Impacto de La Genetica en Medicina Sep 2011

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IMPACTO DE LA GENETICA EN

MEDICINA

ADRIANA MARIA GIL ZAPATAMsc. CIENCIAS BASICAS BIOMEDICASGENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR

En este sentido cada ser es único,debido a que posee caracteres que haheredado de sus padres, una

combinación genética que es únicacon excepción del caso de losgemelos verdaderos o univitelinos.

Aunque los seres difieren unosde otros, todos los individuos de

una especie poseen determinadoscaracteres en común.

Genoma

HISTORIA DE LA GENETICA

• Mendel presento su trabajo en la sociedadde Ciencias Naturales de Brno (actualrepublica checa) 1866.

• No se conocia la Meiosis, no tenia unabase celular y fue el primero en hacerabordaje estadistico.

• Mendel imagino factores (genes) quepodian existir de forma alterna que sellamo alelos por W. johannsen 1909.

• Cada celula tiene sus cromosomas enpares, al igual que nuestros genes(diploidia)1905 citologo aleman E.Strasburger, al igual que:

• Gametos tienen un solo juegohaploide griego haplos: mitad.

• Mendel concluyo que los alelos no sefusionaban en el descendiente.

• El individuo puro tenia los dos alelosiguales que aparecian hasta la F2 ytenia la condicion homocigota, y laseparacion del alelo silvestre y elmutado en la F2 era la segregacion,al igual que la separacion de los dos

miembros de cada par decromosomas en la Meiosis.

• Miles de enfermedades humanas sedeben a la mutacion de un unico gen: cuando no hay otros factores que

perturben su expresion sedenominan :

enfermedades mendelianas o

monogenicas.

• 1900: medico universitario ArchibaldGarrod : Alcaptonuria.

• Estudio la Cistinuria y el albinismo y

llego a la conclusion de que cada unade las enzimas correspondia con ungen.

Defectos congenitos delmetabolismo: enzimopatiasgeneticas.

• Thomas Hunt Morgan: ( 1866-1945)biologo norteamericano

• ciclo vital de la Drosophilamelanogaster: recombinacion queocurre en meiosis.

• Mapas de ligamiento.

• Teoria cromosomica de la herencia:genes en los cromosomas.

• Mediados del siglo XX la geneticahacia la fisica y la quimica.

• 1944: informacion

hereditaria(genes): acidos nucleicos.• Medico norteamericano Oswald T

avery con Maclyn MacCarty.

• 1952-1953: Rosalind Franklin(1920-1958) fisica britanica pordifraccion de rayos x.

• Wilkins llevo los datos al biologonorteamericano: James Watson y al fisicobritanico: Francis Crick, y los aportes de

Erwin Chargaff, elaboraron un modelomolecular del ADN: 2 helices, sentidosopuestos y cuyas bases se dirigen alcentro y se complementan: Replicacion de

la molecula por separacion de las helices ysintesis de las helices complementarias.

• Codigo genetico:George Gamow (1904-1968), F. Crick ySydney Brenner:

triplete y seconfirmo1966.

• Flujo de la informa

Cion genetica: M.

Niremberg, H G.khorana y SeveroOchoa. (ARNm)

Descubrimiento de los gametos.

van Leeuwenhoek fue el primero

en observar los espermatozoides.

Regnier de Graaf descubrió losóvulos. Estos descubrimientos

facilitaron la explicación de los

procesos de reproducción en los seres

vivos.

Posterior a esta fecha Nicolás

Hartsceker descubrió las partes del

espermatozoide y creyó que dentro deeste se encontraba un ser diminuto al

que denominó homúnculo.

El nacimiento de la Genética como ciencia se

debe al abate austríaco Gregorio Mendel y a loque se les llamó las leyes de Mendel en el añode 1866. Sus trabajos permanecieron ignoradoshasta el año de 1900, cuando los redescubrieron

por separado de Vries, Correns y Tschermak vonSeysewedd.

Los trabajos de Mendel

Antes de que Mendel postulara la

teoría que explicaba losmecanismos de la herencia, se

pensaba que la herencia residía en

la sangre.

Genotipo FenotipoExpresión génica, desarrollo

Siguientegeneración Transmisión

Lo único que se trasmite a la descendenciason genes

Fenotipo y genotipo

Genotipo: Los factoreshereditarios internos de un

organismo, su genes y porextesión su genoma. El contenidogenético de un organismo.

Fenotipo: Las cualidades físicas

observables de un organismo,incluyendo su morfología, fisiología y conducta en todos los niveles dedescripción. Las propiedadesobservables de un organismo.

Ejemplos devariabilidadfenotípica

E l d b l d d

Ejemplos de variabilidadfenotípica

Ej l d i bilid d

Ejemplos de variabilidadfenotípica

Donax variabilis

El análisis genético

1. La variación fenotípica

2. El cruce genético

El estudio de los genes através de su variación

Dos elementos básicos:

Á l d l

Áreas principales de lagenética

•Genética clásica: transmisión ylocalización de los genes en loscromosomas

•Genética molecular: la estructura yel control de la expresión delmaterial genético

•Genética evolutiva (depoblaciones): los procesos evolutivosque cambian las frecuencias de

genes en las poblaciones

...CCTTAACTTTG...Mensaje codificado

ORGANISMOS GENETICOSMODELO

- Drosophila melanogaster (mosca de lafruta)

- Escherichia coli (bacteria)

- Caenorhabditis elegans (nematodo)- Arabidopsis thaliana (Planta familia

mostaza)

- Mus musculus (ratón domestico)- Saccharomyces cerevisiae (levadura

cerveza)

ORGANISMOS GENETICOSMODELO

Todos poseen ciclo de vida

Tiempo de generación corto

Numero de descendientes manejableAdaptabilidad al ambiente del

laboratorio

Capacidad de ser mantenidos yreproducidos a bajo costo.

O i d l d l G éti

Organismos modelos de la Genética

•Escherichia coli (bacteria del colon)

•Saccharamyces cerevisiae (levaduradel pan)

•Caenorhabditis elegans (gusano

nemátodo)

•Drosophila melanogaster (mosca de la

fruta)•Mus musculus (ratón domestico

•Arabidopsis thaliana (mala hierba de

los prados)

I t d l éti t á d l

Impacto de la genética en otras áreas de laactividad humana

Medicina

Agricultura Derecho

Sociología

Filosofía

Ecología

Genética

G éti t h

Genética y asuntos humanos•Mejora genética: agricultura, ganadería, téxtil, ...•

Medicina–Enfermedades genética heredadas (fibrosisquística, fenilcetonuria, distrofia muscular, ...)–Enfermedad genética somática (cáncer)–Aberraciones cromosómicas (síndrome de Down,

síndrome de Turner)–Forense (DNA forense)

•Ingeniería genética–Terapia genética–

Biotecnología (insulina, inteferón, hormonacrecimiento, ...)–clonación

•Cosmovisión•Evolución: relación íntima de todo lo orgánico•Racismo y sexismo

G éti l i i d l i l XXI

Genética: la ciencia del siglo XXI

El siglo XXI: Dominio de los procesosbiológicos y genéticos fundamentales

Los retosCientíficosTecnológicosEcológicos

MédicosSociales y éticosEducativos

Gen. Unidad hereditaria que controla cada carácter en losseres vivos. A nivel molecular corresponde a una secciónde ADN, que contiene información para la síntesis de unacadena proteínica.Alelo. Cada una de las alternativas que puede tener ungen de un carácter. Por ejemplo el gen que regula el

color de la semilla del guisante , presenta dos alelos, unoque determina color verde y otro que determina coloramarillo.Homocigota. Individuo que para un gen dado tiene en

cada cromosoma homólogo el mismo tipo de alelo, porejemplo, AA o aa .Heterocigota. Individuo que para un gen dado tiene encada cromosoma homólogo un alelo distinto, porejemplo, Aa.

Conceptos básicos

Genotipo: Es el conjunto de genes que contieneun organismo heredado de sus progenitores. Enorganismos diploides, la mitad de los genes seheredan del padre y la otra mitad de la madre.

Fenotipo: Es la manifestación externa delgenotipo, es decir, la suma de los caracteresobservables en un individuo. El fenotipo es elresultado de la interacción entre el genotipo y elambiente. El ambiente de un gen lo constituyen los

otros genes, el citoplasma celular y el medioexterno donde se desarrolla el individuo.

Locus. Es el lugar que ocupa cada gen a lo largode un cromosoma (el plural es loci).

Conceptos básicos

Gregor Mendel

Experimentos de Mendel: clásicos y modestos

Descubrió las leyes de la herencia cultivando chícharos en el jardín de un convento.

El experimento: Escogió una planta cuya flor solo sepuede autofecundar o sea no se cruza con

otras a menos que uno lo haga manualmente.Ø Se obtienen gran cantidad de semillas.

Ø Se reproduce rápidamente y se pueden obtener variasgeneraciones en corto tiempo.

Ø Existen muchas variedades, las cuales se diferencianfácilmente por la forma, tamaño y color de los frutos.

Experimentos de Mendel: clásicos y modestos.

Línea pura: población que produce descendencia homogénea para el carácter

particular en estudio; todos los descendientes producidos por autopolinización o

fecundación cruzada, dentro de la población, muestran el carácter de la misma forma.

Vaina inmadura verde o amarilla

Semilla lisa o rugosa

Semilla amarilla o verde

Pétalos púrpuras o blancos

Vaina hinchada o hendida Tallo largo o cortoFloración axial o terminal

Las 7 diferencias en un

carácter estudiadas por

Mendel

•Gregorio Mendel propone por 1era vez el concepto de gen

en 1865

• Existía el concepto de herencia mezclada: la descendenciamuestra normalmente características similares a las deambos progenitores….pero, la descendencia no siempre es

una mezcla intermedia entre las características de susparentales.

• Mendel propone la teoría de la herencia particulada: loscaracteres están determinados por unidades genéticasdiscretas que se transmiten de forma intacta a través de las

generaciones.

Carácter: propiedad específicade un organismo; característica o rasgo.

Genética Mendeliana

Leyes de MendelHerencia de un carácter

2da Ley

Retrocruce

3ra LeyHerencia de dos caracteres

Fenotipo: formas o variantes de un carácter. Deriv. griego: “lo que se

Generación parental (P)

1era Generación filial (F1)

p g g qmuestra”

Ej: Carácter: color de la flor, Fenotipo: púrpura o blanco

1er Exto:

Todas púrpuras!!

fenotipo B x fenotitpo A

Cruzamiento recípocro

fenotipo A x fenotipo B

Fenotipo

parentalCruza F1 F2

Relación

Lisa Semilla lisa x rugosa Todas lisas 5474 lisas;1850 rugosas 2,96:1

Amarilla Semilla amarilla x verde Todas amarillas 6022 amarillas;2001 verdes 3,01:1

PúrpuraPétalos púpuras x

blancosTodos púrpuras 705 púrpuras;224 blancos 3,15:1

Hinchada Vaina hinchada xhendida

Todashinchadas

882 hinchadas;299 hendidas 2,95:1

Verde Vaina verde x amarilla Todas verdes 428 verdes;152 amarillas 2,82: 1

AxialFlores axiales x

terminalesTodas axiales 651 axiales;207 terminales 3,14: 1

Largo Tallo largo x corto Todos largos 787 largos;277 cortos 2,84: 1

Resultados de todos los cruzamientos de Mendel en los que los parentales difieren en un solo carácter

(autofecundación de F1)

Autofecundación(3:1)

(3:1, amarillas:verdes)

Autofecundación

Todas (= al parental verde)3/4 y ; 1/4

3/4 ;1/4

Semillas X

1/3 = al parental amarillo

2/3 = F1

Entonces: de F2

Exto autofecundación de F2

Proporción aparente 3:1 de F2 es 1:2:1

Proporcionesfenotípicas

Proporcionesgenotípicas

3/4 amarillos

1/4 verdes

1/4 amarillos puros

2/4 amarillos impuros

1/4 verdes puros

Postulado de Mendel para explicar

proporción 1:2:1

1- Existen determinantes

hereditarios de naturaleza particulada genes.

2- Cada planta adulta tiene 2 genes,

una pareja génica. Las plantas de

la F1 tienen genes dominantes (A)

y recesivos (a).

3- Los miembros de cada pareja

génica se distribuyen de manera

igualitaria entre las gametas o

células sexuales.

4- Cada gameta es portadora de un

solo miembro de la pareja génica.

5- La unión de una gameta de cada

parental para formar un nuevo

descendiente se produce al azar.

Esquema de la generaciones P, F1 y F2 en el sistema de Mendel

que implica la diferencia en un carácter determinado por la

diferenciade un gen.

C b ió d l d l C i b ( i h i

Corroboración del modelo por Cruzamiento prueba (cruzamiento con un homocigota

recesivo)

Obtiene: 58 amarillas (Yy)

52 verdes (yy)

Se confirma la segregación

igualitaria de Y e y en el

individuo de la F1

Primera Ley de Mendel. Los dos miembros de una pareja génica se distribuyen

separadamente entre las gametas (segregan), de forma que la mitad de las gametas

llevan un miembro de la pareja y la otra mitad lleva el otro miembro de la pareja

génica.

Carácter Fenotipos Genotipos Alelos Gen

Púrpura(dominante)

CC(homocigotadominante

(heterocigota)

C (dominante)

Color de laflor

Gen del

color de laflor

c (recesivo)Blanco

(recesivo)cc (homocigota

recesivo)

Individuos de una línea pura son homocigotas.

Genotipo: constitución genética (o alélica) respecto de uno o varios caracteres en estudio.

Alelos: distintas variantes de un gen

Cruzamiento dihíbrido: las líneas puras parentales difieren en dos genes que controlan

dos diferencias de caracteres distintos.

Las proporciones lisas:rugosas y

amarillas:verdes son ambas 3:1!!

Segunda Ley de Mendel. La

segregación de una pareja génica

durante la formación de las gametas se

produce de manera independiente de las

otras parejas génicas.

Por la primera Ley de Mendel:

gametas Y = gametas y = 1/2

gametas R = gametas r = 1/2

p (RY) = 1/2 x 1/2 =1/4

p (Ry) = 1/2 x 1/2 =1/4

p (rY) = 1/2 x 1/2 =1/4

p (ry) = 1/2 x 1/2 =1/4

Cuadrado de Punnet para predecir el

resultado de un cruzamiento dihíbrido

Distribución igualitaria Segregación independiente

Pareja génica

Parejas génicas

Gametas Gametas

Meiosis de una célula diploide con

genotipo A/a:B/b

Anafase I

Anafase II

Interfase

Telofase I

Metafase I

Telofase II

Profase

Teoría cromosómica de la herencia

(Sutton-Boveri): el paralelismo entre el

comportamiento de los genes (Mendel) y

los cromosomas llevó a pensar que los

genes están situados en cromosomas.

(luego se corrobora por herencia sexual)

Explica la distribuciónigualitaria y la segregación

independiente

CRUCE GENOTIPOS

• AaBbCcDdxAaBbCdDd

Determine la proporcion de la progenieque tendra los siguientes genotipos:

a)AaBbCcDd

b) Aa bb cc ddc) AaBbccDd

SOLUCION PROBLEMA

SOLUCION PROBLEMAREGLA MULTIPLICACION

• Locus 1 AaxAa = 1/4AA,1/2Aa,1/4aa

Locus 2 BbxBb= 1/4BB,1/2Bb,1/4bb• Locus 3 CcxCc= 1/4CC,1/2Cc,1/4cc

• Locus 4 DdxDd= 1/4DD,1/2Dd,1/4dd

MULTIPLICACION

MULTIPLICACIONPROBABILIDADES GENOTIPOS

1.AaBbCcDd

1/2(Aa)x1/2(Bb)x1/2(Cc)x1/2Dd = 1/16

2. Aabbccdd

¼(aa)x1/4(bb)x1/4(cc)x1/4(dd)=1/2563.AaBbccDd

½(Aa)x1/2(Bb)x1/4(cc)x1/2(Dd) =1/32

AZAR EN CRUZAMIENTOS

AZAR EN CRUZAMIENTOSGENETICOS

• El azar desempeña un papel criticoen el cruzamiento genetico, comocuando se lanza una moneda al aire

o en cruzamientos geneticos. Sepodrian esperar 20 cucarachasamarillas y 20 marrones, pero debido

al azar pueden aparecer 22 marronesy 18 amarillas.

Prueba bondad ajuste de

Prueba bondad ajuste deX2 (chi cuadrado)

• Si uno espera una proporcion decucarachas 1:1, pero si no seobservan sino 25 cucarachas

marrones y 15 amarillas, algodiferente al azar puede ocasionaresta desviacion.

• Esta prueba informa de cuancorrecto se ajustan los vaolresobservados a los esperados.

• Cuando la prueba es alta asumimosque fue el azar. (hipótesis nulaverdadera)

• Cuando la probabilidad es baja,asumimos otro factor distinto al azar

• (algun factor significativo) produjo la

desviacion (hipótesis nula es falsa)

• X2= ∑ (observados - esperados )2

• --------------------------------------

• esperados

Generación P

• Flores purpuras x Flores blancas

• F1: Flores purpuras (Autofecundacion)

• F2 105 purpuras

45 blancas 3:1

Fenotipo Observados Esperados

Purpuras 105 ¾ x 150= 112.5

Blancas 45 ¼ x 150= 37.5

Total 150

X2 (105 112 5) 2 (45 37 5) 2

• X2= (105 – 112.5) 2 (45 – 37.5) 2

• ---------------- + ---------------

112.5 37.5

X2 = 56.25/112.5 + 56.25/37.5

X2 = 0.5 + 1.5 = 2

Grados de libertad = n – 1

Grados de libertad = 2 – 1 = 1

0.1<P<0.5 : se debe al azar.

Conclusión : No se observo ninguna diferencia significativaentre los valores esperados y observados.

Símbolosutilizadosen

Símbolos utilizados en

análisis de pedrigrí

humanos

Existen diferentes patrones de herencia según las posibleslocalizaciones de un gen:

- Herencia autosómica: basada en la variación de genes simplesen cromosomas regulares o autosomas (Mendel).

- Herencia ligada al sexo: basada en la variación de genes simplesen los cromosomas determinantes del sexo.

- Herencia citoplásmica: basada en la variación de genes simplesen cromosomas de organelas (herencia materna).

Patrones de herencia

Análisis de pedigrí de desórdenes autosómicosrecesivos

Pedigrí ilustrativo de un fenotipo recesivo

poco común

Análisis de pedigrí de desórdenes autosómicos recesivos

- Generalmente la enfermedad aparece

en la progenie de padres no afectados.

- La progenie afectada incluye tanto

mujeres como hombres.

Imp! Si bien las leyes de Mendel se cumplen, las

proporciones difícilmente se observan, ya que el n es

muy chico.

Ej. Fenilcetonuria, fibrosis

quística, albinismo

A áli i d di í d d ó d t ó i d i t

Análisis de pedigrí de desórdenes autosómicos dominantes

-El fenotipo tiende a aparecer

en todas las generaciones.

- Los progenitores afectados

transmiten su fenotipo a hijos e

hijas.

Imp! Siempre es mas común encontrar personas llevando una copia del alelo raro (A/a) que dos

copias (a/a). Como consecuencia es muy común encontrar una progenie 1:1 de personas afectadas

(A/a) y no afectadas (a/a).

Pedigrí ilustrativo de un fenotipo dominante poco común

Ej: Huntington,

pseudoacondroplasia,

polidactilia

Bases moleculares del albinismo (enfermedad autosómica recesiva)

D i i i l t

De estudios de la herencia de muchos rasgos en

una gran variedad de organismos se deduce

claramente que un miembro de un par de genes

puede que no sea completamente dominante del

otro. Cuando el heterocigoto tiene un fenotipointermedio entre los de sus dos padres, se dice

que los genes muestran dominancia incompleta

o que son codominantes. En estos cruces lasrazones genotípicas y fenotípicas son idénticas.

Genotipo 1:2:1, Fenotipo 1:2:1 (recuerden que

en la genética mendeliana era 3:1).

Dominancia incompleta.

H e r e n c

i a N O M

e n d e l i a n

Impacto de La Genetica en Medicina Sep 2011

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