aggregation
ApoE Isoform-specific aggregation
HSPG Promotes aggregation
Acetilcolinesterasa (AChE) Promueve agregación
Potencia la toxicidad
NAC Promotes aggregation
bFGF Increased A production
Laminina Inhibe agregación
Función Neuroprotectora
k1 k2
AChE Induce la agregación de A formando complejos macromoleculares tóxicos
Thioflavine-T AChE staining
Time (min)0 100 200 300
0.0
0.1
0.2
Tu
rbid
ity
(A40
5 nm
)
A
AChE-A
Neuron (1996) 16: 881-891.
Thioflavin-T AChE
J. Neurosci. (1998) 18: 3213-3223.
La Interacción molecular entre el A con la AChE
A
AChE
Biochemistry (2001) 40: 10447-10457.
Peptides 23, 1229-40 (2002)
Control
100 nM
200 nM
T=1h T=3hT=2h
Laminina inhibe la formación de agregados de A y desarma las fibras de amiloide ya formadas
G H I JH I J
AHYP
+-
++
E
Dep
osi
tAre
a(A
rbit
ary
Un
its)
0
10
20
30
40G
AHYP
+-
++
Dep
osi
tAre
a(A
rbit
ary
Un
its)
0
4
8
12
16
A C
B D
La Hierba de San Juan (Hiperforina) Desarma las Fibras de Amiloide in vivo e in vitro Recuperando las Alteraciones en Memoria Inducidas por A
Hiperforina previene la pérdida de Memoria
La presencia de cataratas en O. Degu depende de su edad
Animales jóvenes Animales viejos
G
H
Solo los O. degu viejos desarrollan placas seniles
Anti-A ThSA B
D
E
C
joven
viejo
DAE R HDSG Y EV H QKLVFFAhumano
rata
degu
---- G ---- F -- R -------
---- R ---- Y -- R -------
G R
R R
Mecanismos de Neurotoxicidad del A
Daño en lamembrana
Poro en la membrana
Unión a receptores
(7, M1)
Señalización por la Vía Wnt
Muerte Celular
Fosforilación de laproteína Tau
A oligomeros
CaiROS
ß-cateninß-cateninß-catenin
WNTfrizzled
dishevelled
GSK-3ß
ß-catenin
TCF/ Lef
degradation
P
P
ß-catenin
La Vía de Señalización Wnt: La Vía Wnt relaciona por primera vez las 2 lesiones características del Alzheimer, los ovillos neurofibrilares y las placas seniles
WNT
APC
ß-catenin
frizzled
dishevelled
GSK-3ß
TCF/ Lef
APC
A
De Ferrari, G. and Inestrosa, N.C. Brain Res. Reviews 33: 1-12 (2000)
Li
Control LiCl A A/LiCl
Day 8
Day 12Laberinto de Agua de Morris
Para estudiar Aprendizaje Espacial
Before learning
After learning
La activación de la Vía Wnt previene los problemas de memoria espacial inducidos por el A
De Ferrari et al., Molecular Psychiatry 8,195-208 (2003) Time (days)
Li
A
Li
A
Neurofilamento Vesícula Sináptica
A + Wnt
La activación de la Vía Wnt previene de la neurotoxicidad del A
DvlPKC
CK1
Wnt
Fzd
-cat
Axin
APCGSK-3
m1AChRCa2+
AMuscarinic
Agonist
APP
PS
Wnt Target GenesNucleus
EndoplasmicReticulum
PlasmaMembrane
-cat
7AChR
NicotinicAgonist
Anti-diabetic drug
PPAR-
Antioxidant
IBU-PO anti-inflammatory plus
anti-AChEDvl
PKC
CK1
Wnt
Fzd
-cat
Axin
APCGSK-3
m1AChRCa2+
AMuscarinic
Agonist
APP
PS
Wnt Target GenesNucleus
EndoplasmicReticulum
PlasmaMembrane
-cat
7AChR
NicotinicAgonist
Anti-diabetic drug
PPAR-
Antioxidant
IBU-PO anti-inflammatory plus
anti-AChEDvl
PKC
CK1
Wnt
Fzd
-cat
Axin
APCGSK-3
m1AChRCa2+
AMuscarinic
Agonist
APP
PS
Wnt Target GenesNucleus
EndoplasmicReticulum
PlasmaMembrane
-cat
7AChR
NicotinicAgonist
Anti-diabetic drug
PPAR-
Antioxidant
IBU-PO anti-inflammatory plus
anti-AChE
Farias et al., Neurobiol. Dis. 17: 337-348 (2004) Inestrosa et al., Exp Cell Res. 304:91-104 (2005)
Quintanilla et al J. Biol. Chem. 280: 11615-11625 (2005) Farías et al., Neurobiol. Dis. 18: 176-1183 (2005)
La activación de múltiples vías de señalización resulta indirectamente en la activación de la vía Wnt permitiendo la neuroprotección contra el péptido A
Centro de Regulación Celular y Patología “Joaquín V. Luco” (CRCP)
Instituto Milenio de Biología Fundamental y Aplicada(MIFAB)
Iván AlfaroMacarena ArrazolaSebastian BelmarMarcela ColombresWaldo CerpaMargarita DinamarcaGinny FaríasJuan GodoyCatalina GrabowskiEvelyn Isla Jessica ScheuEnrique ToledoLorena Varela-Nallar
Jesús Avila Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” (Spain)
Francisco BarrantesInstituto de Investigaciones Bioquímicas (Argentina)
Ashley BushHarvard Medical School, Boston, MA (USA)
Abraham Fisher & Gabi AmitaiIsrael Institute of Biological Research (Israel)