INTERACCIONES EN PSICOFARMACOLOGíADr. Manuel Alberto Valencia Cuéllar

IntroducciónEl número de fármacos

disponibles ha crecido aceleradamente en las últimas décadas abriendo posibilidades terapéuticas antes desconocidas y planteando, al mismo tiempo, nuevos desafíos clínicos como el manejo de los esquemas con múltiples drogas.

Definiciones Interacción farmacológica:

alteración en la actividad de una droga debida a la coadministración (o administración reciente) de otra droga.

El resultado puede manifestarse como:

Antagonismo (1+1˂ 2)Sinergismo (1+1˃ 2)Reacción idiosincrática: respuesta

inesperada, de mecanismo desconocido, vinculada a factores propios del individuo

ClasificaciónLas interacciones farmacológicas se

clasifican según su origen en:Farmacodinámicas: vinculadas con

el mecanismo de acción de las drogas involucradas.

Farmacocinéticas: alteraciones en la absorción, distribución, metabolismo o excreción.

Interacciones Farmacodinámicas (IFD).

Ocurren cuando dos o más drogas interactúan en el mismo sitio de acción, o en sitios relacionados.

Como las IFD están mediadas por el efecto directo en el sitio de acción, idealmente se las podría predecir a partir del conocimiento de la actividad farmacológica de cada droga.

Suma de efectos: 1. Potenciación de la sedación

central cuando interactúan diversos agentes como etanol, bzd, antipsicóticos, anticomiciales algunos antidepresivos. (la más frecuente de las IFD).

2. Peligrosa interacción entre IMAO-ATC e IMAO-ISRS (síndrome serotoninérgico).

Clozapina y carbamazepina por las alteraciones hematológicas. (Suma de riesgos de efectos adversos graves).

Antagonismo:El tratamiento de la enfermedad

de Parkinson con agonistas dopaminérgicos puede verse afectado por la coadministración de drogas con efecto bloqueante de los mismos receptores.

Interacciones Farmacocinéticas.Ocurren cuando se altera la

absorción, distribución, metabolismo o excreción de una droga por la coadministración de otra

De este grupo la más importantes son las interacciones metabólicas.

Interacciones a nivel de la absorciónCualquier droga que acelere el

vaciado gástrico, que disminuya la motilidad gastrointestinal, o que modifique el pH gástrico puede alterar el proceso de absorción de otra droga y modificar así su biodisponibilidad sistémica.

Interacciones a nivel de la distribución.Factores como la liposolubilidad

de la droga, su unión a proteínas plasmáticas, el flujo sanguíneo, regional, etc.

La gran mayoria de psicofármacos (excepto el litio y el gabapentín) tiene una importante (aunque variable) unión a proteínas.

ISRS-Anticoagulantes.

Interacciones metabólicas: el citocromo p450La mayor parte de las

interacciones farmacocinéticas de importancia son metabólicas, ocurren a nivel del citocromo p450 y básicamente pueden ser atribuidas a fenómenos de inducción o de inhibición enzimática.

Citocromo p450Consiste en una superfamilia de

hemoproteínas con actividad enzimática ubicadas en el retículo endoplasmático de células de varios órganos incluyendo hígado, intestino, riñon, pulmón y cerebro.

Constituye la principal herramienta para el metabolismo de las sustancias extrañas al organismo

Citocromo P450Del gran número de isoenzimas

conocidas hasta el presente, las de mayor importancia clínica son siete: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP2B6.

CYP2C19Entre sus sustratos se incluyen el

omeprazol, el diazepam, el propanolol, varios antidepresivos tricíclicos, el citalopram, la moclobemida. El omeprazol, la tranilcipromina y, en menor medida, la fluoxetina son inhibidores de esta enzima, mientras que la rifampicina es inductora.

CYP2D6Es relativamente escasa en el

organismo, pero es responsable de más del 30% de la metabolización de drogas.

La lista de fármacos es larga, e incluye antiarritmicos, antidepresivos tricíclicos, algunos beta bloqueantes, la venlafaxina, la codeína, el dextrometorfano y algunos antipsicóticos (risperidona, tioridazina).

CYP3A4Son las más abundantes en el hígado

humano. Participa en el metabolismo de: benzodiacepinas, antibióticos macrólidos, la ciclosporina, la warfarina, varios bloqueantes cálcicos, el zolpidem, antidepresivos tricíclicos, la sertralina, el cisapride, el tamoxifeno, saquinavir, ritonavir y el indanavir.

Algunos inductores son la dexametasona, la prednisona, el fenobarbital, la fenitoína, la rifampicina y la carbamazepina.

Entre los inhibidores: antimicoticos, macrólidos, la fluvoxamina, la cimetidina, algunos bloq de calcio.

Interacciones metabólicas. Inducción e inhibición enzimática.La inducción enzimática (que

produce un aumento de la cantidad de enzima disponible) es un proceso gradual que demora varios días.

La inhibición enzimática, en cambio, ocurre rápidamente, produciendo un aumento en los niveles plásmaticos de la droga madre.

Interacciones a nivel de la excreciónLa importancia es escasa en

psicofarmacología. La excepción es el caso del litio.

Por tratarse de un ion no se metaboliza.

Drogas que interactúan con el litio a nivel de la excreción renal pueden producir aumentos o disminuciones de la litemia, produciendo toxicidad o mermas en la eficacia terapéutica, respectivamente.

Interacciones a nivel de la excreciónEste ión se elimina primero a

través de filtración glomerular, luego reabsorción mayoritariamente en el tubo contorneado proximal (en competencia con el sodio) y en menor mediad en el asa de Henle. Los cambios en la natremia producirán subas o bajas en la tasa de reabsorción del litio, y por lo tanto cambios en la litemia.

Pacientes en riesgoI) Pacientes con enfermedades

orgánicas que son tratados con múltiples drogas.

II) Pacientes ancianos.III) Pacientes con enfermedad hepática

o renal.IV) Pacientes que reciben drogas de

alto poder inhibitorio. (quinidina, ketoconazol).

V)Hábitos tóxicos, consumo de preparados con hierbas, etc.

INTERACCIONES POR GRUPO FARMACOLÓGICO

ISRS

Antipsicóticos Atípicos

Interacciones clínicamente relevantes de fármacos antiepilépticosCarbamazepina, difenilhidantoína (fenitoína),

fenobarbital y primidona (se convierte a fenobarbital, su metabolito activo) inducen varias enzimas del citocromo P450 y también a la enzima glucoronil transferasa, pudiendo reducir drásticamente la concentración sérica de las drogas que son sustrato de dichas enzimas. Ejemplos de fármacos cuyos niveles séricos se ven marcadamente disminuidos por las drogas antiepilépticas inductoras enzimáticas son: lamotrigina, tiagabina, anticoagulantes orales y varias drogas cardiovasculares, antineoplásicas y antipsicóticas.

Interacciones clínicamente relevantes de fármacos antiepilépticos

El ácido valproico no es un inductor enzimático, sin embargo puede producir interacciones importantes inhibiendo el metabolismo de sustratos específicos, principalmente el de fenobarbital y lamotrigina.

Drogas que aumentan la concentración sérica de la droga antiepiléptica, posiblemente por inhibición de su metabolismoDroga Afectada Droga Intervinientes

Carbamazepina Antidepresivos: fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, trazodona

Antiepilépticos: felbamato, valproato

Antimicrobianos: claritromicina, eritromicina, fluconazol, isoniazida, ketoconazol, metronidazol, ritonavir, troleandomicina

Misceláneos: cimetidina, danazol, dextropropoxifeno, diltiazem, risperidona, quetiapina, verapamilo

Fenobarbital Antiepilépticos: felbamato, fenitoína, valproato

Antimicrobianos: cloramfenicol

Drogas que aumentan la concentración sérica de la droga antiepiléptica, posiblemente por inhibición de su metabolismoDroga Afectada Droga Intervinientes

Fenitoína Antiepilépticos: felbamato, oxcarbamazepina, valproato

Antidepresivos: fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, sertralina, trazodona, viloxazina

Antimicrobianos: cloramfenicol, fluconazol, isoniazida, miconazol

Antineoplásicos: doxifluridina, fluorouracilo, tamoxifeno

Misceláneos: allopurinol, amiodarona, cimetidina, clorfeniramina, dextropropoxifeno, diltiazem, omeprazol, fenilbutazona, sulfinpirazona

Acido Valproico Antiepilépticos: felbamato

Antidepresivos: sertralina

Antimicrobianos: isoniazida

Misceláneos: cimetidina

BibliografíaWikinski S., Jufe G., “El Tratamiento

Farmacológico en Psiquiatría”, Editorial Panamericana. Buenos Aires, Argentina. 2006.

Gelder MG, López-Ibor Jr. JJ, Andreasen N. Tratado de psiquiatría, tomo II; 1ª ed. Barcelona, Ars Medica, 2003.

Talbott, J.A., Hales, R. y Yudofsky S.C. (Eds.)(1989). Tratado de Psiquiatría. Barcelona: Ancora. (Original: 1988).

Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. British Journal of Clinical Pharmacology. 61:3 246–255