El proceso fisiológico de la hemostasia

y sus dianas terapéuticas.

Madrid 7-Octubre-2015

Dr. Jose A. Romero Garrido. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario La Paz.

Servicio de Farmacia

INTRODUCCIÓN: Sistema Circulatorio

Servicio de Farmacia

Sangre (constituyentes celulares y sanguíneos)

Pared vascular (endotelio vascular)

Flujo sanguíneo

Limita el coágulo a la

zona de la lesión vascular

Servicio de Farmacia

INTRODUCCIÓN: Intervinientes en la hemostasia.

- Función de transporte de oxigeno, nutrientes y productos de

desecho.

- Función de defensa y de reparación tisular.

- Función reguladora para el mantenimiento del equilibrio de

agua, de la temperatura corporal…

FLUIDEZ

Servicio de Farmacia

INTRODUCCIÓN: Funciones de la sangre.

Lesión vascular

Adhesión

Activación plaquetaria

Secreción mediadores

preformados (ADP)

y síntesis de mediadores (TXA)

Agregación irreversible

plaquetaria

Vía intrínseca

(FT y F VIIa)

Vía extrínseca

(FXII y XI)

X Xa

Trombina II

Fibrinógeno Fibrina

Exposición

fosfolípidos

Plasminógeno Plasmina

Activador del

plasminógeno

Productos de

degradación

Servicio de Farmacia

HEMOSTASIA PRIMARIA: Agregación Plaquetaria.

Servicio de Farmacia

Ia Ib Ia Ib

Ia Ib

Ia Ib

Ia Ib

FVW COLAGENO

Ia/IIa Ib

Ca2+

5-HT

ADP

FBGN

Ca2+

PLA2

TXA2

PAF

COX-1 IIb/IIIa IIb/IIIa

IIb/IIIa

NO PGI2

GMPc AMPc

LESION DE LA PLACA

COLAGENO FvW

ADHESION Y LIBERACION

PLAQUETARIA

INCREMENTO Ca INTRACELULAR

CONTRACCION Y ACTIVACION

PLAQUETARIA

ACTIVACION GP IIb/IIIa

AGREGACION PLAQUETARIA

TxA2 ADP

AINES:

AAS

Clopidogrel

Prasugrel

Ticagrelol

Ticlopidina

Abciximab

Eptifibatida

Tirofiban

Desmopresina

A. Araquidónico

PGH2

TxA2

COX1

TS

A. Araquidónico

PGI2

COX2

Plaqueta Célula endotelial

proagregante antiagregante

COXIB

-

Frankish, H (2002) Lancet 359, 1410

AINE

- -

HEMOSTASIA PRIMARIA: Modulación farmacológica.

Servicio de Farmacia

ACIDO ACETILSALICILICO: MECANISMO ANTIAGREGANTE.

Servicio de Farmacia

COAGULACIÓN: MODELO CLÁSICO

Servicio de Farmacia

¿? Factor

Tisular -

FVIIa

FT

F VIIa

FASE DE INICIO

COAGULACION: TEORIA CELULAR Servicio de Farmacia

FASE DE AMPLIFICACIÓN FASE DE PROPAGACIÓN

F XIII F XIII

COAGULACION: TEORIA CELULAR Servicio de Farmacia

XI XIa

IX IXa

VIIIa

X Xa

Va

F VIIa

II IIa

FIBRINOGENO FIBRINA

COAGULACION: TEORÍA CELULAR

Servicio de Farmacia

HEMOSTASIA: FARMACOLOGÍA

EVITAR HEMORRAGIAS MANTENER LA FLUIDEZ

DESMOPRESINA

FACTORES DE COAGULACIÓN

ANTIFIBRINOLITICOS

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS

ANTICOAGULANTES

ESTIMULANTES DE PLAQUETAS

VITAMINA K

Servicio de Farmacia

DIANAS TERAPÉUTICAS: (Coagulopatías congénitas)

Concentrados de rFVIII o rFIX

Concentrados de origen plasmático de alta pureza

Desmopresina

Concentrados de FVIII ricos en FVW

¿Estrógenos conjugados?

rFVIIa

Concentrados complejo protrombínico activado

Hemofilia A y B

Otras coagulopatías: productos específicos para la proteína deficitaria

Enfermedad de

von Willebrand

Servicio de Farmacia

DESMOPRESINA Servicio de Farmacia

Protrombina TROMBINA

Fibrinógeno Fibrina

IXa + VIIIa

XII XIIa

XI XIa

IX

X Xa

Va, FL

Ca

Superficie

de contacto

Ca, FL

VIIIa VIIa

Daño tisular

TF + VIIa

+ Ca

TF

VII

TFPI

Control ANTICOAGULANTE

Vit. K

Vit. K

Anti-Vitamina K

Heparinas-Fondaparinux

Antitrombina III

Proteína C-Irudinas

COAGULACIÓN: FARMACOLOGÍA

Warfarina

Acenocumarol

Servicio de Farmacia

Protrombina TROMBINA

Fibrinógeno Fibrina

IXa + VIIIa

XII XIIa

XI XIa

IX

X Xa

VÍA INTRÍNSECA

Va, FL

Ca

Superficie

de contacto

Ca, FL

VIIIa VIIa

VÍA EXTRÍNSECA

Daño tisular

TF + VIIa

+ Ca

TF

VII

TFPI

Antitrombina III

Proteína C

ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN

Proteina-CH2-CH2-COO- Proteina-CH2-CH COO-

COO-

Vitamina K reducida Vitamina K oxidada

Factores no funcionales Factores funcionales

CO2 .glutamil carboxilasa

VKOR1 Vitamina K

Epóxido-reductasa

Warfarina

Acenocumarol

Servicio de Farmacia

F XIII F XIII

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN.

RIVAROXABAN

APIXABAN

Servicio de Farmacia

F XIII F XIII

DABIGATRAN

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES: MECANISMO DE ACCIÓN.

Servicio de Farmacia

ANTIFIBRINOLÍTICOS. Servicio de Farmacia

Inihibición farmacológica

de la fibrinólisis

Ácido tranexámico Aprotinina

Plasminógeno Plasmina

Activador

Tisular del

Plasminógeno

t-PA

Productos de

degradación

FIBRINA

Activador del

Plasminógeno

u-PA

FACTORES DE COAGULACIÓN: Terapia Sustitutiva

ENFERMEDAD GENÉTICA QUE SE CARACTERIZA POR UN

DÉFICIT O AUSENCIA DE FACTORES DE COAGULACIÓN.

F IX

F VIII

HEMOFILIA B HEMOFILIA A

Servicio de Farmacia

Servicio de Farmacia

FACTOR DE COAGULACIÓN.

FACTORES DE LA COAGULACIÓN.

Servicio de Farmacia

FACTOR X FACTOR IX FACTOR VIII

FACTORES DE LA COAGULACIÓN.

Servicio de Farmacia

ORIGEN PLASMÁTICOS RECOMBINANTES

EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO CON FACTORES DE COAGULACIÓN

Servicio de Farmacia

RECOMBINANTES EN CÉLULAS HUMANAS

FACTORES DE LARGA DURACIÓN

- Potenciar la actividad procoagulante

- Mejorar el perfil farmacocinético

- Reducir la inmunogenicidad

-Pegilación, conjugación con ácidos polisiálicos

- Ingeniería biogenética: moléculas hibridas

- Terapia génica

NUEVAS MOLÉCULAS EN LA TERAPIA DE LA HEMOFILIA

Servicio de Farmacia

FUSIÓN CON PROTEINAS FISIOLÓGICAS

Servicio de Farmacia

Factor VIII con liposomas pegilados (FVIII-PEGLip)

Servicio de Farmacia

Nuevas Formulaciones

-Vías de administración.

-Nuevas dianas terapéuticas en la coagulación

-Terapia génica:

Transferencia del gen del Factor al sujeto, para su posterior

expresión.

PROXIMAS ESTRATEGIAS EN LA TERAPIA DE LA HEMOFILIA

Servicio de Farmacia

MUCHAS GRACIAS

Servicio de Farmacia TEMPLO DE DEBOD

(MADRID)