HIPERCALCÈMIA PARANEOPLÀSICAPARANEOPLÀSICA

MARIA JAUME GAYÀ I MARINA DE TEMPLE PLA

R3 I R4 HOSPITAL UNIVERSITARI SAGRAT COR

15/03/16

QUÈ VEUREM?

1. Presentació del cas

2. Hipercalcèmia paraneoplàsica

3. Carcinoma de pulmó escamós

4. Per endur-se a casa

1. PRESENTACIÓ DEL CAS

Home de 52 anys. Pes 97 kg, alçada 1,80 m

Barthel 90, viu amb els seus pares

Exfumador 10 cigarrets/dia.

No consum enòlic ni altres hàbits tòxics

Motiu de consulta

- Edema progressiu en extremitats inferiors (EEII) de setmanes d’evolució

- Tremolor intencional

- Manca de destresa manual amb caiguda freqüent d’objectes- Manca de destresa manual amb caiguda freqüent d’objectes

- Alguns episodis de desconnexió del medi

En context de l’inici de tractament antiinflamatori per lumbàlgia (última setmana)

Antecedents patològics1. Factors de risc cardiovascular (CV):

◦Hipertensió arterial (HTA). No lesió en òrgans diana.

◦Diabetes mellitus II (DM2) des de 2013. En tractament amb antidiabètics orals(ADOs). HbA1c 9% Gener 2015. Retinopatia, polineuropatia i nefropatiadiabètiques (creatinina 2,6mg/dL).diabètiques (creatinina 2,6mg/dL).

◦Dislipèmia (DLP) en tractament farmacològic.

◦Obesitat (IMC: 30 kg/m2). Esteatosi hepàtica.

2. Carcinoma pulmonar escamós estadi IB (T2N0M0). Juliol 2014.

◦Lobectomia lòbul superior esquerre (LSE) amb marges de ressecció lliures.

◦No quimioteràpia (QT) ni radioteràpia (RT). No presenta de factors de risc*.

◦Controls a Cirurgia Toràcica.

*Factors de Risc : tumor poc diferenciat, invasió vascular, ressecció àmplia, tumor >4cm, que impliqui la pleura visceral, que no s’hagi completat l’estudi de nòduls limfàtics.

Tractament habitualÀcid acetilsalicílic (AAS) 100mg 0-1-0

Furosemida 40mg 1-0-0

Ramipril 2,5mg 1-0-0

Repaglinida 0,5mg 1-1-1Repaglinida 0,5mg 1-1-1

Simvastatina 20mg 0-0-1

Lorazepam 1mg 0-0-1

Pregabalina 150mg 1-0-1

Paracetamol 650mg 1-0-1

Metamizol 575mg 1-0-1 i Naproxè 550mg 1-0-1 (última setmana per lumbàlgia)

Exploració física i proves complementàriesRS a 80 bpm. Sense alteracions agudes de la repolarització

Hipofonesis generalitzada

Hto=25,5%; Hb=11g/dl; VCM=88,7fL; PQ=408.000/uL; leucòcits=13.230/uL(N=9141/uL); glucèmia=1,06g/L; Cr=2,17mg/dL; Na=134mmol/L;(N=9141/uL); glucèmia=1,06g/L; Cr=2,17mg/dL; Na=134mmol/L;K=3,6mmol/L; Ca=12,7mg/dL; FG estimat (MDRD)=30 ml/min/1,73m2

Leucos – Hematies – Proteïnes +

SO: Leucos 0-1; Hematies 0; flora bacteriana absent

Rx tòrax: no condensacions, sinus costofrènic esquerre ocupat i signes de redistribució intersticial

PET/TC: múltiples lesions hepàtiques al lòbul hepàtic dret (LHD)

Hto=Hematocrit; Hb=Hemoglobina; VCM=Volum Corpuscular Mitjà; PQ=Plaquetes; N=neutròfils; Cr=creatinina; Na=sodi; K=potassi; Ca=calci; FG=filtrat glomerular

Orientació Diagnòstica

1. Hipercalcèmia simptomàtica de probable origen paraneoplàsic

2. Insuficiència renal crònica

Tractament inicialINDICACIÓ TRACTAMENT

Dolor Paracetamol 1g/8h vo + Metamizol 2g/8h iv (altern)Gabapentina 150mg/12h vo (dolor neuropàtic)

HTA Ramipril 2,5mg/24h voCaptopril 25mg sl (si TAS>160mmHg)

DM2 Insulina glargina 10 UI sc (nit)Insulina glulisina 4 UI sc (de-co-ce)

Dislipèmia Atorvastatina 10mg/24h vo

STOP:- Naproxè

- Repaglinida

Dislipèmia Atorvastatina 10mg/24h vo

Prevenció primària event CV AAS 100mg/24h vo

Hidratació + reestablimentelectrolític

Sèrum glucosalí (5%; 0,9%) 1000ml/12hFurosemida DU 40mg + 10mg/8h ivÀc zoledrònic DU 3mg iv

Profilaxi gàstrica Omeprazol 20mg/24h vo

Profilaxi tromboembòlica Tinzaparina 2500UI/24h sc (FG < 30-35ml/min)

Insomni Lorazepam 1mg/24h vo (nit)

Negre: ttm habitualBlau: Intercanvi terapèuticVerd: Inici a URG

Tractament inicialINDICACIÓ TRACTAMENT

Dolor Paracetamol 1g/8h vo + Metamizol 2g/8h iv (altern)Gabapentina 150mg/12h vo (dolor neuropàtic)

HTA Ramipril 2,5mg/24h voCaptopril 25mg sl (si TAS>160mmHg)

DM2 Insulina glargina 10 UI sc (nit)Insulina glulisina 4 UI sc (de-co-ce)

Dislipèmia Atorvastatina 10mg/24h vo

STOP:- Naproxè

- Repaglinida

Dislipèmia Atorvastatina 10mg/24h vo

Prevenció primària event CV AAS 100mg/24h vo

Hidratació + reestablimentelectrolític

Sèrum glucosalí (5%; 0,9%) 1000ml/12hFurosemida DU 40mg + 10mg/8h ivÀc zoledrònic DU 3mg iv

Profilaxi gàstrica Omeprazol 20mg/24h vo

Profilaxi tromboembòlica Tinzaparina 2500UI/24h sc (FG < 30-35ml/min)

Insomni Lorazepam 1mg/24h vo (nit)

Negre: ttm habitualBlau: Intercanvi terapèuticVerd: Inici a URG

Proves complementàries II

1. Lesions hepàtiques compatibles amb metàstasi (M1) hepàtica� TC TORACOABDOMINAL

2. Hipercalcèmia compatible amb M1 òssies � GAMMAGRAFIA ÒSSIA2. Hipercalcèmia compatible amb M1 òssies � GAMMAGRAFIA ÒSSIA

3. Lumbàlgia persistent compatible amb compressió medul·lar � RMN LUMBAR

Pulmó: Signes de recidiva tumoral en zona de ressecció pulmonar esquerre amb infiltraciómediastínica. Vessament pleural esquerre. Dos nòduls pulmonars de 9 i 10 mm.

Fetge: Hepatomegàlia heterogènia amb evidència de gran zona hipodensa irregular enLHD (M1?), a correlacionar ecogràficament.

Vèrtebres: Discopatia degenerativa D12-L1. Si procedeix valorar amb RMN.

TC TORACOABDOMINAL

Pulmó: Signes de recidiva tumoral en zona de ressecció pulmonar esquerre amb infiltraciómediastínica. Vessament pleural esquerre. Dos nòduls pulmonars de 9 i 10 mm.

Fetge: Hepatomegàlia heterogènia amb evidència de gran zona hipodensa irregular enLHD (M1?), a correlacionar ecogràficament.

Vèrtebres: Discopatia degenerativa D12-L1. Si procedeix valorar amb RMN.

TC TORACOABDOMINAL

RMN LUMBOSACRAImatges nodul·lars sòlides en LHD compatiblesamb canvis de tipus infiltratiu/metàstasis.

ECOGRAFIA ABDOMINALDiscrets canvis artròsico-degeneratius dels cossosvertebrals i discs intervertebrals a D12-L1.No s’observen lesions medul·lars.

RMN LUMBOSACRA

Pulmó: Signes de recidiva tumoral en zona de ressecció pulmonar esquerre amb infiltraciómediastínica. Vessament pleural esquerre. Dos nòduls pulmonars de 9 i 10 mm.

Fetge: Hepatomegàlia heterogènia amb evidència de gran zona hipodensa irregular enLHD (M1?), a correlacionar ecogràficament.

Vèrtebres: Discopatia degenerativa D12-L1. Si procedeix valorar amb RMN.

TC TORACOABDOMINAL

RMN LUMBOSACRAImatges nodul·lars sòlides en LHD compatiblesamb canvis de tipus infiltratiu/metàstasis.

ECOGRAFIA ABDOMINALDiscrets canvis artròsico-degeneratius dels cossosvertebrals i discs intervertebrals a D12-L1.No s’observen lesions medul·lars.

RMN LUMBOSACRA

Augment de la fixació del radiotraçador a ossos llargs d’extremitats superirors, inferiorsi esquelet axial amb patró gammagràfic que suggereix trastorn metabòlic tipushipercalcèmia. Les imatges gammagràfiques no són atribuïbles a M1 òssies.

GAMMAGRAFIA ÒSSIA

Diagnòstics

1. TRASTORN METABÒLIC AMB HIPERCALCÈMIA SIMPTOMÀTICA

2. CARCINOMA PULMONAR ESCAMÓS (ESTADI IV) AMB AFECTACIÓ PULMONAR 2. CARCINOMA PULMONAR ESCAMÓS (ESTADI IV) AMB AFECTACIÓ PULMONAR HOMOLATERAL ESQUERRA AMB M1 HEPÀTICA

2. Hipercalcèmia

Etiologia

Principals causes que engloben el 90% dels casos:

1. Hiperparatiroidisme primari (pacients no ingressats)

2. Neoplàsia (pacients ingressats): 20-30% pacients presenten hipercalcèmia2. Neoplàsia (pacients ingressats): 20-30% pacients presenten hipercalcèmia

• Més freqüent en mama, pulmó i mieloma múltiple

• Mecanisme:

� Metàstasis osteolítiques

� Secreció tumoral de PTHrP � escamosos (cap i coll; pulmó), bufeta, renal, mama i ovari.

� Producció tumoral de calcitriol � malalties granulomatoses (sarcoidosis) i limfoma

PTHrP: proteïna semblant a hormona paratiroidea

Manifestacions clíniques

Lleu Moderada Severa

Valors de referència de Ca: 8,5-10,5 mg/dL (2,13-2,63 mmol/L)

Hipercalcèmiacrònica:

<12 mg/dl 12 a 14 mg/dl >14 mg/dl

Assimptomàtic Poliúria, polidípsia, nàusees, anorèxia,

constipació

Debilitat, dificultat de concentració,

confusió, estupor,coma i arrítmia

crònica:

- Dipòsits de calci en vasos i estructures cardíaques

- Cardiomiopatia- Hipertensió- Nefrolitiasi

-Nefrocalcinosis

Interpretació del calci sèric- ≈ 40% unió a proteïnes plasmàtiques (UPP), sobretot a albúmina (ALB)

- Situacions:

Albúmina en sang Causes Ca total Ca lliure

Hipoalbuminèma↓ALB

MalnutricióMalaltia crònica

N ↑

Ca corregit (mg/l) = Ca total (mg/l) + 0.8 * [40 g/l – Albúmina (g/l)]

-Si ALB alterada � corregir el calci (Ca) total per ALB o mesurar el Ca lliure:

↓ALB Malaltia crònica

Hiperalbuminèmia↑ALB

(Pseudohipercalcèmia)

Deplecció severa de volumAlguns casos de mieloma múltiple

↑ N

Abordatge terapèuticEstratègies per ↓ el Ca sèric (segons causa i severitat):

- Inhibició ressorció òssia

- ↑ excreció renal Ca

- ↓ absorció intes[nal Ca- ↓ absorció intes[nal Ca

- Evitar fàrmacs hipercalcemiants (tiazides, liti), deplecció de volum i dieta rica en calci.

INDICACIÓ DE TRACTAMENT

Moderada (Ca=12-14 mg/dl): si augment AGUT o si presenta SÍMPTOMES

Severa (Ca >14 mg/dl): en tots els casos

Abordatge terapèuticEstratègies per ↓ el Ca sèric (segons causa i severitat):

- Inhibició ressorció òssia

- ↑ excreció renal Ca

- ↓ absorció intes[nal Ca

Ca total=12,7 mg/dlAlbúmina=19 g/dl

Ca corregit=13,9 mg/dl

- ↓ absorció intes[nal Ca

- Evitar fàrmacs hipercalcemiants (tiazides, liti), deplecció de volum i dieta rica en calci.

INDICACIÓ DE TRACTAMENT

Moderada (Ca=12-14 mg/dl): si augment AGUT o si presenta SÍMPTOMES

Severa (Ca >14 mg/dl): en tots els casos

Tu què creus?

Des d’URGÈNCIES: A planta (a les 24h):

- S. glucosalí 2000ml + furosemida 40mg EV - Calcitonina 100 UI /6 h sc

Creus que és correcte l’abordatge inicial de la hipercalcèmia moderada simptomàtica?

- S. glucosalí 2000ml + furosemida 40mg EV - Calcitonina 100 UI /6 h sc

- Àcid zoledrònic 3 mg - Sèrum fisiològic 1000 ml/12h

Tu què creus?

Des d’URGÈNCIES: A planta (a les 24h):

- S. glucosalí 2000ml + furosemida 40mg EV - Calcitonina 100 UI /6 h sc

Creus que és correcte l’abordatge inicial de la hipercalcèmia moderada simptomàtica?

- S. glucosalí 2000ml + furosemida 40mg EV - Calcitonina 100 UI /6 h sc

- Àcid zoledrònic 3 mg - Sèrum fisiològic 1000 ml/12h

Tractament: Maneig inicial1. SÈRUM FISIOLÒGIC

- Intensiva 24 h: 200-300 ml/h i manteniment a 100-150 ml/h

- Furosemida: reducció sobrecàrrega de fluids i eliminació de Ca

HiperCa

↑ Pèruduaurinària

NaCl

↓Volum↓

Perfusiórenal

↓ Elimina-ció Ca

2. CALCITONINA: ↓ressorció òssia i ↑excreció renal de Ca

- Inici d’acció ràpid � 1eres 4-6 h

- Taquifilàxia (receptor downregulation) � Eficàcia limitada a les primeres 48h

- Dosi: 100 UI/6-8h SC o IM

- Ben tolerada � EA: nàusees (lleus) i reacció hipersensibilitat (rara)

renal

IR=insuficiència renal; IC=insuficiència cardíaca; FT=fitxa tècnica

Tractament: Continuació3. BIFOSFONATS: Adsorció superfície hidroxiapatita � interfereix activitat osteoclasts � Inhibeix

ressorció òssia

� ÀCID ZOLEDRÒNIC (Z): 4mg IV. Administrar mínim en 15min.

� ÀCID PAMIDRÒNIC (P): 60 mg IV (si Ca≤13,5 mg/dl) i 90 mg (si Ca>13,5 mg/dl). Administrar en 4h.

- Inici acció: 24-72 h. Durada d’acció: 2-4 setmanes.

- Ben tolerats � Efectes adversos (EA): Síndrome pseudogripal, uveïtis, hipocalcèmia, hipofosfatèmia,IR, Síndrome nefròtic, osteonecrosi mandibul·lar

- Precaució en IR greu � Z: ↑temps infusió (60 min). Si el tumor afecta òs: ajust de dosi.

P: ↓dosi (30-45 mg).

Z > P � > potent i < temps infusió. Millor resposta en HiperCa maligna per producció de PTHrP

P > Z � < risc osteonecrosi mandibul·lar a llarg termini (sobretot en manegi crònic).

Tractament: Continuació- GLUCOCORTICOIDS: ↓producció de calcitriol � ↓absorció intestinal Ca

- Prednisona 20-40 mg/dia oral

- ↓Ca en 2-5 dies

- No és l’estratègia principal- No és l’estratègia principal

- Malaltia crònica granulomatosa(sarcoidosis) - Alguns casos de limfoma- Excés ingesta Vit D

↑ producciócalcitriol

Evolució de la calcèmia

Calcitonina 100 UI/6 h

Denosumab 60 mgÀc. Zoledrònic 3 mg

Hipercalcèmia refractària1. DENOSUMAB: inhibidor del RANKL � inhibeix ressorció òssia.

- Inici acció: 4-10 dies. Durada: 4-15 setmanes.

- D inicial = 60 mg en dosi única (basat en Serie de casos1).

- Risc hipocalcèmia 2ària � més accentuat en: malaltia renal crònia (MRC) i deficiència de vitaminaD- Risc hipocalcèmia 2ària � més accentuat en: malaltia renal crònia (MRC) i deficiència de vitaminaD

◦ Valorar nivells vitamina D i iniciar empíricament 50.000 UI/dia fins a tenir determinació.Continuar només si són baixos.

◦ Posologia més prudent: 0,3 mg/kg � Continuar amb una 2ªdosi si no s’ha assolit l’objectiu decalcèmia en 7 dies (pes(pes:: 9797 kgkg �� 3030 mg)mg) .

2. CALCIMIMÈTICS – CINACALCET: indicat en pacients amb HiperCa severa per carcinoma deparatiroides o pacients amb hiperparatiroidisme (HiperPTH) 2ari en hemodiàlisi.

3. HEMODIÀLISI O DIÀLISI PERITONEAL: (última opció): indicat en HiperCa maligna en què lahiperhidratació suposa un risc (IR, IC).

1- Cicci JD, Buie L, BatesJ, van Deventer H. Denosumab for the management of hypercalcemia of malignancy in patients with multiple myeloma and renal dysfunction. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2014; 14:e207.

Resum tractamentINTERVENCIÓ MECANISME D’ACCIÓ INICI

D’ACCIÓDURADA D’ACCIÓ

NaCl 0,9% + diurètics nansa

Restaura el volum intravascular i excreció urinària de Ca↑excreció urinària de Ca per inhibició de la reabsorció

Hores(h) Durant infusió

Calcitonina Inhibeix la ressorció i promou l’excreció urinària de Ca 4-6 h 48 hores

Bifosfonats Inhibeix la ressorció òssia dels osteoclasts i el seu 24-72 h 2-4 setmanesBifosfonats(ZOLE, PAMI)

Inhibeix la ressorció òssia dels osteoclasts i el seureclutament

24-72 h 2-4 setmanes

Glucocorticoides ↓absorció intes[nal de Ca i ↓producció de calcitriol en malalties granulomatoses i limfoma

2-5 d Dies(d) a setmanes

Denosumab Inhibeix la resorció òssia per inhibició del RANKL 4-10 d 4-15 setmanes

Cinacalcet ↑sensibilitat del receptor del Ca de les cèl·lulesparatiroidees, inhibint la secreció de PTH

2-3 d Durant tractament

Diàlisi Segrest del Ca sèric Hores Durant tractament

Evolució de la calcèmia

Calcitonina100 UI/6 h

Analítica dia 10 (27/3): PTH 4 (10-65) pg/mL

PTHrP: 18,4 (<1,3) pmol/L Inici QT

Denosumab 60 mgÀc. Zoledrònic 3 mg

Carcinoma de pulmóno microcític

escamós(CPNME)(CPNME)

Carcinoma de pulmóA) Carcinomes de cèl·lules petites o microcítics (≈20%)

◦ Zona central dels pulmons (poden comprimir vasos localitzats en aquest nivell, com vena cava)

◦ Alta agressivitat i creixement ràpid

B) Carcinomes no microcítics (≈80%)

1. Carcinoma escamós o epidermoide (≈40% dels no microcítics)

◦ Zona central dels pulmons i amb freqüència es necrosa i pot semblar un abscés

◦ Creixement relativament lent

2. Adenocarcinoma (≈30% dels no microcítics)

◦ El menys relacionat amb el consum de tabac (tot i aixi més freqüent en fumadors) i

◦ Localitzat en zones mes perifèriques (sol afectar a la pleura i a la paret toràcica)

3. Carcinoma de cèl·lules grans (≈10%)

Tractament QT estadi IV primera líniaPerformance Status 2 (PS2) Mutacions EGFR i ALK desconegudes

Superfície corporal* 1,9 m2 FG: 30 ml/min (FG<45 Cisplatí �Carboplatí)

Dia 1

(27/3/15)

Ondansetron 8 mg IV

Dexametasona 12 mg IV

CARBOPLATÍ 5 AUC (300 mg)

GEMCITABINA 1000 mg/m2 (1900 mg)(27/3/15) Dexametasona 12 mg IV mg)

Dies 2-3 Ondansetron 8 mg IV cada 24 hores

Dia 8

(02/04/15)

Ondansetron 8 mg IV

Dexametasona 12 mg IV

GEMCITABINA 1000 mg/m2 (1900 mg)

Dies 9-10 Ondansetron 8 mg IV cada 24 hores

* Calculada segons pes ideal

Risc emetogen moderatBaix risc anèmic

Baix risc neutropènic

Abordatge terapèutic CPNME

1

NCCN Guideline. Version 4.2016Non-Small Cell Lung Cancer

Abordatge terapèutic CPNME

Evolució de la calcèmiaQuimioteràpia

Dia 13è de l’ingrés:- Calcèmia corregida

- Assimptomàtic-Alta a domicili amb visites programades a Oncologia i

Nefrologia

Tractament segona línia: Erlotinib

17/04/2015 visita a Oncologia. Biòpsia hepàtica confirma CPNMEEGFR positiu i ALK negatiu

Hto=32%; Hb=9,9g/dL; VCM=82fL; PQ=617.000/µL;leucòcits=13.300/µL (N=8.900/µL); glucèmia=1,24g/L; Cr=1,49mg/dL;leucòcits=13.300/µL (N=8.900/µL); glucèmia=1,24g/L; Cr=1,49mg/dL;Na=131mmol/L; K=5,2mmol/L; Ca=9,2mg/dL; FG estimat (MDRD)=50ml/min/1,73m2.

Es suspèn quimioteràpia i s’inicia Erlotinib 150 mg/24h (Tarceva®)

Abordatge terapèutic CPNME

2

NCCN Guideline. Version 4.2016Non-Small Cell Lung Cancer

Tractament segona línia: ErlotinibPosologia: 150 mg al dia (en dejú)

Interaccions: prendre els inhibidors de la bomba deprotons o antagonistes del receptor H2 4h abans o 2hdesprés de l’erlotinib.

Efectes adversos: diarrea, nàusees i vòmits, eritema isequetat cutània, prurit, dispnea, tos, mucositis,astènia, anorèxia.

Recomanacions: - Sabó sense detergent, cremes hidratants i protecciósolar. - Deixar de fumar (el tabac ↓nivells plasmàtics en un 50%).- Precaucions habituals de citostàtics orals.Full informació al pacient grup GEDEFO de la SEFH

4. Per emportar-se a casaa casa

1) La hipercalcèmia paraneoplàsica és una complicació oncològica freqüent.

2) Si la concentració d’albúmina està alterada cal corregir el calci o mesurar calci iònic.

2) Tractament hipercalcèmia:

Sèrum fisiològic + furosemida > calcitonina > bifosfonats > denosumab

Conclusions

Sèrum fisiològic + furosemida > calcitonina > bifosfonats > denosumab

3) En carcinoma de pulmó no microcitic: valorar les mutacions EGFR i ALK ja que la teràpia dirigida és més efectiva i segura.

4) En CPNME avançat és preferible la combinació de cisplatí/gemcitabina que no pascisplatí/pemetrexed.

5) Erlotinib: el tabac redueix l’exposició del fàrmac. Presenta interacció amb antiàcids. Reforçar els cuidats a nivell de la pell.

Bibliografia

Alguna pregunta?