Historia Natural y clasificaciHistoria Natural y clasificacióón de n de la infeccila infeccióón por el VIHn por el VIH

ONUSIDA/OMS, Diciembre del 2004

Epidemiología del VIH/SIDA

Total39.4 millones (35.9-45.3)

Historia del VIHHistoria del VIH--SIDASIDA

•• 1981 UCLA reporta 5 casos de PCP1981 UCLA reporta 5 casos de PCP

•• Pacientes homosexuales, sanos con cPacientes homosexuales, sanos con céélulas Tlulas T--CD4+ CD4+ bajosbajos

•• Hasta 1983 se descubriHasta 1983 se descubrióó el virus causalel virus causal

•• En 1985 se introdujo la prueba de ELISAEn 1985 se introdujo la prueba de ELISA

•• Los Los antiretroviralesantiretrovirales se introdujeron en 1987se introdujeron en 1987

•• HAART se introdujo en 1996HAART se introdujo en 1996

Estudios retrospectivos Estudios retrospectivos

1.1. Gottlieb, Michael. AIDS past and future. Gottlieb, Michael. AIDS past and future. N N EnglEngl J J MedMed, 2001, 2001

2.2. MadhokMadhok R, R, MelbyeMelbye M, Lowe GDO, et al. HTLVM, Lowe GDO, et al. HTLV--III III antibody in sequential plasma samples: from antibody in sequential plasma samples: from haemophiliacshaemophiliacs 19741974--84. 84. LancetLancet 19851985

3.3. NahmiasNahmias AJ, AJ, WeissWeiss J, J, YaoYao X, et al. X, et al. Evidence for human Evidence for human infection with an HTLV III/LAVinfection with an HTLV III/LAV--like virus in Central like virus in Central Africa, 1959. Africa, 1959. LancetLancet 19861986

4.4. KorberKorber B, Muldoon M, Theiler J, et al. Timing the B, Muldoon M, Theiler J, et al. Timing the ancestor of the HIVancestor of the HIV--1 pandemic strains. 1 pandemic strains. ScienceScience 20002000

Primo infecciónSeropositivos

• Asintomáticos• Sintomáticos

SIDASIDA avanzado

Clasificación de la infección-enfermedad por VIH

C3B3A3<200 células T CD4+

C2B2A2200-499 células T CD4+

C1B1A1>500 células T CD4+

Indicador de SIDAAsintomático

CDC, MMWR 1992; 41:1.

ClasificaciClasificacióón de la infeccin de la infeccióónn--enfermedad por VIHenfermedad por VIH

Que es la primoinfecciQue es la primoinfeccióónn

•• Se describe como primoinfecciSe describe como primoinfeccióón o sn o sííndrome de ndrome de retroviralretroviral agudo al conjunto de manifestaciones agudo al conjunto de manifestaciones clclíínicas que se presenta entre la segunda y nicas que se presenta entre la segunda y cuarta semana posterior a la infeccicuarta semana posterior a la infeccióón por el VIHn por el VIH

Como se manifiesta la infección primaria por el VIH?

Existe alguna diferencia en la expresión clínica de los pacientes con

ELISA positivo y ELISA negativo?

Signos o síntomas de la infección primaria por VIH

Fiebre

Fatiga

Faringitis

MialgiasNauseas

Perdidade peso

Diaforesis

Cefalea

Vértigo

Adenomegaliascervicales

Diarrea

Rash

Paci

ente

s re

port

ando

sig

nos

o sí

ntom

as,%

Schacker, T. et. al. Ann Intern Med 1996;125:257-264

Duración de los síntomas, en semanas

Núm

ero

de p

acie

ntes

Schacker, T. et. al. Ann Intern Med 1996;125:257-264

Duración de la sintomatología inicial en la infección por VIH

Días transcurridos después de la exposición

Paci

ente

s, n

Schacker, T. et. al. Ann Intern Med 1996;125:257-264

DistribuciDistribucióón en tiempo e inicio de n en tiempo e inicio de sintomatologsintomatologíía en la primoinfeccia en la primoinfeccióón (12/45)n (12/45)

Pacientes RTP-PCR Pacientes con positiva y ELISA seroconversión

negativo durante el estudio

SARVA n (%) 16 (94) 25 (86)

Búsqueda de atención medica n (%) 16 (94) 19 (66)

Hospitalizados n (%) 5 (29) 2 (7)

Prueba de VIH durante los sintom. n (%) 12 (71) 9 (31)

Duración en días 14 14

Media de células T CD4+ 669 (325-1256) 561 (210-1215

Variables

Relación de los pacientes con ELISA positivo y negativo (17 y 29)

SARVA = Síndrome antirretroviral agudo

Schacker, T. et. al. Ann Intern Med 1996;125:257-264

Concluyendo, las manifestaciones clínicas de la primo infección son:

• Fiebre 96%• Adenopatía 74%• Faringitis 70%• Rash 70%• Mialgias y/o artralgias 54%• Diarrea y cefalea 32%• Nausea y vomito 27%• Hepatoesplenomegalia 14%• Manifestaciones neurológicas 8%

J Infect Dis 1993 Dec; 168(6):1940-501

Diagnóstico de primoinfección

• Antecedente epidemiológico

• Linfopenia con linfocitos atípicos

• Relación CD8/CD4 invertida

• ELISA / WB?

• Antígeno P24 positivo

• ARN de VIH cuantitativo

• ARN de VIH cualitativo o detección de DNA viral

Henrard, Transfusion 1994, 34:376

Cél

ulas

CD

4/m

m3

Carga Viral en copias/1000

Carga Viral en copias/1000

Cél

ulas

CD

4/m

m3

Meses desde la infección

X = Carga viral, 0 = Células CD4

Depleción de células CD4:• Normalmente 800 a 1000/mL• Disminución entre 400 y 600/mL

los primeros 4 a 6 meses• Recuperación parcial sin llegar

a la normalidad• Caída paulatina (50 por año)

Evolución de Carga Viral:• Elevación de 1 a 1.5 millones de

copias/mL• Disminución paulatina después

de 30 días hasta los 120 días• Estabilización de carga viral paraposteriormente elevación constante y moderada

Periodo de latencia!Periodo de latencia!

AsintomAsintomááticosticosLinfadenopatLinfadenopatííaa generalizadageneralizada

PrimoinfecciPrimoinfeccióónn CD4 CD4 < 200< 200

C3B3A3<200 células T CD4+

C2B2A2200-499 células T CD4+

C1B1A1>500 células T CD4+

Indicador de SIDAAsintomático

CDC, MMWR 1992; 41:1.

ClasificaciClasificacióón de la infeccin de la infeccióónn--enfermedad por VIHenfermedad por VIH

SintomatologSintomatologíía temprana (B)a temprana (B)

• Cándida oral

• Cándida vaginal persistente o recurrente

• Herpes zoster con afección de dos dermatomas en dos ó más ocasiones

• Neuropatía periférica

• Angiomatosis bacilar

• Displasia cervical

• Síntomas constitucionales

• Listeriosis

• Púrpura trombocitopénica idiopática

CDC, MMWR 1992; 41:1.

SIDA (clase C)

•• CMACMA•• NeumonNeumoníía por a por

PneumocystisPneumocystis•• NeumonNeumoníía bacteriana a bacteriana

recurrenterecurrente•• ToxoplasmosisToxoplasmosis•• Bacteremia por Bacteremia por

salmonellasalmonella recurrenterecurrente•• LeucoencefalopatLeucoencefalopatíía a

multifocalmultifocal progresivaprogresiva

•• CCáándida ndida invasivainvasiva•• CaCuCaCu•• CoccidiodomicosisCoccidiodomicosis o o

histoplasmosishistoplasmosisextrapulmonarextrapulmonar

•• CriptosporidiumCriptosporidium, , IsosporaIsosporay microsporay microspora

•• CriptococosisCriptococosis•• EnfEnf por CMVpor CMV•• Sarcoma de Sarcoma de KaposiKaposi•• Linfoma primario SNCLinfoma primario SNC

0

10

20

30

40

50

60

Enfermedad

TBCMVSKDesgCriptosPCPNBRB SalmonellaC esofágicaHistopToxoplasOtras

Enfermedad que definió SIDA previo a TARAA

INCMNSZ, 2002

0 5 10 15 20

Tuberculosis

Desgaste

Cándida esofágica

CaCu

Otros

Antes Despues

Enfermedades definitorias de SIDA antes y Enfermedades definitorias de SIDA antes y despudespuéés del TARAAs del TARAA

Sarcoma Kaposi

PCP

Toxoplasmosis

N. recurrente

Evolución de la infección por VIH

• Estudio longitudinal de 341 pacientes de San Francisco, después de 11 años de seguimiento 54% tenían SIDA y 19% persistían asintomático

Ruthenford, BMJ 1990 Nov, 24;301(6762):1183-8

68%14 años

53%10 años36%8 años12%5 años3%3 años0%1 año

Porcentaje de progresión a SIDA después de sero conversión de una cohorte del CDC

MMR Morb Mortal Wkly Rep 1987;36:35

Progresión lenta del VIH

• Cohorte del banco de sangre del hospital de Sydney. Donador y 8 pacientes infectados:

Probable522 años3No relacionada1283 años2No relacionada1277 años1

Motivo de defunciónSeguimientoEdad a la que fallecióPaciente

La carga viral promedio promedio fue de 14,000 copias/mL,

• 5 pacientes asintomáticos después de 14-18 años de seguimiento

• 3 de los mismos con carga viral indetectable

• Los otros pacientes y el donador con carga viral entre 645 y 2,850 copias

• Sólo en donador inició con tratamiento antiretroviral

Learmont, NEJM 1999 3,340(22):1715-22

Linfocitos T-CD4+

Carga viral

Primo infección

Infección latente

SIDA

Enfermedad avanzada

1 5 8 10 12Tiempo de evolución en años

Evolución de la infección por VIH

Palella. NEJM 26, 1998 (13) 338:853-860

Muertes

Uso de inhibidores de proteasa

Frecuencia de mortalidad en pacientes con VIH con menos de 100 células CD4+ y el impacto de los inhibidores de proteasa

Uso de inhibidores de la proteasa

Muertes

Mue

rtes

por

100

per

sona

s-añ

o

Tera

pia

con

inhi

bido

res

de la

pro

teas

a(%

de

paci

ente

s-dí

as)

InmunolInmunolóógica de la infeccigica de la infeccióón por el virus n por el virus de inmunodeficiencia adquirida humanade inmunodeficiencia adquirida humana

InteracciInteraccióón entre virus y humanon entre virus y humano

•• Virus. Virus. Material genMaterial genéético inerte. Partico inerte. Paráásito? Que requiere de una sito? Que requiere de una maquinaria bioqumaquinaria bioquíímica (cmica (céélula) para realizar su ciclo lula) para realizar su ciclo infectivoinfectivo

• HumanoOrganismos complejo que posee un sistema de defensa especializado en particular contra infecciones virales

IntroducciIntroduccióónn

•• Todas las infecciones generan una Todas las infecciones generan una respuesta inmune.respuesta inmune.

–– Respuesta humoralRespuesta humoral

–– Respuesta celularRespuesta celular

Respuesta celular a la infecciRespuesta celular a la infeccióónn

FunciFuncióón linfocito especifica contra el VIHn linfocito especifica contra el VIH

Factores que favorecen la infecciFactores que favorecen la infeccióón n crcróónica por el VIH:nica por el VIH:

•• ReacciReaccióón dn déébil y/o tbil y/o tóórpida de los linfocitos contra las crpida de los linfocitos contra las céélulas lulas infectadas por el VIHinfectadas por el VIH

•• ReplicaciReplicacióón especifica en cn especifica en céélulas Tlulas T--CD4CD4

•• NNúúmero extremadamente elevado de partmero extremadamente elevado de partíículas virales circulantesculas virales circulantes

•• Mutaciones continuas del VIH que escapa al sistema de Mutaciones continuas del VIH que escapa al sistema de histocompatibiliadhistocompatibiliad

•• Escape de las cEscape de las céélulas infectadas a los linfocitos NK y linfocitos lulas infectadas a los linfocitos NK y linfocitos citotcitotóóxicos por una xicos por una disregulacidisregulacióónn de los receptores de de los receptores de histocompatilidadhistocompatilidad

Ciclo viciosoCiclo vicioso

Infecciónpor el VIH

Activacióncélulas T CD4+

Mayor infeccióncélulas T CD4

Mayor producción de viriones VIH

Algunos no Algunos no progresoresprogresores tiene una respuesta celular intensa contra el VIHtiene una respuesta celular intensa contra el VIHMuchos de los Muchos de los progresoresprogresores rráápidos tiene respuesta celular nula contra el VIHpidos tiene respuesta celular nula contra el VIH

CCéélulas dendrlulas dendrííticasticas

• Presentadoras de antígenos a los linfocitos T-CD4+• Estimulan la respuesta tanto de las células T-CD4+ y T-

CD8+• Su acción puede ser limitada por el gen NEF del VIH

Progresión a SIDA

Aun aquellos pacientes con una respuesta celular adecuada tendrán progresión a SIDA

Linfocito citotLinfocito citotóóxicoxico

•• Respuesta potente contra el VIHRespuesta potente contra el VIH

•• Algunos de los no Algunos de los no progresoresprogresores muestran una respuesta muestran una respuesta de linfocitos citotde linfocitos citotóóxicos enxicos enéérgicargica

Respuesta humoralRespuesta humoral

•• La respuesta humoral contra el VIH La respuesta humoral contra el VIH

•• In In vitrovitro los anticuerpos neutralizan al VIHlos anticuerpos neutralizan al VIH

•• In vivo esto no ocurreIn vivo esto no ocurre–– RelaciRelacióón entre CV VIH y niveles de anticuerposn entre CV VIH y niveles de anticuerpos–– Al parecer los anticuerpos maternos protegen contra Al parecer los anticuerpos maternos protegen contra

la transmisila transmisióón verticaln vertical

• Virus RNA de cadena simple

• Lentivirus, subfamilia de retrovirus

• Como todos los retrovirus sólo

contiene tres genes: env, gap, pol

• El VIH adicionalmente contiene 6

genes adicionales: vif, vpu, vpr, tat,

rev, y nef

Que es el virus de inmunodeficiencia adquirida?

Anatomía del virus de inmunodeficiencia humana

gp120(env)

gp41 (env)

gp6Vpr

Bicapa lípidos

Proteínas huésped

gp7 gp17 gag NC

gp24gag CA

Cadena simple de RNA

Proteasa

Integrasa

Transcriptasa inversa

Genes del VIH y su funciGenes del VIH y su funcióónn

Transcriptasa inversa,proteasa e integrasa

VIH genotipo 1

• En base a las secuencias del gen de envoltura el VIH1

se pude categorizar en dos sub grupos

• El sub grupo M tiene 10 subtipos (A a la J)

• Subtipo B predomina en EU y Europa

• No hay diferencia en la virulencia entre los sub grupos

• El sub grupo O sólo se ha observado en el África y en

africanos

Volberding 1999

VIH genotipo-2

• Es el segundo retrovirus que contribuye al SIDA

• Virus endémico en el oeste del África

• Existen pocos casos reportados fuera del oeste de África

• El espectro patogénico del VIH-2 es similar al VIH-1, sin embargo existen algunas diferencias biológicas:– Menor virulencia del VIH-2– Menor capacidad para infectar (transmisión) por el VIH-2

Volberding 1999

Receptores del VIH y entrada del virusReceptores del VIH y entrada del virus

•• Receptor CD4, descrito Receptor CD4, descrito desde 1986 como el desde 1986 como el receptor para el VIH receptor para el VIH

Importancia de los Importancia de los coco--receptores o factores de fusireceptores o factores de fusióón para la infeccin para la infeccióón del CD4n del CD4

La evoluciLa evolucióón y o progresin y o progresióón de n de la enfermedad en dos pacientes la enfermedad en dos pacientes

con el mismo virus al mismo con el mismo virus al mismo tiempo tendrtiempo tendráá la misma la misma

evolucievolucióón?n?

Transmisión sexual

Receptor CD4

Célula CD4

Viriónde VIH

QuimiorecptoresCo-Receptores CCR5 o CXCR4

1. Unión del VIH

gp 160

Fisiopatología de la infección por el VIH

Virión de VIH

RNA viral con Integrasay la Transcriptasa reversa

2. Introducción del VIH

Inyección del Core

3. Transcriptasa reversa

TR activa TR inhibida

Integrasa

RNA viral

DNA viral recientemente creado

Transcriptasa reversa

ITRN e ITRNN disminuyeno evitan la TR de “leer”

el código de RNA

4. Integración

DNA viral

Núcleo

Integrasa

DNA celular

5. Fase de transcripción proviral

RNAm Ribosomas

RNA viral

6. Translación Ribosomas

RNAm

Cadena de poliproteínas

Transcriptasa reversa

Integrasa

Inhibidor de proteasa

Proteasa

7. Clivaje

8. Ensamblado, maduración y liberación

Coreinterno

Célula CD4

Célula CD4

Liberaciónde virus

infecciosos

Evolución de la infección

• Infección de las mucosa

• Dos a tres días después el virus se puede aislar de

los ganglios linfáticos regionales

• En tres días más el virus invade el torrente sanguíneo

• Diseminación sistémica incluyendo el resto de

ganglios linfáticos, cerebro y bazo

NEJM 1998;339,33

•• Menos del 1% de los CD4 infectados presentan Menos del 1% de los CD4 infectados presentan replicacireplicacióón viraln viral–– Linfocitos con virus latentesLinfocitos con virus latentes–– Linfocitos con replicaciLinfocitos con replicacióón viral activan viral activa

•• La activaciLa activacióón de linfocitos CD4 favorece la replicacin de linfocitos CD4 favorece la replicacióón n viral viral

•• Linfocitos Linfocitos citotoxicoscitotoxicos CD8 especCD8 especííficos ficos

•• Permiten una disminuciPermiten una disminucióón de la produccin de la produccióón viral inicialn viral inicial

•• Sin embargo esta supresiSin embargo esta supresióón viroln virolóógica es parcial gica es parcial

•• Factores virales para evadir la respuesta inmuneFactores virales para evadir la respuesta inmune

CCéélulas dendrlulas dendrííticas y el su rol en la ticas y el su rol en la infecciinfeccióón por el VIHn por el VIH

• Figura 116-2 pagina 1529

Respuesta humoral contra el VIHRespuesta humoral contra el VIHSemanas después de la infección se detectan anticuerpos

--------------------------------------------PCRP24ELISA

0 2 3 4Semanas de la infección

a b entre a y b es el periodo de ventana

viremia

anticuerpoAsintomáticoSindrome agudo por VIHInfección

primaria

S Conway and J.G Bartlett, 2003

años

EvasiEvasióón viral del sistema inmunen viral del sistema inmune

•• MediaciMediacióón viraln viral–– Diversidad genDiversidad genéética (tica (cuaciespeciescuaciespecies))–– DesregulaciDesregulacióón del sistema de histocompatibilidad mayorn del sistema de histocompatibilidad mayor

•• Defectos cuantitativos de CD8+Defectos cuantitativos de CD8+–– Numero insuficiente de CD8+ especNumero insuficiente de CD8+ especííficosficos–– Perdida de CD4+ (Perdida de CD4+ (helperhelper))

•• Defectos Defectos cualititativoscualititativos de CD8+de CD8+–– Perdida de CD4+ lo que se expresa en CD8+ disfuncionalesPerdida de CD4+ lo que se expresa en CD8+ disfuncionales–– CCéélulas T especificas para el VIH inmaduraslulas T especificas para el VIH inmaduras–– Defecto de Defecto de perforinaperforina

Transcriptasa inversa,proteasa e integrasa

Virus de inmunodeficiencia humana

VIH en semen

Cél

ulas

CD

4/m

m3

Carga Viral en copias/1000

Carga Viral en copias/1000

Cél

ulas

CD

4/m

m3

Meses desde la infección

X = Carga viral, 0 = Células CD4

Depleción de células CD4:• Normalmente 800 a 1000/mL• Disminución entre 400 y 600/mL

los primeros 4 a 6 meses• Recuperación parcial sin llegar

a la normalidad• Caída paulatina (50 por año)

Evolución de Carga Viral:• Elevación de 1 a 1.5 millones de

copias/mL• Disminución paulatina después

de 30 días hasta los 120 días• Estabilización de carga viral paraposteriormente elevación constante y moderada

• Vida media viral de 6 horas en plasma

• Vida media intracelular (CD4) 2 días

• La producción diaria de viriones es de 10 billones

• La replicación viral requiere de células linfocitos CD4

activos

• Linfocitos T CD4 son activados por mitógenos,

citoquinas, etcétera.

Linfocitos T-CD4+

Carga viral

Primo infección

Infección latente

SIDA

Enfermedad avanzada

1 5 8 10 12Tiempo de evolución en años

Evolución de la infección por VIH