Fallo biológico carmona 2013_definitivo

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El fracaso de una terapia biológica: teorías de la inmunoresistencia al fármaco. Dr. Alejandro Muñoz Jiménez. Reumatólogo. H. U. Virgen de Valme (Sevilla). [email protected] Carmona, 16 de marzo del 2013

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Temas de debate basados en la evidencia

Carmona, 16 de marzo de 2013

INTRODUCCIÓN

1/3 no respondedores o respuesta baja.

Switching TNF → Mejoría → No relacionado con la diana terapéutica (sí del fármaco).

Potencia inmunogénica.

Anti-drug antibodies (ADAb).

Teoría: responsable de la disminución de eficacia/EA.

Multitud de estudios: ↑ ADAb ↓ Eficacia.

Poder predictivo (elección del fármaco).

Farmacia personalizada y mejor perfil coste/efectividad.

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INTRODUCCIÓN

Fallo primario y secundario.

Acciones tras aparición ADAb:

o Cambio de dosis. Reducción del intervalo (IFX). o Cambio a otro anti-TNF. o Cambio a otra diana (anti-IL-6, anti-CD20).

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INTRODUCCIÓN

COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb) ↓

INCREMENTO EN SU ACLARAMIENTO ↓

DISMINUCIÓN EN LOS NIVELES SÉRICOS

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INTRODUCCIÓN

COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb) ↓

NEUTRALIZACIÓN ↓

DIFICULTA LA FIJACIÓN AL RECEPTOR TNF⓿

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INTRODUCCIÓN

COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb) ↓

FARMACODINÁMICA Y FARMACOCINÉTICA

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INTRODUCCIÓN

COMPLEJO (ANTI-TNF + ADAb) ↓

VARIABLES FARMACOCINÉTICAS INDIVIDUALES ↓

USO DOSIS ESTANDAR ↓

DOSIS DE FÁRMACO NO SEA SUFICIENTE PARA SUPERAR EL EFECTO NEGATIVO DE LA INMUNOGENICIDAD

(PERSONALIZACIÓN TERAPÉUTICA)

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INTRODUCCIÓN

NO SIEMPRE LA PRESENCIA DE ADAb, SE ASOCIA A POCA EFICACIA FARMACOLÓGICA

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DETECCIÓN ADAb

Dos métodos:

o ELISA o RIA (isótopos radioactivos).

Antigen binding test –ABT-. FALSOS POSITIVOS: altas concentraciones de de FR (Ig M).

o Ig M forma complejos con la porción Fc de IgG (fármaco). o Enmascarar a determinados epítopos.

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DETECCIÓN ADAb

NUEVAS LÍNEAS DE DETECCIÓN:

Ig Lambda (2012)

Tratamiento con derivados ácidos.

• Adalimumab. • 21/30 (Ácidos). • 5/30 (Elisa).

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DETECCIÓN ADAb

NUEVAS LÍNEAS DE DETECCIÓN:

Nuevos protocolos de RIA. • IFX. • Cromatografía. • 16/58 (cromatografía) • 2/58 (ELISA).

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Anti-IFX antibodies

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Anti-IFX antibodies

Teóricamente el más inmunogénico de todos. Rango: 6-61%. Menor respuesta clínica. Menor concentración sérica del fármaco. Mayor EA.

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Anti-IFX antibodies

Ningún estudio de PsA y CD, ha relacionado los niveles séricos de IFX y la presencia

de ADAb.

CD: ningún estudio ha demostrado relación entre ADAb y eficacia clínica.

Davanaugh et al. “La presencia de ADAb es similar entre pacientes con escalada de dosis y dosis estable”.

AR: la disminución de la concentración del fármaco a los 1.5 meses de su iniciación, se correlacionó con la presencia de ADAb. Buen factor predicitivo.

EA: la mayor concentración de ADAb se localizaba en torno a los 6 meses y se mantenían incluso tras 2 años de tratamiento.

3mg/kg/ en AR y 5mg/kg/ en EA.

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Anti-IFX antibodies

Gottlieb et al.

PsA : ADAb (3mg/kg) >ADAb (5mg/Kg).

CD: ADAb (forma prolongada)< ADAb (forma episódica). > 4 años después del tratamiento: ADAb (persistencia de IFX en el suero).

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Anti-ADA antibodies

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Anti-ADA antibodies

A pesar de ser humano completamente: Inmunogénico.

Frecuencia de detección de ADAb: 0.04%-87%.

Papp et al (2011).

Psoriasis: presencia de ADAb = pérdida de eficacia con el tratamiento.

Bartels et al (2011). AR: la ausencia de ADAb = remisión clínica + mejor respuesta al tratamiento con

ADA. Aparición: poco después de la inducción de tratamiento. Primeras 28 semanas de tratamiento (67%).

Efectos adversos:

Controversia.

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Anti-ADA antibodies

SIN EFECTOS SOBRE EA:

o Van de Putte LB, Atkins C, Malaise M, et al. Efficacy and safety of adalimumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis 2004;63:508–16.

o Papp K, Crowley J, Ortonne JP, et al. Adalimumab for moderate to severe chronic plaque psoriasis:

efficacy and safety of retreatment and disease recurrence following withdrawal from therapy. Br J Dermatol 2011;164:434–41.

o Karmiris K, Paintaud G, Noman M, et al. Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-

term outcome of adalimumab therapy in Crohn’s disease. Gastroenterology 2009;137:1628–40.

CON EFECTOS SOBRE EA:

o Korswagen LA, Bartelds GM, Krieckaert CL, et al. Venous and arterial Thromboembolic events in adalimumab-treated patients with antiadalimumab antibodies: a case series and cohort study. Arthritis Rheum 2011;63:877–83.

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Anti-CZP antibodies

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Anti-CZP antibodies

Frecuencia de detección: 3-25%. Reich et al (2012)

La mayor incidencia de ADAb se registró en pacientes con psoriasis que fueron retratados después de un periodo sin tratamiento.

Lichtenstein et al (2010)

CD. Alta incidencia tras retratamiento.

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Anti-CZP antibodies

AR: ABAb (modesta reducción de la respuesta).

APs: ABAd (sin asociación).

La mayoría de los estudios no relacionan la presencia de ADAb con disminución en la

respuesta clínica.

EA: 1 estudio. CD. Sin asociación.

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Anti-GLM antibodies

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Anti-GLM antibodies

Frecuencia de detección: 0-7%.

Estudios de poco tiempo y con escaso número de pacientes.

GO-RAISE:

2 años. EA. Anti-GLM (4.1%). 50% de los pacientes con >24 semanas de tto eran ADAb-negativos. Sin asociación con efectos adversos.

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Anti-ETN antibodies

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Anti-ETN antibodies

Es el menos inmnogénico (Fab/múltiples epítopos).

Frecuencia de detección: 0-18%.

Sin asociación (>3 años):

Niveles de fármaco en suero. Actividad del fármaco. EA.

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INMUNOSUPRESORES

AZA, MTX y 6-MP: reducen la producción de ADAb.

Sin datos para la LFN.

Corticoides.

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METOTREXATO

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METOTREXATO

MÚLTIPLES ESTUDIOS:

ETN-ABAb y MTX: sin estudios (baja frecuencia de ETN-ABAb).

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METOTREXATO

ESPONDILITIS ANQUILOSANTE.

o Uso clínico: controvertido. o Reductor de ABAd.

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ESTUDIOS FUTUROS

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ESTUDIOS FUTUROS

Estudios muy variables.

Tiempo. Número de pacientes. Enfermedades (AR, Aps, CD, EA,…) Protocolos utilizados. Fármacos utilizados. Dosis. Intervalos…

EUROPEAN UNION INNOVATIVE MEDIAL INITIATIVE (ABIRISK). 2012.

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VARIABILIDAD BIOLÓGICA

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VARIABILIDAD BIOLÓGICA

VARIABILIDAD GENÉTICA.

Anti-ADA abs: o Polimorfismo del gen codificador de IL-10 (regula la formación de ADAb formación). o Mayor concentración en:

o PCR elevada. o Erosivas. o Enfermedades más evolucionadas.

LINFOCITOS B Y T.

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RESPUESTA CLÍNICA

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RESPUESTA CLÍNICA

AJUSTE DE DOSIS…

A matter for debate.

CAMBIO DE FÁRMACOS…

To switch or not to switch?

MONITORIZACIÓN DE LOS NIVELES SÉRICOS DE ADAb…

Toward a personalised therapy approach.

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AJUSTE DE DOSIS

Especialmente eficaz en fallo (primario/secundario) de IFX.

En pacientes con EA en tratamiento con IFX, es donde mejores resultados se han obtenido con el incremento de dosis (2012).

En AR no se ha encontrado diferencias con el ajuste de dosis.

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SWITCH

Importante de cara al posible cambio tras fallo primario.

AR:

ADAb (+): cambio de anti-TNF. ADAb (-): cambio de diana.

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PERSONALIZACIÓN

Dos pilares fundamentales:

Concentración del fármaco en suero. Concentración de ADAb.

Justificación económica.

272 pacientes (ADA en AR). Niveles séricos del fármaco + niveles de ADAb + DAS 28. Reducción en el coste: 643.275 euros. Test: 12.116 euros.

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CONCLUSIONES

❶ La literatura apoya el uso de ADAb y concentraciones séricas del fármaco, de cara a la toma de decisiones clínicas. ❷ Actualmente, aún no está totalmente desarrollado (protocolos). ❸ Económicamente es rentable. ❹ Entre los menos inmunogénicos está ETN y CZP y entre los más IFX.

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Sin resp. Anti-TNF

Concentración farmaco + ADAb.

Concentración baja

ADAb- Concentración baja

ADAb+ Concentración normal

ADAb+

Concentración normal

ADAb-

Cambiar a otro anti-TNF Incrementar dosis

Cambiar de diana

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Muchas gracias por su atención…