Hepatitis C

Jorge DaruichHepatología - Hospital de ClínicasUniversidad de Buenos Aires

GEDyT

Hepatitis C

El virus

Epidemilogía

Historia natural

Diagnóstico

Tratamiento

E1/E2

Envolturalipídica

RNA

Cápside(core)

Hepatitis C. El virus

Capacidad para persistir en el huésped

HCV . Características

3’NC5’NC

NS3NS2C E2E1 NS4A NS4B NS5BNS5Ap7

Familia Flaviviridae, género Hepacivirus

Virus RNA monocatenario con polaridad (+)

Hepatotrópico primario

Capacidad replicativa en células linfoides

Producción (1010 - 1012 viriones/día) – VT½: 2.7 h

Mecanismo patogénico: inmunomediado y directo

A Neumann. Science 1998. J Gonzalez y col. Consenso Argentino Coinfección HIV-HCV, AAEEH 2005

Hepatitis C y enfermedad crónica

Evasiónde laRespuestaInmune

Variabilidad genómica

Baja inmunogenicidad

Interacción de proteínas virales

Infección extrahepática

Mecanismos de persistencia

A Neumann. Science 1998

J Gonzalez y col. Consenso Argentino Coinfección HIV-HCV, AAEEH 2005

HCV. Genotipos

P Simmonds 1998.

Clado 1HCV - 1

HCV - Tr

NZLI

JK049EUKI 480

JK045

EUHK2

HC – G9

HCV - J

ED43

HC-J8

3a

5a

1c

1a1b4a2b

2aClado 2

Clado 3

(G 3 y 10)

Clado 5

Clado 6

(G 6,7,8,9,11)

HC-J6BEBEt

3b

6a

2c

Clado 4

HCV. Genotipos en la ArgentinaGenotipos HCV en infecciones crónicas

Técnica INNO LiPA II - (n=963)

J Daruich y col. AAEEH 1999

G1G No 1

Hepatitis C. Los “hechos”

Infectados crónicos: 140-170 millones (~3 % de la población)

Riesgo de cronicidad: 45 - 95%

Riesgo de cirrosis: ~20% a los 20 años ~30% a los 30 años

Mortalidad vinculable a cirrosis: 2–5%/año

Incidencia de HCC en cirrosis: 1 – 7%/año

Curación: ~55%

Anti HCV. Prevalencia en Bancos de Sangre

1,16

1,01

0,67

0,780,740,780,790,78

0,6

0,7

0,8

0,9

1

1,1

1,2

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Anti HCV (+)

Centros 387 465 457 454 421 387 266 391

Donantes 352394 466175 457482 442456 430890 371092 378527 462766

O Fay y col. Consenso Argentino Coinfección HIV-HCV, AAEEH 2005.

An

ti H

CV

(+

) (%

)

Fuente N Prevalencia

Estudios por demanda espontánea en población general: FAPLHE (1996) (1) 7107 2.8% CTSP (1997-1998) (2) 5460 3.4%

CABA (1996) (3) 666 5.6%

Salta (2000) (4) 722 3.3%Estudios en población general: Derqui, Bs. As. (2003) (5) 1472 0.87%Estudios por demanda espontánea en poblaciones con sospecha de elevada endemicidad: O´Brien, Bs. As. 1999)(6)

1817 (79% de la población)

5.6% Weelright, Santa Fe (2004) (7) 1814 (31% de

la población) 4.9%

1- Hospitales: Clínicas, Ramos Mejía y Méndez (Bs. As.) 2- Sur de Santa Fe y Entre Ríos (Gualeguay). 3- Argerich, Muñiz, Udaondo, y Malbrán (Bs. As.). 4- Hospitales del Milagro (Salta) y Muñiz y Malbrán (Bs. As.). 5- O¨Flaherty y col. AAEEH 2005. 6- Soria y col, AAEEH 2001 ). 7- Bessone y col. , AAEEH 2005.

HCV. Prevalencia en la Argentina

Hepatitis C. Vías de transmisión

Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004CDC MMWR 1998;47 (No. RR-19)

A- Transfusional

Riesgo transfusional: 1/100000 (prevalencia: 0,001%)

Eficiencia: 67% (min 45 – max 100)

B- Drogadicción endovenosa

Prevalencia: 33 – 67%

Eficiencia: elevada

Inhalatoria: 18 - 41%

C- Transmisión nosocomial

Procedimientos invasivos: FCC, cirugía, diabéticos

Eficiencia: baja

Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004CDC MMWR 1998;47 (No. RR-19)

C- Transmisión sexual

Prevalencia: 0,4 – 28%Eficiencia: baja (variable)

RiesgoTipo de práctica

Número de parejas

Duración

D- Transmisión vertical

Coinfección HIV: 10 - 30%Eficiencia: baja (<10%)

E- Otras vías de transmisión

Parenterales no aparentes: convivientes (30)%Esporádicas: 10 – 40%

Hepatitis C. Vías de transmisión

HCV. Transmisión sexual

Mayor prevalencia en promiscuos sexuales

Homosexuales: 4-8%

Baja prevalencia en parejas sexuales estables

Parejas de hemofílicos (Argentina<0,3%)

Thomas DL, Lemon SM. Infectious Diseases and Their Etiologic Agents. Chapter 143, Hepatitis C, 1999. J Rey y col. AAEEH 1994. Fundación de la

Hemofilia Argentina, 1999. C Vandelli y col. Am J Gastroenterol 2004; 99:855-859.

Transmisión poco eficaz

Monógamos 0.37/1000 personas-año

Baja prevalencia en trabajadoras sexuales

Trabajadoras sexuales: <1%

Consenso Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004CDC MMWR 1998;47 (No. RR-19)

C- Transmisión sexual

Prevalencia: 0,4 – 28%Eficiencia: baja (variable)

RiesgoTipo de práctica

Número de parejas

Duración

D- Transmisión vertical

Coinfección HIV: 10 - 30%Eficiencia: baja (<10%)

E- Otras vías de transmisión

Parenterales no aparentes: convivientes (30)%Esporádicas: 10 – 40%

Hepatitis C. Vías de transmisión

Drogadicción: IV, nasal, bucal y/o anal,

Transfusión y/o transplante de órganos sólidos antes de . . .,Concentrado de factores de la coagulación antes de 1987,

Hemodiálisis,Infección HIV y/o HBV,

Hepatopatías agudas o crónicas,

Hemodonantes negativos con receptores que evolucionan con hepatitis C,

¿Cuándo investigar hepatitis C?

Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso

Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.

¿Cuándo se piensa en una hepatitis C?

¡Cuando hay antecedentes!

¿Cuándo investigar hepatitis C?

Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas,

Nacidos de madres HCV (+),

Trabajadores de la salud,

Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso

Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.

Encarcelados, MSM, promiscuos,

Pareja de paciente anti HCV (+),

Vivir en áreas sin precauciones universales,

Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV,

¿Cuándo se piensa en una hepatitis C?

¡Cuando hay antecedentes!

Hepatitis C

Nacidos entre 1945 y 1965

20,2%

¿Cuándo se piensa en una hepatitis C?

¡Cuando hay antecedentes!

¿Cuándo investigar hepatitis C?

Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas,

Nacidos de madres HCV (+),

Trabajadores de la salud,

Encarcelados, MSM, promiscuos,

Pareja de paciente anti HCV (+),

Vivir en áreas sin precauciones universales,

Con aminotransferasas normales o elevadas

Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV,

Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso Argentino

Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.

¿Cuándo investigar hepatitis C?Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas,

Nacidos de madres HCV (+),

Trabajadores de la salud,

Encarcelados, MSM, promiscuos,

Pareja de paciente anti HCV (+),

Vivir en áreas sin precauciones universales,

Hipertransaminasemia,

Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso

Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.

Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV,

Nacidos entre 1945 y 1965.

¿Cuándo investigar hepatitis C?Tatuados, piercing, heridas autoprovocadas,

Nacidos de madres HCV (+),

Trabajadores de la salud,

Encarcelados, MSM, promiscuos,

Pareja de paciente anti HCV (+),

Vivir en áreas sin precauciones universales,

Hipertransaminasemia,

Centers for Disease Control and Prevention. En: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. June, 2008. Consenso

Argentino Hepatitis C, AAEEH 2004 y 2007.

Enfermedades o manifestaciones extrahepáticas vinculables al HCV,

Nacidos entre 1945 y 1965.

¿Cuándo investigar hepatitis C?

ALT elevada

Investigar enfermedad hepática

Spradling PR et al. CID 2012:55; 1047-1055.

¿Cuándo investigar hepatitis C?

ALT elevada

Investigar enfermedad hepática

Spradling PR et al. CID 2012:55; 1047-1055.

¿Cuándo investigar hepatitis C?

ALT ≥ x2VN inicialmente

Spradling PR et al. CID 2012:55; 1047-1055.

• HBV estudiado en 42,2%: HBsAg (+) 1,7%

• HCV estudiado en 43,9%: Anti HCV (+) 8,7%

¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?

Poblaciones sin o con riesgo...Poblaciones sin o con riesgo...

Condición clínica y/o estudios de laboratorio (AST/ALT)

¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?

¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?

GRUPO ETARIO

TOTAL DS

%DS

ANTI HCV +

ANTI HCV+ (%)

ANTES 1945 G1 35.992 35,94 303 0,84

1945-1965 G2 3437 3,43 47 1,37

DESPUÉS 1965 G3 60.725 60,63 308 0,57

TOTALES 100.154 698

Rey J et al. AAEEH 2013.

¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?

• Anti HCV (EIA)

• Manifestaciones clínicas

• HCV RNA (PCR)

• Aminotransferasas (ALT)

• Ecografía abdominal

• Biopsia hepática

• Antecedentes

Diagnóstico de las hepatitis crónicas virales

Gretch DR. Hepatology 1997;26(Suppl 1):43S-47S.

AAEEH. Consenso HCV, 2000

Hepatitis C. Diagnóstico

anti HCV (EIA 3)

Sensibilidad y especificidad: 95% Falsos negativos: inmunosuprimidos

anti HCV (RIBA 3)

Prueba suplementariaCostosa y utilidad escasa

HCV RNA (PCR)

Confirma infecciónSensibilidad y especificidad: >95%

¿Cómo investigar hepatitis C?

Anti HCV (ELISA)

¿Cómo investigar hepatitis C?

Anti HCV (ELISA)

Anti HBc / HBs Ag

Otras etiologías

¿Cómo investigar hepatitis C?

Anti HCV (ELISA)(-)

Anti HBc / HBs Ag

Otras etiologías

¿Cómo investigar hepatitis C?

Anti HCV (ELISA)

(-)

ALT ALT

¿Cómo investigar hepatitis C?

Anti HCV (ELISA)(-)

ALT ALT

Anti HCVHCV RNA

Otras causas

¿Cómo investigar hepatitis C?

Anti HCV (ELISA) (+)

Anti HBc / HBs Ag

Otras etiologías

¿Cómo investigar hepatitis C?

Anti HCV (ELISA)(-) (+)

Anti HBc / HBs Ag

Otras etiologías

ALT ALT

Anti HCVHCV RNA

HCV RNA

Otras causa

s

¿Cómo investigar hepatitis C?

Anti HCV (ELISA)(-) (+)

ALT ALT

Anti HCVHCV RNA

HCV RNA

(-)Otras causa

s

¿Cómo investigar hepatitis C?

Anti HCV (ELISA)(-) (+)

ALT ALT

Anti HCVHCV RNA

HCV RNA

(-)

HCV RNA

Otras causas

(-)

Repetir en 3 – 6 meses

¿Cómo investigar hepatitis C?

Anti HCV (ELISA)(-) (+)

ALT ALT

Anti HCVHCV RNA

HCV RNA

(-)

HCV RNA

Otras causas

(-) (+)

Repetir en 3 – 6 meses

¿Cómo investigar hepatitis C?

Anti HCV (ELISA)(-) (+)

ALT ALT

Anti HCVHCV RNA

HCV RNA

(-)

HCV RNA

Otras causas

(-) (+)

Repetir en 3 – 6 meses

(+)

¿Cómo investigar hepatitis C?

Anti HCV (ELISA)(-) (+)

ALT ALT

Anti HCVHCV RNA

HCV RNA

(-)

HCV RNA

Otras causas de hepatopatías

(-) (+)

Repetir en 3 – 6 meses

(+)

¿Cuándo investigar HCV con ALT elevada?

En todos los casos

Otras causas

Diagnóstico

Tít

ulo

anti-HCV

ALT

NormalNormal0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4

añosaños

mesesmeses

HCV RNA

Clínica (-)

Anti HCV (+)

ALT (+/-)

HCV RNA (+)

Hepatitis Crónica

Síntomas

Hepatitis crónica C

Hepatitis C

Diagnóstico

títu

lo

anti-HCV

ALT

NormalNormal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4añosañosmesesmeses

HCV RNA

Clínica (-)

Anti HCV (-)

ALT (-)

HCV RNA (+)

Hepatitis Aguda

Síntomas

ALT. ¿Es útil estudiarla?

No tanto como antes, pero aún es útil

¿correlación con actividad necroinflamatoria?

ALT persistentemente normal: histología leve, aunque . . . NO SIEMPRE

Útil para monitorear la terapia antiviral

No muestra correlación con el grado de fibrosis

• Anti HCV (EIA)

• Manifestaciones clínicas

• HCV RNA (PCR)

• Aminotransferasas (ALT)

• Ecografía abdominal

• Biopsia hepática

• Antecedentes

Diagnóstico de las hepatitis crónicas virales

Hepatitis C. Biopsia hepática y terapia

Riesgo de lesión

hepática

Necesidad de biopsia

TerapiaGrupo etario

Bajo Moderada ProbableNiños - jóvenes

Moderado AltaSegún fibrosis

Adultos

Elevado AltaSegún lesión

Ancianos

¿Cuándo debemos pensar en hepatitis C?

Poblaciones sin o con riesgo...Poblaciones sin o con riesgo...

Condición clínica y/o estudios de laboratorio (AST/ALT)

HCV. Manifestaciones hepáticas

HCVHCV

HCVHCV

HCV. Manifestaciones hepáticas

HCVHCV

HCV. Manifestaciones hepáticas

HCVHCV

HCV. Manifestaciones hepáticas

HCV. Manifestaciones extrahepáticas

HCV. Manifestaciones extrahepáticas

Zignego AL et al. Dig Liver Dis 2007;39:2-17.

HCV. Manifestaciones extrahepáticasA- Asociación Fuerte (Por prevalencia y patogenia)

- Crioglobulinemia mixta

B- Asociación débil (Mayor prevalencia que en los controles aunque con datos insuficientes)

- DM

- Gammapatía monoclonal

- Porfiria cutánea tarda

- Liquen plano

- ITP- Síndrome de Sjogren

- Linfoma NH

- Trastornos neurocognitivos

Zignego AL et al. Dig Liver Dis 2007;39:2-17.

HCV. Manifestaciones extrahepáticasC- Asociaciones que requieren confirmación

- Tiroiditis de Hashimoto- Cáncer de tiroides- Síndrome Sicca/CREST- DM- Nefropatía no CM- Ateroesclerosis aórtica- Alveolitis fibrosante

- GNF membranosa/proliferativa

- Mieloma múltiple

- LES- Uveítis/pancreatitis

- S. de Guillian Barre

Zignego AL et al. Dig Liver Dis 2007;39:2-17.

HCV. Manifestaciones extrahepáticas

D- Asociaciones (Observaciones) anecdóticas

- Psoriasis- Poliartrititis crónicas- Artritis reumatoidea- Poliarteritis nodosa- Fibromialgia- Urticaria crónica- Prurito crónico- Vitiligo- Úlcera de Mooren- Disfunción eréctil

- Poli/dermatomiosistis- Síndrome de Bechet- Neuropatía central- Neuropatía periférica- Pseudo sarcoma de Kaposi- Miocardiopatía

- Eritema necrolítico acral- Trastornos neurocognitivos- S. de fatiga crónica

¿Existe una asociación real entre el HCV y las MEH o este diagnóstico simultáneo es

sólo una coincidencia?

¿Tiene el HCV un rol etiológico en el desarrollo de las MEH?

¿Son las MEH verdaderas enfermedades autoinmunes?

HCV. Manifestaciones extrahepáticas

Hepatitis Crónica C Genotipo 1. Tratamiento en pacientes naive.

Tratamiento actual de la hepatitis C. Genotipos 2 y 3

Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346-55

SV

R (

%) 70-80

PEG IFN + RBV 24 S

20

40

60

80

100

Buenos respondedores al tratamiento

Terapia guiada por la respuesta en pacientes con

HCV-2 y 3

Shiffman M, et al. N Engl J Med 2007;357:124-134. Diago M, et al. Hepatology 2010;51:1897-1903.

RV

S e

n R

VR

(%

)

0

20

40

60

80

100

Global

n= 405

7985

n= 458

P= 0.006

RVS en pacientes con HCV-2/3 con respuesta viral rápida

16 S 24 S

EASL HCV Guideline 2011. RGT in HCV 2/3 patients

HCV RNA Wk 0 4 12

Neg (RVR) Pos

Pos < 2 log

drop or positive at

Wk 24

Neg(EVR)

Stop Tx

48 wksof therapy

12-16 wksof therapy*

24 wksof therapy

Pos > 2 log

drop but negative

thereafter (DVR)Risk factors

(fibrosis, IR)

*Marginally less effective due to higher relapse rates, especially for G3 with high HCV RNA level. EASL Guideline HCV 2011. J Hepatol 2011;55:245-264.

• En pacientes con HCV 2 y 3 la terapia dual con PEG IFN + RBV es la recomendada en la actualidad

• Terapias cortas pueden ser consideradas en una minoría de pacientes altamente seleccionados

• Pacientes con cirrosis no deberían incluirse en un esquema de terapia guiada por la respuesta intratratamiento

Terapia actual en pacientes con HCV 2 y 3. Conclusiones

Hepatitis C Avances terapéuticos en HCV-1

RV

S (

%)

2 716

28

42-52

62-75

IFN 24S IFN 48S

100

PEG+RBV48S

IFN+RBV 24S

PEG+RBV+AAD TGR

20

40

60

80

100

IFN+RBV 48S

CUAD

1.991 2.011

McHutchison JG,1998. Poynard T, 1998. Zeuzem S, 2000. Lindsay KL, 2001. Manns MP, 2001. Fried M, 2002. Hadziyannis SJ, 2004.

Tratamiento en pacientes sin terapia previa

• BOC y TVR, inhibidores de la proteasa HCV NS3/4A

• Aprobados (FDA y EMEA) en asociación con PEG IFN alfa 2a o 2b-RBV

BOC (Fase 3) SPRINT-2: näive HCV-1 RESPOND-2: HCV-1 NR

(Respondedores parciales y RR)

TVR (Fase 3) ADVANCE: Näive HCV-1 ILLUMINATE: TGR en näive

HCV-1 REALIZE: HCV-1 NR (null

responders, RR y Respondedores parciales)

Boceprevir y Telaprevir

Conclusiones• Hepatitis aguda C con HCV RNA detectable en

S12 debe iniciar monoterapia con PEG IFN durante 24S (RVS ~90%)

• Hepatitis crónica C genotipos 2 y 3 deben recibir tratamiento con PEG IFN + RBV durante 16S a 48S (RVS ~80%)

• Hepatitis crónica C genotipo 1 deben recibir tratamiento con PEG IFN + RBV + Telaprevir o Boceprevir durante 24/28S a 48S (RVS 35% en NR a 67-85% en naïve o RR)

• RVS = Curación