Post on 14-Oct-2018
Graciela EspadaSección Reumatología
Htal Niños Ricardo Gutiérrez Buenos Aires
Avances…Diagnóstico y Tratamiento
Congreso del Centenario de la Sociedad de Pediatria 2011
Avances: historia de la enfermedad
Dx Patogénesis Evolución Tratamiento Cal..Vida
Clasificación
Enf. Nuevas
Predictores
Inflamación
Genética
Clinimetría
Co-morbilidades
Mejoría viejas técnicas
Nuevos ttos
Multidisciplina
Pte-Familia
Avances en Reumatología Pediátrica
Inflamac./genética Modulación Tratamiento
Mortalidad AIJ-LES-DMS 1970s
↓ Discapacidad - Silla de Ruedas. Trast. Crecimiento, pronóstico visual
Pronóstico :- corto y mediano plazo ha mejorado -largo plazo ? ( ptes aun activos/ daño acumulado a 10 años)
Razones…Mayor conocimiento y experienciaEquipo multidisciplinario ( Dx- Cuidados)
Tratamiento:- esteroides- CIA-MTX AIJ- esteroides – Citotóxicos racionales LES-DMS-Ag. Biológicos mayor avance ultima década
Estudios colaborativos (PRCSG-PRINTO)
Paciente- Familia - > toma de decisiones- individualizar tto- Mejora la adherencia
Enfermedades Reumáticas en la infancia
Raras entidades – Distrib. universal ( # Razas)
Crónicas - Multisistémicas
CORE Enf del tejido conectivo ( Enf. autoinmunes)
Síndromes Dolorosos crónicos” no inflamatorios”
Síndromes febriles periódicos (Enf. autoinflamatorios)
Síndromes auto inflamatoriosSospecha
Fiebre recurrente (inter regulares/ irregul)
Comienzo y resolución abrupto de los ataquesCurso similar en todos los brotesAsintomático inter crisisSínt ME, Rash, Dol abdominal, linfadenopatía, perd. audición , OML aséptica
Anemia, ↑ GB, ↑ Plaquetas, ↑ RFAAutoatc negativos
•Manif. articulares relacionadas con infecciones•Inflamatorias: AIJ
• E Kawasaki• Hereditarias: hemoglobinopatías -Coagulopatias
•Enf auto inflamatorias : CINCA -Hiper IgD-FMF
•Sarcoidosis•Metabolopatías :MPS
•Enf tumorales: LLA -Neuroblastoma
OligoOligoPoliPoli SistSistéémicomico
PoliPoliRFRF--
OligoOligo
EAJEAJ
JAPsJAPs
SistSistéémicomico
Poli RF +Poli RF +
Entesitis
Sistémico
PoliFR -
PoliFR+JAPs
OligoOligoExt.Ext. OtrasOtras
OligoOligoPersistPersist..
ARJARJ ACJACJ
AIJAIJ
Clasificación Tradicional (MII)
Grupo I PM idiopática primaria
Grupo II DM idiopática primaria
Grupo III DM / PM asociada a neoplasia
Grupo IV DM Infantil (Vasculopatía)
Grupo V PM / DM asociada a ETC (Overlap)
Clasificación Clínico Patológica *
DM juvenilPM juvenilOverlap miositisMiositis ocularMiositis asoc/ a cáncerMiositis focalMiositis proliferativaMiositis x cuerpo de inclusiónDM sin miositisMiositis eosinofílicaMiositis granulomatosa
* Rider, 1997
Reactivación InmunePresentación Atg
Susceptibilidad Tisular
ENFERMEDAD AUTOINMUNE
Predisp. Individual(genética) Factores ambientales
Genética en Enfermedades Reumáticas
Búsqueda Gen Susceptible (GWAS-SNPs)
(casos y controles -Pares de hermanos – oAIJ)
Fármaco genética
(eficacia y seguridad drogas: CyA-MTX-AZA)
Micro array Perfiles (mRNA)
Thompson S, 2004
Revolución “ Proteómica”
Esclarecer Mec. molecularesque regulan proceso celulares
Caracterización de redes proteicas y su perturbación
Descubrimiento Biomarcadores- Dx y monitoreo EAI
Útiles para identificar “ Blancos”- tratamiento
Lalvani A ; Clin Exp Rheum 2008
Nuevas tecnologíasTec. de Microarray
Correlación clínica con vías moleculares(clasificación molecular de las enfermedades)
Predicen suceptibilidad
Mejorar Dx
Predecir pronóstico
Descubrimiento nuevas vías de inflamación- Noveles targets o blancos para tratamiento
From Bench to Bedside
Razones para el uso de evaluaciones funcionales . Para que medimos ?
• Punto de partida evaluación del estado del pteClasificar
• Evaluar respuesta al tratamiento
• Establecer pronóstico (cambios en el tiempo)
Identificar necesidades y problemas de niños y familias
Evaluación en Reumatología Pediátrica
Evaluación clínica- actividad- respuesta
Medidas de función física
Evaluación de daño
Evaluación de calidad de vida
•AIJ
•LES
•DM
Práctica clínicaInstrumentos de uso habitual
• Criterios de Mejoría / Peoría
• Criterios de Remisión
• Criterios de Flare
• Capacidad funcional : C-HAQ
• Calidad de Vida: C-HQ
• Indice de Daño : JADI
Manejo del especialista Abordaje terapéutico
Predictores de pobre pronóstico AIJ
• Poliarticulares - Severidad - extensión enf-- Enf. simétrica- Compromiso cadera y carpo- Presencia de FR- Cambios Rx tempranos
• Sistémicos - trombocitosis persistente- RFA – CE - cadera
• Oligoarticulares - simetría- ↑ VSG al inicio
Ravelli´03-´04 * S-Grewal ´06
Biomarcadores
Evento genético, biológico, bioquímico o molecular
Patogénesis ó manifestaciones clínicas
LaboratorioEvaluación cuali ó cuantitativa
Utilidad de los Biomarcadores
Predecir riesgo Screening enf.
Monitorear actividad inmunológicaProveer información
(órganos afectados, severidad, morbimortalidad)
Mide respuesta al tto.
Disfunción inmune, daño orgánico, tratamientoriesgo de infección seria UCI
A menudo enf. activa + evento infeccioso
SAM - puede simular sepsis- alto índice de sospecha
Shulman A –Punaro M
HEMORRAGIAS
AFECCIONSNC
CITOPENIAS
↑ TGO↑ TGP
↓ VSG ↓ FIBRINOG.↑ FERRITINA
↑ TG↓ COL
TRAST. COAGULACIóN
LINFADENO
HEPATO-ESPLENO
FIEBRE PERSISTENTE
SAMSAM
Cuando sospechar SAM ?
Pacientes en Remisión con y sin medicación
0
10
20
30
40
50
60
70
80
p/oligo Ext/oligo PA FR+ PA FR- Sistémico
RCMRC
* Wallace ‘05 Subtipo de enf.
%de
Pts
*
Objetivos del Tratamiento
• Rápida inducción del control/ remisión• “Suprimir inflamación”
• Prevenir daño
• Maximizar función psicofísica
• Lograr “normal” estilo de vida
• Disminuir morbimortalidad
Avances en tratamiento
Estudios colaborativos:
- Mejorar el reconocimiento
-Tratamiento de ER > frecuentes
PRSCG – PRINTO - CARRA
Nuevas estrategias de tratamiento en un número grande de niños
impacto positivo en la calidad de vida
Todos tipos de AIJ
AINEs + corticoides intraarticulares
Oligoarticular Sistémico Poliarticular / oligo ext
< 5 articulaciones 4-8 sem enf activa 4-8 sem enf activa
Cortic. Intraart. MTXPoli Sistémica
< 5 articulaciones MTX CE + MTX Persistencia
MTX o Sulfa
Anakinra-EtanerceptInfliximab MRA Etanercept-adalimumab
Abatacept-Infliximab
Precoz Establecido Estadio final
Comienzo enfermedad
El control de la progresión de la enfermedad debe comenzar tempranamentepara limitar el daño articular
50-70% pacientes presentan daño radiográfico en los primeros 2 años del comienzo de la enfermedad2,3
Ventana crítica de oportunidad
ARTRITIS REUMATOIDEA
Patogénesis
Membrana sinovial
Cartílago
Cápsula
Membrana sinovial
inflamada
Líquido sinovial ↑ neutróf/
LinfoT /BMacrófagosFibroblastos
Cél. PlasmCél dendríticas
endotelio
Cartílago adelgazado
Desequilibrio de las Citoquinas en las Articulaciones de los Pacientes con AR
Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-310.
Pro-inflamatorio Anti-inflamatorio
TNFα IL-1Receptor
TNF soluble IL-10Antagonista
Receptor IL-1
Inmunomodulación .Agentes Biológicos
Crear un atc o molécula que bloquee la activación de un target específico (inflamación)
↑ eficacia y ↓ ef colaterales
Tratamiento con propiedades biológicas:- atc. monoclonales, - receptores solubles de CQ - antagonistas de receptores
TNFαTNFTNFαα
TNFαTNFTNFαα
IL-1ILIL--11
IL-6ILIL--66
IL-6ILIL--66IL-1ILIL--11
SinovialCélulas Inmun..
Citoquinas Inflamaciónsinovial
Erosión ósea
Fiebre, Rash
Destrucciónarticular
AGENTESBIOLOGICOS
Mecanismos de Acción de Agentes Biológicos
Pacientes RefractoriosTratamiento con Agentes Biológicos
• Inhibidores del TNFα• Etanercept (SC)
• Infliximab (IV)
• Adalimumab (SC)
• Inhibidores Receptor IL1
• Anakinra (SC)
• Inhibidor Receptor IL6
• Tocilizumab (IV)
• Moléculas Co-estimuladoras• Abatacept (IV)
++Reacciones infusionInf .leves
ACR Ped 30iv10/mg/kgmes
Abatacept
++Infeccionrespiratoria↑Colest/↓ gGlob
ACR Ped 30iv1-2mg/kg/ ev/ 2 sem↑ 2 sem
Tocilizumab *
--reaccion sitio injección
ACR Ped 30sc1-2mg/kg/día
Anakinra *
++Infecciones leves
ACR ped 30sc24 mg/m2Ev/ 2 sem
Adalimumab
--Reacciones infusion
Eficaz pero no signif/St
IV 3-6 mg/kg0-2-6,ev/ 4-8 sem
Infliximab
++Infecciones leves
ACR Ped 30sc0.4 -0.8 mg/kgBisemanal
Etanercept
FDAToxicid/RespuestavíaDosisAgente
* AIJ Sist.
Anti-TNF :ToxicidadReac. sitio injección – Reac. infusiónInfec: severas- Oportunistas - Varicela complicadaDesórdenes psiquiátricosNeuritis óptica.- DisestesiasPancitopeniaVasculitis cutáneaUveítis-FlareDBT tipo 1Enf desmielinizanteLupus inducido Enf. Infl. Intestinal (Chron´s) (18 casos)(Wuffratt ´11)Aumento de malignidad: linfoma (FDA´08) (Horneff ´11)Tasa SAEs – 0.029/pte yr (Reg. Danés)
Riesgo / Beneficio (a > 10 años)
• Ensayos controlados (aún escasos en niños)
• Biológicos• Mayor control
• Mejoría calidad de vida
• ↓ progresión Rx
• Efectos adversos• > incidencia: TB• > infecciones • Enf. desmielinizantes• Autoanticuerpos
BENEFICIO supera RIESGO!!!
¿Largo plazo?
Niño enfermoNiño enfermoPadres y FamiliaPadres y Familia
Médico Pediatra / de FamiliaMédico Pediatra / de Familia
EspecialistasReumatólogo Infantil
Enfermera Oftalmólogo Asistente Social OrtopedistaTerapista Físico DentistaTerapista ocupacional NutricionistaPsicólogo Psiquiatra
Habilidades y Conocimientos(para evaluar niños)
• Abordaje del niño y la flia• Evaluación Clínica
- Historia clínica - Examen (p GALS)
• Normal vs Anormal ≠ edades- Patrones de marcha- Crecimiento y desarrollo
• Conocimiento enf. ME más comunes• Conocimiento ERs (ej. AIJ)
Foster H & Cabral D Best Pract Res Clin Rheumatol 20;2: 241–262, 2006
Habilidades y Conocimientos(para evaluar niños)
• Abordaje del niño y la flia• Evaluación Clínica
- Historia clínica- Examen (p GALS)
• Normal vs Anormal ≠ edades- Patrones de marcha- Crecimiento y desarrollo
• Conocimiento enf. ME más comunes• Conocimiento ERs (ej. AIJ)
Foster H & Cabral D Best Pract Res Clin Rheumatol 20;2: 241–262, 2006
Enf. Reumáticas en el InfanciaCarga de por vida
Cuantos niños y adolescentes tiene ER identificables ?
- Est epidemiológicos aún necesarios
Efecto –Impacto de la ER:- Expectativa de vida- Morbilidad- Costos cuidado medico- Efecto en calidad de vida
Trabajo continua del laboratorio a la práctica Clínica- Educación- Colaboración Multicéntrica