SÍNDROME DE ANTICUERPOS

ANTIFOSFOLÍPIDOS

Colegio Mexicano de Reumatología

2011

Definición

• Es un trastorno de trombosis vascular recurrente y/o pérdidas fetales asociado a niveles persistentemente elevados de anticuerpos contra fosfolípidos.

Khamashta MA. Autoimmunity 2004;37:309-12

Modelo de trombosis mediada por autoinmunidad

Thromb Res 2004;114:363-9

Historia

• 1952, anticoagulante lúpico (VDRL falso +)

• 1963, trombosis “paradójica” (Bowie et al)• 1975, abortos espontáneos recurrentes

(Nilsson et al)• 1977, síndrome de trombosis recurrente

(Johannson et al)• 1983, anticoagulante lúpico, tromsosis y

pérdida fetal recurrentes (Hughes et al)• 1994, síndrome de Hughes

Epidemiología

• Distribución mundial• Su prevalencia exacta es desconocida• Es más frecuente en mujeres jóvenes• Puede ocurrir en ambos géneros y a

cualquier edad• Pico de edad al momento del primer

evento trombótico– 30-45 años

• Puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes (LES)

Harris & Khamastha. Rheumatology. Ed. Hochberg 2008

Características clínicas

• Puede afectarse cualquier sitio del árbol vascular.

• Las venas superficiales y profundas de las piernas con las más comúnmente afectadas.

Harris & Khamastha. Rheumatology. Ed. Hochberg 2008

Vasos afectados

Diversas manifestaciones

• Cutáneas• Hematológicas• Neurológicas• Cardiopulmonares • Renales• Oftalmológicas • Gastrointestinales• Endocrinas

Mialdea M, et al. J Autoimmune Dis 2009;6:3

Clasificación

• Primario (50%)

• ¿Asociado?– Lupus eritematoso sistémico

• Catastrófico (<1%)

Asherson RA et al. Medicine 1998;77:195

Trombosis venosa

• Trombosis venosa profunda (miembros pélvicos).

• Tromboembolismo pulmonar (30%).• Trombosis de venas cavas,

hepáticas, renales, mesentéricas, adrenales, de seno venoso cerebral (superficial ó profundo).

Harris & Khamastha. Rheumatology. Ed. Hochberg 2008

Trombosis arteriales

• Desde la aorta hasta los capilares de menor calibre

• SNC: EVC isquémicos• Isquemia cerebral silente• Disfunción cognitiva• Demencia• Enfermedad multi-infarto• Infartos retinianos

Harris & Khamastha. Rheumatology. Ed. Hochberg 2008

Manifestaciones neurológicas

Brey RL, et al. Lupus 2003;12:508-13

Manifestaciones cutáneas

• Livedo Reticularis

• Úlceras crónicas

• Isquemia y necrosis cutánea

• Hemorragias subungueales en astilla

• Nódulos cutáneos.

Gibson GE, et al. J Am Acad Dermatol 1997;36:970-982

Úlceras cutáneas crónicas

Gibson GE, et al. J Am Acad Dermatol 1997;36:970-982

Manifestaciones cardiopulmonares

• Isquemia miocárdica • IAM• Cardiomiopatía por

trombosis de la microcirculatura miocárdica

• Afección de válvulas cardiacas

• Tromboembolismo pulmonar crónico

• Hipertensión pulmonar

.Nesher G, et al. Semin Arthritis Rheum 1997;27:27-35

Mialdea M, et al. J Autoimmune Dis 2009;6:3

Manifestaciones cardiopulmonares

Manifestaciones renales

• Trombosis glomerular

• HAS maligna• Microangiopatía

trombótica• Oclusión de la

arteria renal• Proteinuria• Falla renal

terminalD’Cruz DP. Lupus 2005;14:45-48

Histología renal

Amigo et al. J Rheumatol 1992;19:1181

Manifestaciones oculares

Castañón et al. Ophtalmology 1995;102:256

Infartos esplénicos: trombosis

Manifestaciones hematológicas

• Trombocitopenia• Anemia hemolítica

– Coombs positivo

• Síndrome de Fisher-Evans• Neutropenia

Diz-Kucukkaya R, et al. Blood 2001;98:1760-4

Síndrome antifosfolípido “catastrófico”

• Se caracteriza por la presencia de trombosis en múltiples territorios vasculares en un periodo corto de tiempo.

• Es un evento agudo con alta mortalidad.• Es característica la oclusión de

pequeños vasos (disfunción orgánica).• Afección neurológica, cardiopulmonar,

renal, gastrointestinal, etc.• Diagnóstico diferencial con PTT y CID.

Asherson RA, et al. Lupus 2003;12:530

Morbilidad obstétrica

• Pérdidas fetales– Recurrentes.– Tardías.

• Diestrés fetal.• Bajo peso para la

edad gestacional• Partos

prematuros.• Pre-eclampsia• Trombosis materna

Ruiz-Irastorza G, Kamashta MA. Rheum Dis Clin N Am 2007;33:287

Síndrome antifosfolípido asociado a lupus eritematoso sistémico

• Asociación más frecuente• La presencia de anticuerpos

antifosfolípidos en LES agrega un factor de riesgo para desarrollar trombosis

• Anticoagulante lúpico: 34%• Anticuerpos anticardiolipina: 44%• A 10 años de seguimiento, el 50% de

los pacientes con los anticuerpos desarrollarán un evento trombótico

Vianna JL, et al. Am J Med 1994;96:3-9

Diagnóstico de laboratorio

• Anticoagulante lúpico (20%)• Anticuerpos anticardiolipina (80%):

– Isotipos IgG, IgM e IgA• Anticuerpos contra otros fosfolípidos

– Fosfatidilserina– Fosfatidilcolina– Fosfatidil etanolamina– Fosfatidil inositol

• Anticuerpos anti-ß2GPI• Anticuerpos anti-protrombina

Pierangeli SS, Harris EN. Clin Chim Acta 2005;357:17

Criterios de clasificación para el síndrome antifosfolípido: actualización Sidney, 2006

• Criterios clínicos – Trombosis vascular (≥1)

• Venosa, arterial o de pequeños vasos.

– Morbilidad obstétrica • ≥ 1 muertes fetales ≥10 SDG.• Prematurez <34 SDG.• ≥3 abortos espontáneos.

Miyakis S, et al. J Thromb Haemost 2006;4:295-306

Criterios de clasificación para el síndrome antifosfolípido: actualización Sidney, 2006

• Criterios de laboratorio– Anticoagulante lúpico

• ≥2 determinación (12 semanas).

– Anticuerpos anticardiolipinas• IgG/IgM.• ≥2 determinación (12 semanas).• ELISA.

– Anti-β2-GP-I.• IgG/IgM.• ≥2 determinación (12 semanas).• ELISA.

Miyakis S, et al. J Thromb Haemost 2006;4:295-306

Criterios de clasificación para el síndrome antifosfolípido: actualización Sidney, 2006

• Clasificación– I, > 1 criterio de laboratorio.– IIa, sólo anticoagulante lúpico.– IIb, sólo aCL.– IIc, sólo anti-B2-GPI

Miyakis S, et al. J Thromb Haemost 2006;4:295-306

Diagnóstico diferencial

• Factor V de Leiden (resistencia a proteína C activada)

• Deficiencia de proteína C• Deficiencia de proteína S• Deficiencia de antitrombina III• Síndrome nefrótico• Periparto• Anticonceptivos orales (estrógenos)• Neoplasia (síndrome de Trousseau)• Síndrome de Behcet• Hemoglobinuria paroxística nocturna• Trombosis inducida por heparina

Harris & Khamastha. Rheumatology. Ed. Hochberg 2008

Etiopatogenia

• Anticuerpos anti-fosfolípidos– ¿marcadores serológicos ?– ¿juegan un papel patogénico ?

•

•

Meroni et al. Curr Opin Rheumatol 2001;13: 377-87

Anticuerpos antifosfolípidos

Meroni et al. Curr Opin Rheumatol 2001;13: 377-87

Modelos murinos

Mecanismos protrombóticos • Activación de células endoteliales

• Activación de moléculas de adhesión• Activación plaquetaria• Inhibición selectiva de la proteína C• Inhibición de los efectos

anticoagulantes de la ß2-Glicoprotetína I

• TrombosisMeroni et al. Curr Opin Rheumatol 2001;13: 377-87

Mecanismos patogénicos

• En trombosis: – Interactúan con factores solubles de la

coagulación– Modulan funciones de las células que

participan en la homeostasis de la coagulación (endoteliales)

• En morbilidad obstétrica:– Muestran un efecto directo sobre el

trofoblasto: • Trombosis de vasos placentarios• Vasculopatía (no trombótica) de los vasos

espiralesMeroni et al. Curr Opin Rheumatol 2001;13:377-87

Relación con aterosclerosis

• Prematura y acelerada.• El principal mecanismo patogénico es la

unión de la beta 2 GP-I con LDL ox, VLDL ox y HDL ox.

• Se forman complejos que son reconocidos por los anticuerpos antifosfolípidos.

• Se favorece la unión de las moléculas de LDL ox a los macrófagos: evento temprano en el proceso de aterosclerosis.

• Anticuerpos anti LDL ox : marcadores de aterosclerosis y confieren un mayor riesgo para infarto al miocardio.

Matsuura et al. Lupus 1998;7(suppl 2):S135-9

TRATAMIENTO

Tromboprofilaxis

• Tratamiento controversial en pacientes con anticuerpos positivos a títulos altos sin histora de trombosis– Dosis bajas de aspirina (75-100 mg).

• No protege contra trombosis venosa.

– Hidroxicloroquina (LES).– ¿Anticoagulación oral de baja

intensidad (INR 1.5-2)?

Prevención secundaria

Alternativas terapéuticas– Ácido acetilsalicílico– Heparina– Anticoagulantes orales (INR : 2.5 –

3.5)– Antimaláricos– ¿Esteroides/inmunosupresores?– Estatinas – Inmunoglobulina Intravenosa

Morbilidad obstétrica

Alternativas terapéuticas– Ácido acetilsalicílico– Heparina

• No fraccionada.• Bajo peso molecular

– ¿Prednisona?

Anticuerpos antifosfolípidos

• La presencia de los anticuerpos anti-fosfolípido, sin manifestaciones clínicas, no hace el diagnóstico del síndrome.

• Su presencia no se asocia necesariamente a eventos trombóticos.

• Pueden estar presentes en pacientes con neoplasias, infecciones y otras condiciones mórbidas, probablemente como un epifenómeno.

El SAF es un síndrome frecuente…¿Dónde estaban los pacientes antes de la definición del

síndrome?

• En clínicas de lupus

• En clínicas de migraña

• En clínicas de pacientes jóvenes con EVC

• En clínicas de anticoagulación

• En clínicas de estudio para pérdidas repetidas del embarazo

Muchos se encuentran, probablemente, sin

diagnóstico …

Un síndrome que requiere un enfoque multidisciplinario