Dra. Dunnia MaldonadoMedicina Interna - Hematologia

Leucemias agudas : <3%

Principal causa de muerte por cáncer en niños y adultos jóvenes.

Caracterizada por una Acumulación de progenitores inmaduros clonales con aumento de su capacidad proliferativa, resistencia a la apoptosis y deficiente diferenciación.

Incidencia ˜ 4-5/100.000 hab por añoIncidencia ˜ 4-5/100.000 hab por año

70% L.mieloblastica aguda70% L.mieloblastica aguda30% L linfoblastica aguda30% L linfoblastica aguda

predomina en niñospredomina en niños 75% ocurre en menores de 6 años75% ocurre en menores de 6 años

predomina en adultos. predomina en adultos. Edad ½ 60 -70 años , incidencia aumenta c/ la Edad ½ 60 -70 años , incidencia aumenta c/ la edadedad

a los 40 años: 1 c/100.000 haba los 40 años: 1 c/100.000 hab a los 75 años: 15 c/ 100.000 hab a los 75 años: 15 c/ 100.000 hab

L. LINFOBLASTICAL. LINFOBLASTICA

L.MIELOBLASTICAL.MIELOBLASTICA

• Dolores oseos, fiebre tumoral Dolores oseos, fiebre tumoral • Hipertrofia gingival Hipertrofia gingival • Viceromegalias , adenomegaliasViceromegalias , adenomegalias• Compromiso SNCCompromiso SNC• Compromiso testicular, cutaneo Compromiso testicular, cutaneo

Signos y Sintomas porSignos y Sintomas porinsuficiencia medularinsuficiencia medular

Signos y sintomas Signos y sintomas por infiltracion tumoralpor infiltracion tumoral

Complicaciones Complicaciones

• AnemiaAnemia• NeutropeniaNeutropenia• TrombocitopeniaTrombocitopenia

• Sd hiperleucocitarioSd hiperleucocitario• Coagulopatia Coagulopatia • HiperuricemiaHiperuricemia• Sd lisis tumoralSd lisis tumoral

CA

SO

S p

or

10

0.0

00

habit

ante

s por

año

CA

SO

S p

or

10

0.0

00

habit

ante

s por

año

24-24-22-22-20-20-18-18-16-16-14-14-12-12-10-10- 8 -8 - 6 -6 - 4 -4 - 2 -2 -

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 900 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 rango de edad rango de edad

LMALMA

LLALLA

Mas del 50% de LMA son mayores de 60 añosMas del 50% de LMA son mayores de 60 añosLa edad media de LMA es de 68 años (EEUU)La edad media de LMA es de 68 años (EEUU)

EXPOSICIONEXPOSICIONLABORALLABORALY MEDIO-Y MEDIO-AMBIENTALAMBIENTAL

BENCENOBENCENO-solventes-solventes-cigarrillo-cigarrillo

RADIACIONESRADIACIONESDROGAS DROGAS

CITOTOXICASCITOTOXICASPESTICIDAS ?PESTICIDAS ?

OTROSOTROS

PROBABLES DIFERENCIASPROBABLES DIFERENCIASEN LA ETIO PATOGENIAEN LA ETIO PATOGENIA

DE LMA JOVENES Y DE LMA JOVENES Y ANCIANOSANCIANOS

DAÑOS GENOTOXICOSDAÑOS GENOTOXICOSACUMULATIVOSACUMULATIVOSY EFECTO DEL Y EFECTO DEL

ENVEJECIMIENTOENVEJECIMIENTOEN LMA DE LOS MAS VIEJOSEN LMA DE LOS MAS VIEJOS

ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS DE EXPOSICIONESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS DE EXPOSICIONA TOXINAS DIFICULTOSOSA TOXINAS DIFICULTOSOS

DIETA?DIETA?

ALCOHOL?ALCOHOL?

TINTURAS del TINTURAS del CABELLO?CABELLO?

INFLAMACION?INFLAMACION?INFECCION?INFECCION?

AneuploidiasAneuploidias la > delecionesla > delecionesTranslocacionesTranslocacionesDaño genomco masDaño genomco maslocalizadolocalizado **Mutaciones Mutaciones puntualespuntuales **TD duplicaciones TD duplicaciones en tandemen tandem ** Peq deleciones Peq deleciones

Daño oxidativoDaño oxidativo del DNAdel DNA

LMALMA

PROTEGENPROTEGEN-Citocromo P450-Citocromo P450-Glutation S transf.-Glutation S transf.-Mec antioxidantes-Mec antioxidantes -Enz.reparacion DNA-Enz.reparacion DNA

1.ESTUDIOS CITOLOGICO Y CITOQUIMICO

Sangre periferica: Medula osea: % Blastos Caracteristicas morfologicas Bastones de auer Granulaciones+

TIPIFICACION BLASTOS : CITOQUIMICA PEROXIDASA ESTERASAS

PAS

PAS+ PAS+ EritroEritroleucemialeucemia

ESTERASAS ESTERASAS monoblastosmonoblastos

Peroxidasa +Peroxidasa +

Sudan BlackSudan Black

3. CITOMETRIA DE FLUJO

Para asignar linaje: Marcadores M-L Para evaluar enfermedad mínima residual

La citometria de flujo permite detectar la presencia de blastos en 10 ^4 o mas celulas normales, los blastos expresan combinación de Ag. Aberrantes diferentes a los de las células normales y este patrón aberrante permite evaluar la EMR.

Fenotipo inmaduro: CD34+, CD38-, CD117+ (FENOTIPO STEM CELL CELUCEMICA: CD34+, CD38-, CD23+) Mieloide: CD13, CD33,MPO+(DR+, se pierde al madurar) Monocitica: CD14, CD4, CD11b, CD11c, CD64, CD36,

CD34 frec negativo. MgK: CD41,CD61, + mad CD42, CD13+/-, CD33+/-, MPO-, frec CD34yDR- . IHQ: anti factor VIII, anti CD61 Eritroide : Marcadores mielodes -, CD34-, DR-, CD71+, glicoforina+

4. ESTUDIO CITOGENETICO:

Define grupos pronosticos Estudio de anormalidades cromosomicas numericas y estructurales

5. ESTUDIO MOLECULAR (PCR) Caracterizacion de reordenamientos geneticos por metodologia de PCR (polymerase chain reaccion) Identificacion de mutaciones 6. FISH Estudio citomolecular con sondas marcadas Con fluorocromos

Trisomia del 8Trisomia del 8

Stem cellStem cell

CFUCFUGEMMGEMM

CFUCFUGMGM

BFU-EBFU-E

CFUCFUMegMeg

CFU-MCFU-M

ProgenitorProgenitormegacariociticomegacariocitico

ProgenitorProgenitoreritroideeritroide

ProgenitorProgenitormonociticomonocitico

ProgenitorProgenitorgranulociticogranulocitico

CFU-GCFU-G

Stem cellStem cell

CFUCFUGEMMGEMM

CFUCFUGMGM

BFU-EBFU-E

CFUCFUMegMeg

CFU-MCFU-M

ProgenitorProgenitormegacariociticomegacariocitico

ProgenitorProgenitoreritroideeritroide

ProgenitorProgenitormonociticomonocitico

ProgenitorProgenitorgranulociticogranulocitico

M0M0

M1M1Sin maduracionSin maduracion

M3 M3 PromielociticaPromielocitica

M6 EritroidieM6 Eritroidie

M7 MegacarioblasticaM7 Megacarioblastica

M5 MonociticaM5 Monocitica

BLASTOSBLASTOS ¡Ã30%¡Ã30%

M4 MielomonociticaM4 Mielomonocitica

CFU-GCFU-G

Minima diferenciacionMinima diferenciacion

M2M2c/maduracionc/maduracion

LMA

LMA conAlt. Geneticasrecurrrentes

LMA conDisplasia

multilinaje

LMA y MDSSecundario atratamiento

LMA noespecificada

LMA con t(8,21) 5-12%LMA c/ eosinofilia: inv 16 10-12%LMA PM c/t(15;17) 5-8%LMA CON ALT 11q23 6%

Secundario a MDS o SdMPo sin antecedente previo

ALQUILANTES(-)DE TOPO ISOMERASA II

LMA minimamente diferenc (Mo)LMA sin maduracion (M1)LMA con maduracion (M2) LA Mielomonocitica (M4)LA Mmonocitica/blastica (M5)LA Eritroblastica (M6)LA Megacarioblastica (M7)

BLASTOSEn MO ¡Ã 20%

LMA linaje ambiguo

(*) Tomado de Vardiman JW, Brunning RD, Arber Da et al. Introduction and overview of the classification of mieloide neoplams.In: AML and related precursor  neoplasms. Lyons: WHO, 2008.

DiagnosticoDiagnostico Remisión Completa (RC)

—Eliminación de la sangre periférica y medula ósea de blastos leucémicos

—Reconstitución de la hematopoyesis normal

—Resolución de los infiltrados leucémicos

InducciónA la remisión

TerapiaPost- remisión

ConsolidaciónQuimioterapia

SCT

Induccion a la remisión Cytarabina 100mg/m2/d x 7 días

infusión continua+ anthraciclina bolos x 3 d

– Add ATRA if APL

Tasa de remisión completa del 60% al 80% (<60a)

Una de las terapia del cáncer importantes del siglo 20. Sin embargo, no todas LMA tiene un buen pronóstico

Es una enfermedad que resulta de una proliferación clonal de precursores linfoides que infiltra médula ósea, produce pancitopenia, puede infiltrar distintos órganos y/o sistemas y causa la muerte por hemorragia y/o infección.

Distribución bimodal.

Constituye el 20% de las leucemias agudas del adulto.

Etiología: en la mayoría de los casos no ha podido ser determinada.

El diagnóstico se realiza en base a la morfología y se subclasifica por fenotipo inmunológico y por estudios citogenéticos y moleculares.

F.A.B.: L1- L2 y L3 han perdido su valor pronóstico y no se correlacionan excepto, en los casos L3, con los datos aportados por el inmunofenotipo y citogenético.

Fenotipo inmunológico: aproximadamente el 20% son de origen “T”, el 75% de precursores “B” y el 5% “B maduras” (tipo Burkitt).

Marcadores citogenéticos-moleculares-perfil génico: 60-70% de ptes. adultos, son fundamentales en el diagnóstico, pronóstico y seguimiento (EMR).

Pancitopenia: › Síndrome anémico› Síndrome infeccioso› Síndrome hemorragíparo

Infiltración-Proliferación en M.O.:› Dolores óseos

Infiltración distintos órganos y sistemas› Adenomegalias› Esplenomegalia › Hepatomegalia› Signos/síntomas neurológicos› tamaño testicular› Hipertrofia gingival› Lesiones piel

± 50%

Primera fase:› Corticoterapia› Alcaloides de la

Vinca› Antraciclinas› L-Asparaginasa› Ciclofosfamida

Segunda fase:› Ciclofosfamida› Citosina

arabinósido› Metotrexate› 6-Mercaptopurina

• 78-85% ptes. obtienen Remisión Completa

(hematológica)

• 92% ptes. obtienen Remisión Completa

(hematológica)

28 días

QUIMIOTERAPIA

TRASPLANTE CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYETICAS

(TCPH)

MANTENIMIENTO

Avances en el entendimiento de su patogenia, están motivando cambios en su clasificación, diagnóstico y estrategias terapéuticas, y el reemplazo de protocolos basados en morfología e histoquímica por otros basados en la expresión de antígenos de superficie celular y uso de marcadores citogenéticos y moleculares.

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48

49LMC médula ósea

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