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El fracaso de una terapia biológica: teorías de la inmunoresistencia al
fármaco. Dr. Alejandro Muñoz Jiménez.
Reumatólogo. H. U. Virgen de Valme (Sevilla). alejandrogaleno@hotmail.com
Carmona, 16 de marzo del 2013
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
INTRODUCCIÓN
1/3 no respondedores o respuesta baja.
Switching TNF → Mejoría → No relacionado con la diana terapéutica (sí del fármaco).
Potencia inmunogénica.
Anti-drug antibodies (ADAb).
Teoría: responsable de la disminución de eficacia/EA.
Multitud de estudios: ↑ ADAb ↓ Eficacia.
Poder predictivo (elección del fármaco).
Farmacia personalizada y mejor perfil coste/efectividad.
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
INTRODUCCIÓN
Fallo primario y secundario.
Acciones tras aparición ADAb:
o Cambio de dosis. Reducción del intervalo (IFX). o Cambio a otro anti-TNF. o Cambio a otra diana (anti-IL-6, anti-CD20).
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
INTRODUCCIÓN
COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb) ↓
INCREMENTO EN SU ACLARAMIENTO ↓
DISMINUCIÓN EN LOS NIVELES SÉRICOS
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
INTRODUCCIÓN
COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb) ↓
NEUTRALIZACIÓN ↓
DIFICULTA LA FIJACIÓN AL RECEPTOR TNF⓿
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
INTRODUCCIÓN
COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb) ↓
FARMACODINÁMICA Y FARMACOCINÉTICA
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
INTRODUCCIÓN
COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb) ↓
VARIABLES FARMACOCINÉTICAS INDIVIDUALES ↓
USO DOSIS ESTANDAR ↓
DOSIS DE FÁRMACO NO SEA SUFICIENTE PARA SUPERAR EL EFECTO NEGATIVO DE LA INMUNOGENICIDAD
(PERSONALIZACIÓN TERAPÉUTICA)
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
INTRODUCCIÓN
NO SIEMPRE LA PRESENCIA DE ADAb, SE ASOCIA A POCA EFICACIA FARMACOLÓGICA
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
DETECCIÓN ADAb
Dos métodos:
o ELISA o RIA (isótopos radioactivos).
Antigen binding test –ABT-. FALSOS POSITIVOS: altas concentraciones de de FR (Ig M).
o Ig M forma complejos con la porción Fc de IgG (fármaco). o Enmascarar a determinados epítopos.
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
DETECCIÓN ADAb
NUEVAS LÍNEAS DE DETECCIÓN:
Ig Lambda (2012)
Tratamiento con derivados ácidos.
• Adalimumab. • 21/30 (Ácidos). • 5/30 (Elisa).
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
DETECCIÓN ADAb
NUEVAS LÍNEAS DE DETECCIÓN:
Nuevos protocolos de RIA. • IFX. • Cromatografía. • 16/58 (cromatografía) • 2/58 (ELISA).
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-IFX antibodies
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-IFX antibodies
Teóricamente el más inmunogénico de todos. Rango: 6-61%. Menor respuesta clínica. Menor concentración sérica del fármaco. Mayor EA.
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-IFX antibodies
Ningún estudio de PsA y CD, ha relacionado los niveles séricos de IFX y la presencia
de ADAb.
CD: ningún estudio ha demostrado relación entre ADAb y eficacia clínica.
Davanaugh et al. “La presencia de ADAb es similar entre pacientes con escalada de dosis y dosis estable”.
AR: la disminución de la concentración del fármaco a los 1.5 meses de su iniciación, se correlacionó con la presencia de ADAb. Buen factor predicitivo.
EA: la mayor concentración de ADAb se localizaba en torno a los 6 meses y se mantenían incluso tras 2 años de tratamiento.
3mg/kg/ en AR y 5mg/kg/ en EA.
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Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-IFX antibodies
Gottlieb et al.
PsA : ADAb (3mg/kg) >ADAb (5mg/Kg).
CD: ADAb (forma prolongada)< ADAb (forma episódica). > 4 años después del tratamiento: ADAb (persistencia de IFX en el suero).
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Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-ADA antibodies
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-ADA antibodies
A pesar de ser humano completamente: Inmunogénico.
Frecuencia de detección de ADAb: 0.04%-87%.
Papp et al (2011).
Psoriasis: presencia de ADAb = pérdida de eficacia con el tratamiento.
Bartels et al (2011). AR: la ausencia de ADAb = remisión clínica + mejor respuesta al tratamiento con
ADA. Aparición: poco después de la inducción de tratamiento. Primeras 28 semanas de tratamiento (67%).
Efectos adversos:
Controversia.
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Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-ADA antibodies
SIN EFECTOS SOBRE EA:
o Van de Putte LB, Atkins C, Malaise M, et al. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis 2004;63:508–16.
o Papp K, Crowley J, Ortonne JP, et al. Adalimumab for moderate to severe chronic plaque psoriasis:
efficacy and safety of retreatment and disease recurrence following withdrawal from therapy. Br J Dermatol 2011;164:434–41.
o Karmiris K, Paintaud G, Noman M, et al. Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-
term outcome of adalimumab therapy in Crohn’s disease. Gastroenterology 2009;137:1628–40.
CON EFECTOS SOBRE EA:
o Korswagen LA, Bartelds GM, Krieckaert CL, et al. Venous and arterial Thromboembolic events in adalimumab-treated patients with antiadalimumab antibodies: a case series and cohort study. Arthritis Rheum 2011;63:877–83.
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Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-CZP antibodies
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-CZP antibodies
Frecuencia de detección: 3-25%. Reich et al (2012)
La mayor incidencia de ADAb se registró en pacientes con psoriasis que fueron retratados después de un periodo sin tratamiento.
Lichtenstein et al (2010)
CD. Alta incidencia tras retratamiento.
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-CZP antibodies
AR: ABAb (modesta reducción de la respuesta).
APs: ABAd (sin asociación).
La mayoría de los estudios no relacionan la presencia de ADAb con disminución en la
respuesta clínica.
EA: 1 estudio. CD. Sin asociación.
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Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-GLM antibodies
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-GLM antibodies
Frecuencia de detección: 0-7%.
Estudios de poco tiempo y con escaso número de pacientes.
GO-RAISE:
2 años. EA. Anti-GLM (4.1%). 50% de los pacientes con >24 semanas de tto eran ADAb-negativos. Sin asociación con efectos adversos.
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Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-ETN antibodies
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
Anti-ETN antibodies
Es el menos inmnogénico (Fab/múltiples epítopos).
Frecuencia de detección: 0-18%.
Sin asociación (>3 años):
Niveles de fármaco en suero. Actividad del fármaco. EA.
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
INMUNOSUPRESORES
AZA, MTX y 6-MP: reducen la producción de ADAb.
Sin datos para la LFN.
Corticoides.
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Carmona, 16 de marzo de 2013
METOTREXATO
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
METOTREXATO
MÚLTIPLES ESTUDIOS:
ETN-ABAb y MTX: sin estudios (baja frecuencia de ETN-ABAb).
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
METOTREXATO
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE.
o Uso clínico: controvertido. o Reductor de ABAd.
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Carmona, 16 de marzo de 2013
ESTUDIOS FUTUROS
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
ESTUDIOS FUTUROS
Estudios muy variables.
Tiempo. Número de pacientes. Enfermedades (AR, Aps, CD, EA,…) Protocolos utilizados. Fármacos utilizados. Dosis. Intervalos…
EUROPEAN UNION INNOVATIVE MEDIAL INITIATIVE (ABIRISK). 2012.
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
VARIABILIDAD BIOLÓGICA
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
VARIABILIDAD BIOLÓGICA
VARIABILIDAD GENÉTICA.
Anti-ADA abs: o Polimorfismo del gen codificador de IL-10 (regula la formación de ADAb formación). o Mayor concentración en:
o PCR elevada. o Erosivas. o Enfermedades más evolucionadas.
LINFOCITOS B Y T.
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
RESPUESTA CLÍNICA
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
RESPUESTA CLÍNICA
AJUSTE DE DOSIS…
A matter for debate.
CAMBIO DE FÁRMACOS…
To switch or not to switch?
MONITORIZACIÓN DE LOS NIVELES SÉRICOS DE ADAb…
Toward a personalised therapy approach.
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
AJUSTE DE DOSIS
Especialmente eficaz en fallo (primario/secundario) de IFX.
En pacientes con EA en tratamiento con IFX, es donde mejores resultados se han obtenido con el incremento de dosis (2012).
En AR no se ha encontrado diferencias con el ajuste de dosis.
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
SWITCH
Importante de cara al posible cambio tras fallo primario.
AR:
ADAb (+): cambio de anti-TNF. ADAb (-): cambio de diana.
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
PERSONALIZACIÓN
Dos pilares fundamentales:
Concentración del fármaco en suero. Concentración de ADAb.
Justificación económica.
272 pacientes (ADA en AR). Niveles séricos del fármaco + niveles de ADAb + DAS 28. Reducción en el coste: 643.275 euros. Test: 12.116 euros.
Temas de debate basados en la evidencia
Carmona, 16 de marzo de 2013
CONCLUSIONES
❶ La literatura apoya el uso de ADAb y concentraciones séricas del fármaco, de cara a la toma de decisiones clínicas. ❷ Actualmente, aún no está totalmente desarrollado (protocolos). ❸ Económicamente es rentable. ❹ Entre los menos inmunogénicos está ETN y CZP y entre los más IFX.
Sin resp. Anti-TNF
Concentración farmaco + ADAb.
Concentración baja
ADAb- Concentración baja
ADAb+ Concentración normal
ADAb+
Concentración normal
ADAb-
Cambiar a otro anti-TNF Incrementar dosis
Cambiar de diana
Muchas gracias por su atención…