FIBROSIS PULMONAR FIBROSIS PULMONAR

IDIOPATICA (FPI)IDIOPATICA (FPI)IDIOPATICA (FPI)IDIOPATICA (FPI)

CASO CLINICO 1CASOS CLINICOSCASOS CLINICOS

Rosalía Laporta HernándezServicio de NeumologíaHospital Universitario Puerta de Hierro

CASO CLINICO 1CASO CLINICO 1� A FAMILIARES :

-Padre falleció por Fibrosis pulmonar

� A.PERSONALES-53 años. Mujer. -No hábitos tóxicos. Nunca fumadora.-No toma de medicación potencialmente fibrogénica.-No exposiciones laborales de riesgo.-No contacto con animales.-No enfermedades crónicas conocidas.-Diagnosticada de Eritema nodoso 10 años antes. Nunca recidiva-Diagnosticada de Eritema nodoso 10 años antes. Nunca recidiva

� ENFERMEDAD ACTUAL-Tos seca y disnea de esfuerzo desde unos 8 meses antes. -No fiebre, dolor torácico ni otra sintomatología por aparatos.

� EXPLORACIÓN-Eupneica. No cianosis ni acropaquias. TA 120/70. FC 80. Peso 56 Kg talla 1.64 cm IMC 21-Crepitantes “velcro” bibasales.

� FUNCION PULMONAR

-FVC 1910 cc (72%); FEV1 2100 cc (74%); FEV1/FVC 90%-TLC 3750 cc (71%) ; DLCO 58%. KCO:85%-Patrón RESTRICTIVO . DIFUSIÓN BAJA.-pO2 70 mm Hg, PCO2 38 mm Hg, pH 7.42

CASO CLINICO 1CASO CLINICO 1

Engrosamiento septalEscasa panalización

Engrosamiento septalEscasa panalización

Engrosamiento septalEscasa panalización

CASO CLINICO 1: patrón radiológicoCASO CLINICO 1: patrón radiológico

De Raghu et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT stament: Idiopathicpulmonary fibrosis: Evidence-basedguidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med.2011;183:788-824

CASO CLINICO 1CASO CLINICO 1Se decide biopsia por VATS:

focos subpleurales de fibrosis intersticial, con escaso componente inflamatorio linfoplasmocitario asociado y proliferación de fibroblastos. Estas áreas de fibrosis alternan con zonas de parenquima normal

CASO CLINICO 1: patrón histológicoCASO CLINICO 1: patrón histológico

Am J Respir Crit Care Med Vol 183. pp 788–824, 2011

Integración de los hallazgos de laTCARcon el patrón histopatológico

De Raghu et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT stament: Idiopathicpulmonary fibrosis: Evidence-basedguidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med.2011;183:788-824

� ANALITICA

-Hemograma, bioquimica hepática. Precipitinas, ECA, Estudio inmunológico: NORMALES.

CASO CLINICO 1CASO CLINICO 1

Ecocardiograma : FEVizq normal. VD de tamaño y función normal. No datos de Ecocardiograma : FEVizq normal. VD de tamaño y función normal. No datos de HTP

Test de la marcha: 413 metros con O2 inicial 93%, final: 88%

� Equipo multidisciplinar: � Neumólogos� Radiólogos� Patólogos

DIAGNÓSTICO:

FIBROSIS PULMONAR IDIOPATICA

RLH1

Diapositiva 12

RLH1 Rosalía Laporta Hernández; 20/05/2016

Sín

tom

as

¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar Idiopática?

Años

Acelerada Exacerbacionesagudas

Progresión lenta

Sín

tom

as

0 1 2 3 4

De Raghu et al. Am J Respir Crit CareMed.2011;183:788-824

¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar Idiopática?

¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar Idiopática?

Cual es la actitud terapéutica más adecuada para es te paciente:

1- Actitud expectante, ver evolución

2- Remitir a una Unidad de Trasplante Pulmonar

3-Consulta a Unidad de Referencia en Enfermedad Pulmonar Intersticial3-Consulta a Unidad de Referencia en Enfermedad Pulmonar Intersticial

4- Iniciar tratamiento antifibrótico

An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guidelin e: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Cli nical PracticeGuideline. Ganesh Raghu

¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar ¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar Idiopática?Idiopática?

Am J Respir Crit Care Med Vol 192, Iss 2, pp e3–e19, Jul 15, 2015

� FARMACOLÓGICO

¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar Idiopática?

• Antifibróticos (PIRFENIDONA, NINTEDANIB)• Tratamiento del Reflujo gastroesofágico

� NO FARMACOLÓGICO

OXIGENOTERAPIA

REHABILITACION RESPIRATORIA

� ACTITUD TERAPEUTICA

¿Manejo de la Fibrosis Pulmonar Idiopática?

REHABILITACION RESPIRATORIA

TRASPLANTE PULMONAR

� TRATAMIENTO DE LAS COMORBILIDADES

EXACERBACIONES

SINDROME DE APNEA DEL SUEÑO

HIPERTENSIÓN PULMONAR

� ¿Qué tratamiento antifibróticopodríamos usar?

� Pirfenidona, Nintedanib� Pirfenidona, Nintedanib

Pirfenidona inhibe la síntesis y actividad del TGF-β, un potente mediador de la fibrosis pulmonar

Pirfenidona atenúa la proliferación de los fibroblastos

PIRFENIDONAPIRFENIDONA

Di Sario A, Bendia E, Svegliati Baroni G, et al. J Hepatol 2002;37:584-591. Schaefer CJ, 1Ruhrmund DW, Pan L, et al. Eur Respir Rev 2011;20:85-97. Oku H, Shimizu T, Kawabata T, et al. Eur J Pharmacol 2008;590:400-408. .

Pirfenidona inhibe la producción de colágeno

mediador de la fibrosis pulmonar

Pirfenidona inhibe la síntesis de TNF-α, una citocina inflamatoria y otro mediador fibrótico

Datos de los estudios con animales e in vitro

PIRFENIDONAPIRFENIDONA: ESTUDIADA EN MAS DE 1700 : ESTUDIADA EN MAS DE 1700 PACIENTES EN ENSAYOS CLINICOS…PACIENTES EN ENSAYOS CLINICOS…

Estudio(Lugar geográfico)

Pauta de administración Fase Pacientes aleatorizados (N)

Estudios Fase 3 multinacionales de InterMune

Estudio ASCEND 0161

(Europa/EEUU/Australia/Asia/Sudamérica)

Pirfenidona 2403 mg/día vs

placebo 3 555

Estudio CAPACITY 0042

(Europa/Norteamérica/APirfenidoa 2403 mg/día vs Los análisis de los datos

�1. King TE et al. N Engl J Med;370:2083−2092;�2. Noble PW et al. Lancet 2011;377:1760−1769;

�3. Azuma A et al. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1040−1047; �4. Taniguchi H et al. Eur Respir J 2010;35:821−829.

Estudio CAPACITY 004(Europa/Norteamérica/Australia)*

Pirfenidoa 2403 mg/día vs

placebo vs pirfenidona1197 mg/día

3 435Los análisis de los datos

agrupados se habían preespecificado para

obtener cálculos precisos de la magnitud del efecto

del tratamiento†Estudio CAPACITY 0062

(Europa/EEUU/Australia)*

Pirfenidona 2403 mg/día vs

placebo 3 344

Estudios japoneses de Shionogi

SP34 (Japón)‡ Pirfenidona 1800 mg/día vs

placebo vs 1200mg/día 3 275

SP23 (Japón)‡ Pirfenidona 1800 mg/día vs

placebo 2 109

©InterMune, Inc.,

2012

Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials.

Paul W. Noble

Resultados EFICACIA:

Eur Respir J 2016; 47: 243–253

Resultados EFICACIA:

Eur Respir J 2016; 47: 243–253

Pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis: analysis of pooled data from three multinational phase 3 trials.

Resultados SEGURIDAD:

Noble. Eur Respir J 2016; 47: 243–253

CONCLUSIONES: PIRFENIDONACONCLUSIONES: PIRFENIDONA

� El tratamiento con pirfenidona a las 52 semanas redujode forma significativa la progresión de la enfermedad

� El tratamiento con pirfenidona redujo el riesgo de mortalidad por cualquier causa y relacionada con FPI en el análisis agrupado en la semana 52en el análisis agrupado en la semana 52

� Pirfenidona fue generalmente segura y bien tolerada

Noble. Eur Respir J 2016; 47: 243–253

◦ Pirfenidona recibió la aprobación de la Comisión Europea el 28 de febrero de2011

◦ Comercializada en España desde el 1 de Septiembre 2014

◦ Aprobada por la FDA desde el pasado 16 de Octubre 2014

NINTEDANIB:NINTEDANIB:� Molécula pequeña , oral , actúa como inhibidor intracelular de receptores de

tirosinkinasas:� Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)� Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)� Factor de crecimiento fibroblástico (FGF)

Mazzei, Ther adv Respir Dis 1-9

NintedanibNintedanib autorizado para pacientes adultos con FPI autorizado para pacientes adultos con FPI leve a moderada en la Unión Europealeve a moderada en la Unión Europea

◦ Nintedanib recibió la aprobación de la Comisión Europea en 2015

◦ Comercializada en España desde Octubre del 2015

◦ Aprobada por la FDA desde Octubre del 2014

◦ Nintedanib está indicado en los adultos como tratamiento de laFibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)

◦ La dosis diaria recomendada es de 150 mg, tomados dos veces al díacon las comidas

Ficha tecnica Esbriet, Junio 2014

Enfermedad leve – moderada (FVC ≥ 50% y DLco ≥ 35%)

Pirfenidona Ensayos clínicos

ALGORITMO DE TRATAMIENTOALGORITMO DE TRATAMIENTO

Nintedanib

Ambos han demostrado menor caída en FVC en pacientes con FPI leve-moderada, con aceptable perfil de seguridad

EL FUTURO. ¿ES POSIBLE LA EL FUTURO. ¿ES POSIBLE LA COMBINACIÓN?COMBINACIÓN?

- Estudio fase II randomizadodoble ciego.

- Valorar seguridad, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de Nintedanib o Nintedanib en pacientes con FPI ya tratados con Pirfenidona.

NuestraNuestra experienciaexperiencia: : PirfenidonaPirfenidonaPaciente T.Seguimiento

(meses)Evolución Efectos 2º Suspensión

farmaco

1 31 Estabilidad no no

2 24 Estabilidad Bradicardia si

3 16 Estabilidad no no

4 22 Progresión(valoración Tx)

no no

5 22 Estabilidad no no

6 12 Estabilidad no no

7 3 Estabilidad (en lista de TxP)

no no

8 12 Estabilidad no no

9 12 Progresión(inclusión ensayo)

no no

10 10 Estabilidad Fotosensibilidad si

11 7 Estabilidad (en lista de TxP)

no no

12 6 Estabilidad no no

13 6 Estabilidad no no

14 6 Estabilidad (en lista de TxP)

no no

15 3 Exacerbación no no

NuestraNuestra experienciaexperiencia: : NINTEDANIBNINTEDANIB

Paciente T.Seguimiento(meses)

Evolución Efectos 2º Suspensiónfarmaco

1 19 Estabilidad Diarrea no1 19 Estabilidad Diarrea no

2 17 Estabilidad Hepatotoxicidad Reducción dosis

FIBROSIS PULMONAR FIBROSIS PULMONAR

IDIOPATICA (FPI)IDIOPATICA (FPI)

CASO CLINICO 1

CASO CLINICOCASO CLINICO 22

CASO CLINICO 2Varón de 65 años

� A.PERSONALES

- Nunca fumador- Profesión: Profesor universitario- No contacto con animales.- No toma de medicación previa, salvo Omeprazol.- No refiere otros antecedentes.

� ENFERMEDAD ACTUAL

Tos persistente de varios meses de evolución tras cuadro agudo de fiebre,odinofagia y tos, que mejora tras toma de antibiotico.

� EXPLORACIÓN FISICA

Eupneico. No cianosis ni acropaquias.TA 120/70 FC 90Crepitantes “velcro” bibasalesNo edemas.Peso:94 Kg, Talla:172 cm, IMC:32

CASO CLINICO 2

CASO CLINICOCASO CLINICO 22

FUNCIÓN PULMONAR:FUNCIÓN PULMONAR:

FVC > 100%FEV1 > 100%FEV1/FVC 80%

DLCO 68%DLCO/VA 87%Descenso 7.6%

� ANALITICA

- Hemograma y perfiles normales.- ECA normal.- Proteinograma e Inmunoglobulinas normales.- Factor reumatoide 50 Ul/ml (0 – 15).- Precipitinas ANA y ANCA negativos.- ECG: Ritmo sinusal a 80. Trazado normal.

CASO CLINICO 2

CASO CLINICOCASO CLINICO 22

- ECG: Ritmo sinusal a 80. Trazado normal.

� ECOCARDIOGRAFIASin alteraciones

TM6M. 600 mts. SAT FINAL 96%DISNEA 2 Borg

¿Qué diagnóstico es el más acertado?:

1-Fibrosis pulmonar idiopática incipiente

2-Por TCAR posible NIU

3-Para obtener un diagnóstico es necesario una biopsia pulmonar

4-EPID secundaria a colagenopatía

5-No es posible obtener un diagnostico en este estadio inicial.

CASO CLINICO . DIAGNÓSTICOCASO CLINICO . DIAGNÓSTICO

- DISCUSIÓN MULTIDISCIPLINAR

- EVOLUCIÓN.- Aparición nuevos datos clínicos/analíticos/funcionales

� EVOLUCION 36 meses:

Tos seca persistente + disnea de esfuerzo progresiva. No fiebre, dolor torácico ni Sd constitucional. Artralgias en muñecas y rodillas y edemas en manos.

� PRUEBAS FUNCIONALES:

FVC: 2420 (56%), FEV1: 2050 (60%), FeV1/FVC: 84%DLCO: 53%, KCO: 99%; DLCO: 53%, KCO: 99%; TLC: 3810 (53%)

-Hemograma y perfiles normales.-ECA normal.-Proteinograma e Inmunoglobulinas normales.

-Factor reumatoide positivo.529 (0-15)-Ac-pep.ciclicoscitrulinados 568 (0-10)

- DISCUSIÓN MULTIDISCIPLINAR

NEUMONIA INTERSTICIAL USUAL SECUNDARIA A ENF. COLAGENODIAGNOSTICO DINÁMICO

- Corticoides/ inmunosupresores-Tratamiento de las comorbilidades

Enfermedad pulmonar intersticialEnfermedad pulmonar intersticial

� Frecuente asociación con conectivopatías

� 15% de los pacientes tienen EPID en el momento del diagnóstico de la conectivopatías

� 25% EPID aparece en el curso de la enfermedad

� 10% Primera manifestación de la enfermedad(especialmente en miopatías inflamatorias)

Patrones de Patrones de EPID en las EPID en las colagenopatíascolagenopatías

Gutsche M et al. Curr Respir Care Rep 2013;1:224-232

Esbriet in Scleroderma Reference

-Miura Y, Saito T, Fujita K, et al. Clinical experience with pirfenidone in five patients with sclerodermarelated interstitial lung disease.

Treatment of Rheumatoid Arthritis References

- Pesce E, Struma E, Giri SN, et al. Antirheumatic effect of pirfenidone in a double blind clinical pilottrial in humans. Res Commun Mol Pathol Pharmacol 2004;115-116:39-48.

sclerodermarelated interstitial lung disease. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014;31:235-238.

- LeRoy EC, Medsger TA, Jr. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J Rheumatol2001;28:1573-1576.

- Ota Y, Kawaguchi Y, Takagi K, et al. Pirfenidone and BIBF1120 suppress collagen synthesis in skinfibroblast from patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2014;65(suppl 10):S280.

En la Fibrosis pulmonar Idiopática….

El tratamiento con antifibróticos es una realidad avalada por ensayos clinicos. Por lo que cada

paciente con FPI especialmente leve-moderada se debe plantear.

El patrón radiológico de NIU no es sinónimo de FPI, ya que, puede ser observado en otras entidades como la s colagenopatías y alveolitis alergicas extrínsecas, cu yo

abordaje diagnóstico-terapeútico sería distinto

GRACIAS