Fisiología del hígado

Guido Ulate MonteroCatedrático

Departamento de Fisiología, UCR

• Producción de bilis: elimina productos de desecho, y promueve digestión y absorción de grasas.

• Metabolismo de la bilirrubina• Aclaramiento de fármacos y sustancias

tóxicas• Síntesis y captación de proteínas• Producción de urea• Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas• Producción y catabolismo hormonal: Producción:

IGF-1. Catabolismo: gran cantidad, ejs: aldo, GC, H. sexuales.

Funciones hepáticas

Funciones hepáticas

• Homeostasis calórica: metabolismo de carbohidratos, lípidos y aminoácidos.

• Almacenamiento y metabolismo de vitaminas

• Almacenamiento de metales: hierro y cobre

• Función inmunológica (sistema mononuclear fagocítico)

Relación entre las células del hígado

= Ito=lipocitos

Irrigación del hígado

10-12 mmHg

4-6 mmHg

Sinusoides: 8-9 mmHg

2-5 mmHg

90 mmHg

200 mL/min

Hiperemia pospradial: flujo hepático sanguíneo aumenta hasta 2.5-3 L/min. % de sangre que llega por vena porta aumenta de 70 a 90%.

Más resistencia a hipoxia y falta de nutrientes. Mayor capacidad de regeneración

Clasificación de las unidades hepáticas

Funciones hepáticas según la zona

Em basolateral y apical: -30 a -40 mV

Sistemas de transporte en el hígado

NBC4cNHE1

SK2

NKCC

AE2

AQP8

NHE3

H+

Na+

H2O

AQP9

Y-: sulfato/glucuronato

Z: glicina/taurina

*

*Las 3 principales son:

dihidrodiol.-deshidrogenasa

glutation-S-transferasa

Proteína que liga ac grasos

Secreción de sales y ácidos biliares

ABCC2

ABCB11

Aniones orgánicos Cationes orgánicos

Captación y secreción hepática de cationes y aniones orgánicos

ABCB1

ABCB4

ABCC4

Metabolismo y excreción de la bilirrubina

Hemooxigenasa (microsomal). Es la limitante.

Biliverdina reductasa (citosólica)

Oxidado por aire

1 ac. glucurónico es unido a cada propionato (en el RE) por la UDP glucuronil-transferasa

Metabolismo de la bilirrubina• Diariamente se producen 300 mg. El 85% proviene de la

destrucción de los GR senescentes). Los productos finales del metabolismo eritrocitario son: el hierro, la bilirrubina y la globina.

• Aproximadamente el 90% de la bilirrubina circulante no está conjugada y viaja en sangre unida a la albúmina (1 alb:2 bilirr). Atraviesa la BHE y prácticamente no se filtra en el glomérulo. Se conoce como bilirrubina indirecta por no dar la reacción de van der Bergh (reacción con diazonio = azul violeta) directamente ya que debe ser tratada previamente con etanol para liberarla de la albúmina.

• De un 5 a un 10% está conjugada = bilirrubina directa.• Los andrógenos reducen la actividad de la UDP-

gluruconiltransferasa y las hormonas sexuales femeninas la aumentan. Por esto los niveles plasmáticos de bilirrubina son mayores en hombres que en las mujeres.

• Niveles plasmáticos de bilirrubina (PM: 584) oscilan entre: 0.2 y 1 mg/dL (95% de la población sana)

• La ictericia suele ser evidente cuando los niveles superan los 3 mg/dL.

Excessive heme metabolism Hemolysis hemolytic anemias autoinmune disorders drugs defects in hemoglobin structure Reabsorption of a large hematoma

ConjugatedUnconjugated Gilbert syndrome Crigler-Najjar Type I (total lack of UGT) Type II

Colelitiasis80-85%: son de colesterol

15-20%: son de sales de calcio: bilirrubinato, carbonato, fosfato y ácidos grasos libres (la acificación de la bilis evita su formación)

Factores que favorecen formación de los de colesterol: estasis biliar, supersaturación de la bilis con colesterol (arriba de la lìnea ABC), factores de nucleación (ej glucoproteinas en el moco vesical)

Ganong FG, Fisiología Médica, 17 Ed, pág.561

Vesículas grandes multilamelares, a partir de las cuales el colesterol hace nucleación.

Vesículas unilamelares que se incorporan en las micelas mixtas con los ácidos biliares y los PL

Diagrama de fase triangular

Pie diagram representation of the relative proportions of the four biliary lipids in humans with conventional presentations of their space-filling molecular models and the three common macromolecular structures that they form in bile. Molecules of bilirubin conjugates, although highly water soluble, are bound to the hydrophilic faces of bile salt molecules in solution and on micelles and vesicles by π-orbital-OH interactions (see text for further description).

J Lipid Res. 2009 April; 50(Supplement): S406–S411.

Cólico: 35%; Queno: 35%; Desox: 25% y Lito: 5%)

Fosfolípidos

Colesterol

Bilirrubina conjugada

Ac. biliares

D: 3 nm

D: 4-8 nm

D: 40-100 nm

Nucleación = cristales líquidos = vesículas multilamelares (500 nm) por fusión de vesículas unilamelares

• El hígado metaboliza muchos compuestos endógenos y exógenos.

• Ingresan en hepatocitos y:– son degradados en los lisosomas (hidrolasas que

degradan ácidos grasos y otros) ó– son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidación,

hidrólisis y reducción (P-450: monooxigenasas que incorporan un átomo de oxígeno al sustrato). Se aumenta la polaridad del sustrato y con ello se vuelven mejor sustrato para las reacciones de la fase II: conjugaciones con componentes muy hidrofílicos como: glucuronato, sulfato o glutatión.

– Finalmente el compuesto es secretado a la sangre o en la bilis.

Aclaramiento de fármacos y sustancias tóxicas

Principales reacciones de biotransformación

OxidaciónCitocromo P-450

Flavín monooxigenasa

Prostaglandín endoperóxido sintetasa

Alcohol deshidrogenasa

Glucuronidación: uridín difosfato-glucuroniltransferasa: hay 2 tipos: I: para fenoles y bilirrubina;II: para esteroides y ácidos biliares

Sulfonación: sulfotransferasa, para esteroides, catecoles y xenobióticos

HidrólisisEsterasas y amidasas

Epóxido hidrolasas

Metilación: metiltransferasa, para catecoles, aminas y tioles

Acetilación: acetiltransferasa para aminas

ReducciónAzo reductasas y nitro reductasas

Carbonil reductasas

Sulfóxidos y N-óxidos-reductasas

Quinona reductasas

Conjugación de aminoácidos: aciltransferasas para ac biliares

Conjugación de glutatión: glutatión-S-transferasa, para productos de la peroxidación de lípidos

FASE I FASE II

Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

1 oxígeno en el agua

1 oxígeno unido al S

Glutation-S-transferasa

acetilación

Ejemplo de reacciones de la fase II: conjugación con glutatión

• Es un receptor del tipo intracelular presente en el hígado e intestino. • Es promiscuo: liga múltiples xenobióticos y esteroides. • Regula:

• Estimula expresión de CYP3A (metaboliza más de la mitad de las drogas que llegan a nuestros organismos)• Estimula la glutation-S-transferasa.• Estimula la expresión de MDR1

El receptor SXR para esteroides y xenobióticos

Nombre Función Une: Conc. plasm

Albúmina Reg. osm; acarreadora Hormonas, AAs, esteroides, vitaminas, ac. grasos

4000-4500 mg/dL

1-antiproteasa Inhibidor de proteasas Proteasas en suero y en secreciones

1.3-1.4 mg/dL

fetoproteina Reg. osm; acarreadora Hormonas y AAs En sangre fetal

2 macroglobulina Inhidor de endoproteasas Proteasas 150-420 mg/dL

Antitrombina III Inh. Proteasas del sist. coagulación intrínseco

Proteasas 17-30 mg/dL

Ceruploplasmina Transporta cobre 6 Cu/mol 15-60 mg/dL

Proteina Reactiva C

En inflamación tisular Complemento C1q 1 mg/dL; en inflamación

Fibrinógeno Precursor de fibrina en hemostasis

200-450 mg/dL

Haptoglobina Transporte de Hb libre 1:1 con Hb 40-80 mg/dL

Proteínas producidas por el

hígado para exportar (15-50 g/día)

Nombre Función Une: Conc. plasm

Hemopexina U a porfirinas s.t. a grupos heme que reciclan

1:1 con heme 50-100 mg/dL

Transferrina Transporta hierro 2 átomos de hierro por mol

3-6.5 mg/dL

Apolipoproteinas Ensamblaje de LP Acarreadoras de lípidos

Angiotensinógeno Precursor de la ANG II

F. Coag. II,VII,IX,X Coagulación sanguínea

IGF I Mediador de efectos anabólicos de la HC

Receptor para IGF-I

Transcortina (CBG) Acarrea GC y aldosterona GCs y aldosterona 3.3 mg/dL

Glob. ligadora de horm sexuales

Acarrea hormonas sexuales

H. sexuales

Glob. ligadora h tiroideas

Acarrea h. tiroideas H. tiroideas 1.5 mg/dL

Transtirretina Acarrea h, tiroideas H. tiroideas 25 mg/dL

Proteínas producidas por el hígado para exportar

6

Producción de urea

Ornitina transcarbamilasa

3

Producción de urea: Ciclo de Krebs-Henseleit

Excreción de la urea

Producción de amoniaco

Intestinal production

Homeostasis del amoniaco

CCS: chaperona para Cu+1

CP: ceruloplasmina

CCO: citocromo C oxidasa

MT: metalotioneina (reservorio de cobre)

Ctr1: proteína transportadora de cobre

Cobre corporal total: 110 mg. Requerimientos diarios: 1.5 a 3 mg.

Absorción neta en yeyuno: 50% de ingesta. 80% excretado en bilis

[Cu2+]s = 100-200 g/dL

Une 95% del cobre presente en la circulación sistémica

Manejo del cobre por los hepatocitos

Tomado de: Devlin TM. Bioquímica. 4 Ed. Editorial Reverte S.A.; pags: 467-489

Modificaciones de la bilis según el tiempo de almacenamiento en la vesícula

Es isotónica por incorporación de ácidos biliares en las micelas

Modificación de la bilis por las células epiteliales de la vesícula biliar

Transportadores en los hepatocitos y colangiocitos

Algunos transportadores tipo ABC

A

B

C

F

G

ABCB4 (MDR3)

Estructura molecular de los transportadores ABC

Los ácidos y sales biliarespKas ~ 7