Instituto de Rehabilitación PsicofísicaInstituto de Rehabilitación PsicofísicaBuenos AiresBuenos Aires

ArgentinaArgentina

“Tratamiento con moduladores de células T en Artritis Reumatoidea”Dr. Gustavo Citera

PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

Célula T

CPA

TCR

HLAANTIGENO

PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

macrófago

Célula T

CPA

Célula B

TCR

HLAANTIGENO

PROLIFERACIONCLONAL

SINOVIOCITOS

OSTEOCLASTO

CONDROCITOS

FIBROBLASTOS

IL-2

TNFαIL-6

IL-1

GM-CSF

TNFαIL-1IL-6

FACTORREUMATOIDEO

PANNUS

PRODUCCION DE COLAGENASASTROMELISINA, ETC

EROSION OSEA

INTERACCIONDE CITOQUINAS

IL-10/IFγ

GM-CSF

Estimula elcrecimiento del Pannus

Tráfico de leucocitos desde

los vasos sanguíneos

GC 1999

PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

macrófago

Célula T

CPA

Célula B

TCR

HLAANTIGENO

PROLIFERACIONCLONAL

SINOVIOCITOS

OSTEOCLASTO

CONDROCITOS

FIBROBLASTOS

IL-2

TNFαIL-6

IL-1

GM-CSF

TNFαIL-1IL-6

FACTORREUMATOIDEO

PANNUS

PRODUCCION DE COLAGENASASTROMELISINA, ETC

EROSION OSEA

INTERACCIONDE CITOQUINAS

IL-10/IFγ

GM-CSF

Estimula elcrecimiento del Pannus

Tráfico de leucocitos desde

los vasos sanguíneos

GC 1999

CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS DE LA SINOVIAL REUMATOIDEA

CD4

CD4 CD4

CELULAS EFECTORAS DE LA RESPUESTA INMUNE

TNaive

Th0

CPA

IL12

Basófilo-Mastocito

IL4

IFγTNFα

IL2

EfectorasEfectoras

IFγIL4IL2

Th1CD4

Th2 CD4

TregCD4 CD25

FOXP3

IL4, IL5IL10, IL13

Cel. B, CD8

naturalesinducibles

AGENTES BIOLOGICOS CONTRA EL LINFOCITO T

ANTICUERPOS MONOCLONALES DEPLECIONADORES DE CELULAS T

• Anti-CD7• Anti-CD5 inmunoconjugado• Anti-CD4 murino y quimérico• IgG primitised anti-CD4• Campath.1H (CD52)

AGENTES NO DEPLECIONADORES DE CELULAS T

• DAB 486/389 IL2• OKTcd4a mAb (Ig64)• IgG1- anti CD4

Suspensión del desarrollo, por falta de eficacia y efectos adversos

CELULAS T EN ARTRITIS REUMATOIDEA

NO PARTICIPAN EN LA PATOGENIA DE LA AR?• Fracaso de los atc anti-linfocito T (CAMPATH 1H, anti CD4) en controlar la actividad de la enfermedad.

• Terapias de transplante de médula ósea, con inmunosupresiónsevera posterior, fracasan en controlar la actividad de la AR.

• Las terapias anti-TNF mejoran la actividad de la enfermedad y su progresión, sin afectar la función de las células T

Ratón SCID Severamente deplecionado de linfocitos T y ausenciade CD4 en sinovial. NO ARTRITIS ante estímulo.“Ausencia” de IFγ, severa depleción de TNF α, IL1

Implante de sinovial reumatoidea, aumenta IFγ, y para-lelamente macrófagos y sus citoquinas. La re-depleciónde CD4 dismimuye las citoquinas proinflamatorias.IFγ: principal agente de supervivencia de macrófagos

CELULAS T EN ARTRITIS REUMATOIDEA

Porqué entonces, la depleción de células T en AR no remite la enfermedad?La depleción de las células T maduras fallaría en resetear el sistema inmuneen los pacientes con AR, si las nuevas células que se forman tienen el mismodefecto patogénico. Este sería el caso :

1) si las células T envejecen prematuramente2) si actuamos tanto sobre células autoreactivas como reguladoras

HOMEOSTASIS DE CELULAS T

Pool de células T = 2 x 1011

Vida media = 77 a 87 díasRequerimientos = 2 x 109 cél T deben agregarse por día

CELULAS T EN ARTRITIS REUMATOIDEA

TIMO

TIMO

TIMO

EDAD

18 años

28 años

40 años

Principal fuente de Linfocitos T

Medición de la regeneración de células TLongitud deLos telómeros

50 a 100 pares debases se pierdenen cada división

TREC. Permite estimar Cél T nuevas.

Reducción del 90 a 95%entre los 20 y 60 años

Cromosoma

ENVEJECIMIENTO INMUNE PREMATUROEN ARTRITIS REUMATOIDEA

0 20 40 60 80 AÑOS

FunciónTímica

Autoreplicación compensatoriade los linfocitos T periféricos

NORMAL

1500 bp

90-95%TREC

0 20 40 60 80

Autoreplicación compensatoriade los linfocitos T periféricos

FunciónTímica

ARTRITIS REUMATOIDEA

CELULAS T ENVEJECIDASY AUTOREACTIVAS

1500 bp

90-95%

RECEPTOR T

CD 40L

CD 28

IL 2

IFN γ

COESTIMULACIONPARA PROLIFERAR

RECONOCIMIENTOANTIGENICO

AYUDA A LACELULA B

RECEPTOR T

KIR

CD 161

COESTIMULACION PARACITOTOXICIDAD

RECONOCIMIENTODE HLA CLASE I

RECONOCIMIENTOANTIGENICO

IFN γ

GRANZYME B PERFORINA

CITOTOXICIDAD

ACTIVACION DE MACROFAGOS

LINFOCITO T MADURO CD4+ CD28+

LINFOCITO T ENVEJECIDOCD4+ CD28NULO

GC 2003

CD 4

CELULAS EFECTORAS DE LA RESPUESTA INMUNE

TNaive

Th0

CPA

IL12

Basófilo-Mastocito

IL4

IFγTNFα

IL2

EfectorasEfectoras

IFγIL4IL2

Th1CD4

Th2 CD4

TregCD4 CD25

FOXP3

IL4, IL5IL10, IL13

Cel. B, CD8

naturalesinducibles

MECANISMOS AUTOCRINOS Y PARACRINOS EN AR

(AUTO?) ANTIGENO

IF γ

MACROFAGOS FIBROBLASTOS SINOVIALES

PANNUS SINOVIAL

FACTORESSOLUBLES

TNFα, IL-1, PDGF

GM-CSF, IL-8

GM-CSF, FGF

IL-1,TNFα

MANIFESTACIONES CLINICAS Y RADIOLOGICAS

IF γ

Linfocitos Tenvejecidos

citotoxicidad

Inmunosupresión?InmunoreconstituciónReemplazar los linfocitos T envejecidos, por células Tbiológicamente jóvenes y funcionalmente competentes

.

INTERACCION DE LA CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO Y EL LINFOCITO T

CPA CD 4 TCR

CD 80CD 86

CD 28

Señal Coestimulatoria DiferenciaciònProliferaciòn

HLA

Señal Primaria Reconocimiento antigènico

“Superagonistic anti-CD28 antibodies: potent activators of regulatory T cellsfor the therapy of autoinmmune diseases.”N Beyersdorf, T Hanke, T HunigAnn Rheum Dis 2005;64:iv91-iv95

CD 4 TCR

CD 28

CPA

CD 80CD 86

HLA mAb

mAb

SAmAb

IN VITRO ANERGIAPROLIFERACION

“Superagonistic anti-CD28 antibodies: potent activators of regulatory T cellsfor the therapy of autoinmmune diseases.”N Beyersdorf, T Hanke, T HunigAnn Rheum Dis 2005;64:iv91-iv95

AR

CEL T AUTOREACTIVAS

CEL T REGULADORAS

SAmAb CD 28 nulo

CD28

“Superagonistic anti-CD28 antibodies: potent activators of regulatory T cellsfor the therapy of autoinmmune diseases.”N Beyersdorf, T Hanke, T HunigAnn Rheum Dis 2005;64:iv91-iv95

AR

CEL T AUTOREACTIVAS

SAmAb

CEL T REGULADORAS

INMUNORECONSTITUCIONINMUNORECONSTITUCION

CD 28 nuloCD28

“Effective Treatment of Adjuvant Artrhritis with a Stimulatory CD28-specific Monoclonal Antibody”Rodriguez Palmero M, et alJ Rheumatol 2006;33:110-8

Analizan el efecto inmunomodulador de un superagonista de CD28 (Mab JJ316)en artritis inducida por adjuvante en ratas

La administración del mismo en el día 0 y 9 post inducción de laLa administración del mismo en el día 0 y 9 post inducción de la artritis, artritis, suprime la aparición de la artritissuprime la aparición de la artritis

El JJ316 produce una expansión de células T regulatorias y aumento de larespuesta Th2

Porqué no probar en humanos?

Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN 1412Suntharalingam G, et al

N Engl J Med Sep 2006

BRIEF REPORT

8 varones voluntarios sanos, estudio de fase 1 para evaluar el efecto de un superagonista de CD28 endovenoso. (6 reciben el monoclonal y 2 placebo)

A los 90 minutos de una dosis simple EV presentan un respuesta inflamatoria sistémica por liberación de citoquinas y caracterizada por: Cefaleas, Mialgias, Nauseas, Diarrea, Eritema,Vasodilatación, Hipotensión

A las 12 hs: infiltrados pulmonares, falla respiratoria, Insuficiencia Renal, CID

A las 24 hs: Severa linfopenia y depeción de monocitos, acidosis metabólica

Tratamiento con Respiración mecánica, Diálisis, Pulsos EV de Metilprednisolona

Recuperación entre 8 y 16 días con descamación cutánea, mialgias, dificultades en la concentración como secuelas del cuadro.

INTERACCION DE LA CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO Y EL LINFOCITO T

CPA CD 4 TCR

CD 80CD 86

CD 28

Señal Coestimulatoria DiferenciaciònProliferaciòn

HLA

Señal Primaria Reconocimiento antigènico

CTLA4

Citotoxic T Lymphocyte-associated protein 4

INTERACCION DE LA CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO Y EL LINFOCITO T

CPA

CD 80CD 86

HLA

CD 4

TCR

CD 2

8

CTLA4

CTLA4Función regulatoria

sobre las células efectoras o autoreactivas

INTERACCION DE LA CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO Y EL LINFOCITO T

Bloquea la señal coestimulatoria

ABATACEPTCTLA4 IgGCTLA4 FC

FC

CPA CD 4 TCR

CD 80CD 86

CD 28

HLA

ABATACEPT

• Proteína de fusión completamente humana • Inhibe la proliferación de LT principalmente CD4• Inhibe la producción de citoquinas proinflamatorias• Poca o nula acción sobre las CD8 y Treg• Preserva vías de respuesta inmune innata:

Respuesta natural del huesped a infección por CMVPneumocistis carinii, Mycobacterium tuberculosis

Liberación de TNFα inducido por IC o LPS

• Administración EV (0, 15, 30, mensual) en 30 minutos

• Dosis: 10 mg/Kg/dosis< 50 Kg : 500 mg/dosisentre 50 y 100 Kg: 750 mg/dosis> 100 Kg: 1000 mg/dosis

CTLA4

CH2

CH3

CH2

CH3

Dominioexterno

de CTLA4

Fracción FcIgG1 humana

Línea celular productoracélulas ováricas de

Hamster Chino

ABATACEPT

MMP-3TNF-α

0

10

20

30

40

50

Abatacept Placebo

pg/m

L

0

20

4060

80

100

Abatacept Placebo

ng/m

L

p = 0.019 p < 0.001

Rangonormal

0

10

2030

40

50

Abatacept Placebo

pg/m

L

IM101-029

IL-6 Factor reumatoideo

050

100150200250300

Abatacept Placebo

U/m

L

Abatacept Placebo

B/L 6 Mo B/L 6 Mo

B/L 6 Mo B/L 6 Mo B/L 6 Mo B/L 6 Mo

B/L 6 Mo B/L 6 Mo

Rango normal Rango

normal

Rangonormal

B/L = valor inicial

p < 0.001 p = 0.014

Abatacept no reduce la expresión de CD152 (CTLA-4) en células T CD25+ activadasABATACEPT

Expresión de CTLA4 (CD152) en células T reguladoras

Isotipo control

AbataceptControl Ig

10 0 10 1 10 2 10 3 10 4

FL2-H

0

20

40

60

80

100

% o

f Max

Células T CD25+

10 0 10 1 10 2 10 3 10 4

FL2-H

0

20

40

60

80

100

% o

f Max

Células T CD25-

10 0 10 1 10 2 10 3 10 4

FL2-H

0

20

40

60

80

100

% o

f Max

Cél T no estimuladas

A B

C

% fl

uore

scen

cia

máx

ima

% fl

uore

scen

cia

máx

ima

% fl

uore

scen

cia

máx

ima

Expresión de CD152Expresión de CD152

Expresión de CD152

Abatacept no reduce la expresión de CD152 (CTLA-4) en células T CD25+ activadasABATACEPT

No inhibe la liberación de TNFα inducida por CI o LPS en monocitos humanos

0

1000

2000

3000

4000

5000Sin tratamientoControl IgAbatacept

LPS (10 ng/ml) CI (20 µg/ml)Tratamiento

Reactivación de TBC en modelo murino

• Ratones C57/BL6 infectados vía transnasal con Mycobacterium tuberculosis• Tratamiento con PBS, monoclonal anti-TNFα, Abatacept• Evaluación de sobrevida (producción de IFN, infiltrado celular, peso corporal, carga bacteriana)

Sobrevida

AbataceptVehículoAnti-TNF

Porc

enta

je d

e so

brev

ida

Días post-tratamiento

0

50

100

0 25 50 75 100 125

Sobrevida promedioSobrevida promedio = 44 = 44 días en días en ratones tratados con antiratones tratados con anti--TNFTNF

ABATACEPT

Estudios de eficacia clínica en AR

• Estudios en fase IIb para estimar dosis efectiva (IM101-100)

• Estudio en pacientes No respondedores a Metotrexato (AIM)

• Estudio en pacientes sin respuesta a anti-TNFα (ATTAIN)

• Estudio comparativo con Infliximab (101-043)

Estudio AIM: Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate

Randomizadoy tratado(n=433)

2 años

Randomizadoy tratado(n=219)

Placebo + MTX

Dosis fija de abataceptaproximándose a10 mg/kg + MTX

Extensión abiertaDoble ciego

(n=378)

(n=161)

Dosis fija de abataceptaproximándose a10 mg/kg + DMAR

1 añoD1

Estudio AIM: Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate

Criterios de Inclusión• AR (ACR´87) en tratamiento con MTX semanal ≥ 15 mg/semana • Activa ( ≥ 10 articulaciones tumefactas, ≥ 12 dolorosas, CRP ≥ 1 mg %)

Criterios de evaluación

• Respuesta ACR 20, 50 y 70• DAS 28 (CRP)• Capacidad Funcional (HAQ-DI)• Calidad de vida (SF36)• Daño estructural (Progresión Rx por score de Sharp-Genant)

Estudio AIM: Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate

Características demográficas basales

Abatacept + MTX

(n=433)

Placebo + MTX

(n=219)Edad en años (prom ± DE) 51.5 ± 12.9 50.4 ± 12.4

81.788.1

8.9 ± 7.1

15.7 ± 3.5

78.5

1.2

Sexo (% femenino) 77.8Raza (% Caucásica) 87.5Duración de la enfermedad en años(prom ± DE) 8.5 ± 7.3

Dosis de MTX en mg/semana (prom ±DE) 16.1 ± 3.6

Estado de FR (% positivo) 81.8

DMARDs previas (promedio) 1.3

Estudio AIM: Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate

Características clínicas basalesCaracterísticas (prom ± desvío estándar) Abatacept +

MTX(n=424)

Placebo + MTX (n=214)

Articulaciones sensibles 31.0 ± 13.2 32.3 ± 13.6Articulaciones inflamadas 21.4 ± 8.8 22.1 ± 8.8Dolor (EVA 100 mm) 63.3 ± 21.1 65.9 ± 20.6Función física (puntaje HAQ) 1.7 ± 0.7 1.7 ± 0.6Evaluación global del paciente (EVA 100 mm) 62.7 ± 21.2 62.8 ± 21.6

Evaluación global del médico (EVA 100 mm) 68.0 ± 16.0 67.4 ± 17.0

CRP (mg/dl) 3.3 ± 3.1 2.8 ± 2.5DAS28 (CRP) 6.4 ± 0.8 6.4 ± 0.8

AIMDistribución de pacientes al año

Abatacept + MTXn (%)

Placebo + MTXn (%)

Totaln (%)

Pacientes tratados 433 219 652Pacientes queabandonaron 48 (11.1) 57 (26.0) 105 (16.1)

Abandono por:Eventos adversosMuerteFalta de eficaciaPérdida de seguimientoMala adherenciaEmbarazoYa no cumplía criteriosRetiro de consentimiento

18 (4.2)1 (0.2)

13 (3.0)1122

10

4 (1.8)1 (0.5)

40 (18.3)13035

22 (3.4)2 (0.3)

53 (8.1)242515

Pacientes quecompletaron el año 1 385 (88.9) 162 (74.0) 547 (83.9)

Respuestas ACR a los 6 y 12 mesesAIM

0ACR 20 ACR 50 ACR 70 ACR 20 ACR 50 ACR 70

67.9

39.9

19.8

73.1

48.3

28.8

39.7

16.8

6.5

39.7

18.2

6.110

20

30

40

50

60

70

80*

*

*

*

*

††p<0.001p<0.001

††p<0.001p<0.001

*

Res

pues

tas

AC

R‡

(%)

6 meses 12 meses

Abatacept + MTX (n=424) Placebo + MTX (n=214)

*p<0.001 para abatacept versus placebo; †p<0.001 sólo para abatacept, 12 versus 6 meses; ‡Población por intención de tratamiento donde todos los abandonos fueronconsiderados sin respuesta ACR luego del abandono * Kremer et al, Ann Intern Med 2006; 144:865-876

Extensión AIM: respuesta ACR50 a 2 años

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Meses de visita

% R

espo

nded

ores

Abatacept EA (N = 376)Abatacept DC (N=424)Placebo DC (N=214)Placebo EA (N = 160)

DobleDoble ciegociego FaseFase abiertaabierta1 año

Se presentan los datos de todos los pacientes randomizados y tratados que ingresaron a la fase de extensión abierta (EA); Los pacientes que recibieron placebo durante la fase a doble ciego fueron cambiados a abatacept luego de ingresar en la fase abierta. Todos los pacientes que discontinuaron fueron considerados no respondedores. LíneaLínea de de puntospuntos: : análisisanálisis ITT de los ITT de los pacientespacientes en el en el períodoperíodo a a dobledoble ciegociego

IM101-102 LT

Extensión AIM: respuesta ACR70 a 2 años

0

10

20

30

40

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24

Meses de visita

% R

espo

nded

ores

Abatacept EA (N = 376)Abatacept DC (N=424)Placebo DC (N=214)Placebo EA (N = 160)

DobleDoble ciegociego FaseFase abiertaabierta1 año

Se presentan los datos de todos los pacientes randomizados y tratados que ingresaron a la fase de extensión abierta (EA); Los pacientes que recibieron placebo durante la fase a doble ciego fueron cambiados a abatacept luego de ingresar en la fase abierta. Todos los pacientes que discontinuaron fueron considerados no respondedores. LíneaLínea de de puntospuntos: : análisisanálisis ITT de los ITT de los pacientspacients en el en el períodoperíodo a a dobledoble ciegociego

IM101-102 LT

AIMCambios en el DAS 28 CRP al año

Baja actividadde la enfermedad

DAS28 ≤3.2

*

*

*

Abatacept + MTX (n=433)

Mejoría clínicamenteSignificativa de

DAS28 (≥1.2)

RemisiónDAS28 <2.6

Placebo + MTX (n=214)

56

102

85

43

24

0

20

40

60

80

100

Paci

ente

s (%

)

Abatacept + MTX Placebo + MTX

AIMCambios en el HAQ

** p < 0.001

****

**

**

6458

393933

21

69

44

0

10

20

30

40

50

60

70

80

≥ 0.22 demejoría

≥ 0.3 demejoría

≥ 0.5 demejoría

≥ 0.8 demejoría

% R

espo

nded

ores

Abatacept (N = 424)Placebo (N = 214)

**** **

**

Análisis primario

AIMCambios en el SF36

Varia

ciói

npr

omed

io d

esde

el i

ngre

so

ComponenteComponente mentalmental

Varia

ción

pro

med

io d

esde

el i

ngre

so

ComponenteComponente físicofísico

12 12

**9,1

5,0

*6,9

4,7

Abatacept (N = 417)Placebo (N = 207)

**

Abatacept (N = 417)Placebo (N = 207) 1010

**88

66

44

22

00

** p < 0.001Análisis LOCF

**^ 0,58

1,211,18

2,32

0,63

1,14

0

1

2

3

Erosión Pinzamiento Total

Varia

ciói

npr

omed

io

desd

e el

ingr

eso

Abatacept (N = 391)Placebo (N = 195)

AIMCambios en el Score de Sharp-Genant al año

*

* p=0.01

Extensión AIM: Disminución de la progresión con el tratamiento continuado

Score de Sharp - Genant

AbataceptAbataceptPboPboPboPbo with with ExtrapolationExtrapolation

1 Year

0

1

2

3

4

5

6

0

Año 1

~70%

PlaceboII total PlaceboII con extrapolaciónAbatacept total

1† 2‡Año§

~50%

Varia

ción

Varia

ción

prom

edio

prom

edio

desd

ede

sde

el

el in

gres

oin

gres

o

Genant et al. EULAR 2006

Modelo de análisis lineal mixto de abatacept vs placebo; †Año 1: abatacept n=328 y placebo n=144; ‡Año 2: abatacept n=324 y placebo n=143; §Todos los pacientes que recibieron dosis fija de abatacepte en el período abierto luego del Año 1 (~10 mg/kg); IIPacientes del grupo placebo cambiados a abatacept en la extensión a largo plazo (en Año 2)

Estudio AIM: Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate

CONCLUSIONES

Abatacept produjo

• Mejoría clínica significativa (respuesta ACR 20, 50 y 70, DAS 28 )

• Mejoría significativa de la capacidad funcional y calidad de vida

• Disminución significativa de la progresión del daño estructural

• Eventos adversos comparables con placebo

Estudio ATTAINAbatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate responders

Estudio fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego y controlado con placebo paraevaluar la eficacia y seguridad de abatacept en pacientes con AR activa que no

responden adecuadamente a la terapia anti-TNF

Randomizados(n=258)

d533

Randomizados(n=133)

Placebo + DMAR

Dosis fija de abatacept Aproximándose a 10 mg/kg + DMAR

Dosis fija de abatacept aproximándose a10 mg/kg + DMAR

Fase de extensión abiertaDoble ciego

(n=218)

(n=99)

d169d1

Estudio ATTAINAbatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate responders

Tratamientos biológicos previos al ingreso en el estudio

Abatacept + DMARs(N=258)n=(%)

Placebo + DMARs(N=133)n=(%)

Anakinra 8 (3.1%) 3 (2.3%)Adalimumab 6 (2.3%) 2 (1.5%)Respuesta anti-TNF inadecuada actual

EtanerceptInfliximab

98 (38.0%)32 (12.4%)66 (25.6%)

55 (41.4%)23 (17.3%)32 (24.1%)

Respuesta anti-TNF inadecuada previaEtanerceptInfliximab

160 (62.0%)51 (19.8%)

109 (42.2%)

78 (58.7%)30 (22.6%)48 (36.1%)

Estudio ATTAINAbatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate respondersGenovese MC, et al: N Engl J Med 2005;353:1114-23

• 2 ramas: 258 pts abatacept + DMAR, 133 placebo + DMAR133 placebo + DMAR : duración 6 meses• Evaluación clínica (ACR 20,50,70), y funcional (HAQ)

50,4

19,5 20,3

3,810,2

1,50

102030405060708090

100

ACR 20 ACR 50 ACR 70

Abatacept Placebo

p<0.01 para abatacept

%

47,3

23,3

0102030405060708090

100

Abatacept placebo

Mejoría del HAQ en 0.3 unidades o más

p<0.01

%

• Mejoría de la calidad de vida (SF36)

Eficacia y seguridad de Abatacept o Infliximab versus Placebo101-043

Un estudio de fase III, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, de Abatacept o Infliximab en combinación con metotrexato en pacientes con

artritis reumatoidea y respuesta inadecuada al metotrexato

Abatacept + MTX (n=156)

DetecciónDetección

6 meses

ObjetivoObjetivo primarioprimario: : CambioCambio en la en la actividadactividad de de la la enfermedadenfermedad (DAS28)(DAS28)

AleatorizaciónAleatorización(3:3:2)

1 añoDía 1

Infliximab 3 mg/kg + MTX (n=165)

Período de lavadode DMAR

Aba

tace

pt

Pacientes conrespuestainadecuada

a MTX

Placebo + MTX (n=110) Abatacept

OtrosOtros objetivosobjetivos secundariossecundarios::CambiosCambios en lasen las medicionesmedicionesclínicasclínicas de de actividadactividad de la de la enfermedadenfermedad DAS28DAS28HAQHAQ--DI, SFDI, SF--36, EULAR y 36, EULAR y

respondedoresrespondedores ACR)ACR)

Eficacia y seguridad de Abatacept o Infliximab versus Placebo101-043

• Objetivo primario– Mediana de reducción en DAS28 en el grupo que recibió abatacept vs

placebo a los 6 meses

• Objetivo secundario– Mediana de reducción en DAS28 en el grupo que recibió infliximab vs

placebo a los 6 meses– Mediana de reducción en DAS28 con Abatacept e infliximab al año– Respuestas ACR al año

• Seguridad y tolerabilidad de Abatacept e Infliximab al año• El objetivo primario no fue diseñado para efectuar una

comparación directa entre Abatacept e infliximab

101-043Características clínicas y demográficas iniciales

PromedioAbatacept

+ MTX(N=156)

Placebo + MTX

(N=110)

Infliximab + MTX

(N=165)

49.0 (12.5) 49.1 (12.0)

82.480.6

7.3 (6.2)

31.7 (14.5)

20.3 (8.0)6.8 (0.9)1.7 (0.7)

140 (84.8)

83.380.8

Duración de la enfermedad, años (±DE) 7.9 (8.5) 8.4 (8.6)

Inflamación articular, n (± DE) 21.3 (8.6) 20.1 (7.0)

HAQ 0–3 (± DE) 1.8 (0.6) 1.8 (0.7)DAS28 (± DE) 6.9 (1.0) 6.8 (1.0)

Factor reumatoideo positivo, n (%) 136 (87.2) 85 (77.3)

Rigidez articular, n (± DE) 31.6 (13.9)

Edad, años (± DE)

30.3 (11.7)

49.4 (11.5)

87.376.4

Sexo, % mujeresRaza, % caucásicos

101-043Cambios en el DAS 28 a 6 meses

Varia

ción

prom

edio

ajus

tada

de D

AS2

8 (T

ES) d

esde

el in

icio

-2.53

-1.48

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0 Placebo

†p<0.001†

Abatacept

n=150 n=102Infliximab

-2.25

-1.48

†

n=156 n=102

†p<0.001

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0 Placebo

Varia

ción

prom

edio

ajus

tada

de D

AS2

8 (T

ES) d

esde

el in

icio

101-043Cambios en el DAS 28 a 1 año

Abatacept Infliximab

-2.88

-2.25

n=150 n=1560.0

Varia

ción

prom

edio

ajus

tada

de D

AS2

8 (T

ES) d

esde

el in

icio

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0

-2.5

-3.0

ABATACEPTRespuesta ACR

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365Días de visita

Tasa

sde

resp

uest

aA

CR

(%)

ACR 50

ACR 20

ACR 70

100

INFLIXIMAB

ACR 50

ACR 20

ACR 70

1 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365Días de visita

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Tasa

sde

resp

uest

aA

CR

(%)

100Respuesta ACR

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365Días de visita

Tasa

sde

resp

uest

aA

CR

(%)

ACR 50

ACR 20

ACR 70

100

1 29 57 85 113 141 169 197 225 253 281Días de visita

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Tasa

sde

resp

uest

aA

CR

(%)

100

COMPARACION DE LA RESPUESTA ACR INICIAL

ABATACEPT INFLIXIMAB

101-043Eventos adversos en general

12 (7.3)5 (3.2)

154 (93.3)139 (89.1)

6 (3.6)4 (2.6)

30 (18.2)15 (9.6)

2 (1.2)1 (0.6)

Infliximab + MTX

(N=165)n (%)

Abatacept+ MTX

(N=156)n (%)

Día 1–365Día 1–197

Evento adverso Abatacept + MTX

(N=156)n (%)

Placebo + MTX

(N=110)n (%)

Infliximab + MTX

(N=165)n (%)

1 (0.6) 1 (0.6)

19 (11.5)

4 (2.4)

140 (84.8)

8 (4.8)

8 (5.1)Interrupciones

por EASs 2 (1.3) 0

Interrupcionespor EAs 3 (1.9) 1 (0.9)

EAs 129 (82.7)

Muertes

92 (83.6)

0

13 (11.8)EASs

• Muertes:– Abatacept: ACV durante la internación por neumonía– Infliximab: Shock séptico en el posoperatorio de TB peritoneal

Fibrosarcoma

101-043Infecciones serias a lo largo de 1 año

Eventos adversos serios

Abatacept+ MTX

(N=156) n (%)

Infliximab + MTX(N=165)

n (%)

Total de pacientes con EASs 15 (9.6) 30 (18.2)

Celulitis 0 1 (0.6)

Tuberculosis peritoneal 0 1 (0.6)

Tuberculosis pulmonar 0 1 (0.6)Shock séptico 0 1 (0.6)

Infección de la herida en el posoperatorio 0 1 (0.6)

InfeccionesInfecciones 3 (1.9) 14 (8.5)Neumonía 2 (1.3) 3 (1.8)Úlceras cutáneas infectadas 1 (0.6) 0

Encefalitis herpéticas 0 1 (0.6)

Infección pulmonar por pseudomonas 0 1 (0.6)

Neumonía por Pneumocystis jiroveci 0 1 (0.6)

Herpes zoster 0 1 (0.6)

Sinusitis 1 (0.6) 0Bronquitis 0 1 (0.6)

Erisipelas 0 1 (0.6)Gastroenteritis 0 1 (0.6)

Eventos agudos relacionados a la infusión a lo largo de 1 año

• Interrupciones:– Un paciente del grupo de Abatacept interrumpió debido a eventos agudos relacionados a la

infusión: Broncoespasmo (Día 17)

– Tres pacientes del grupo de infliximab interrumpieron debido a un eventos agudosrelacionados a la infusión:

Disnea (Día 84)Dolor torácico, cefalea, taquipnea y erupción cutánea (Día 85)Naúseas, prurito y erupción cutánea (Día 202)

– Ningún paciente del grupo placebo interrumpió debido a eventos agudos relacionados a la infusión entre los días 1 a 197

Eventos agudos relacionados a la infusión(dentro de las 3 horas de la infusión)

Abatacept+ MTX

(N=156)n (%)

Infliximab + MTX

(N=165)n (%)

Total 11 (7.1) 41 (24.8)

101-043

Eficacia y seguridad de Abatacept o Infliximab versus Placebo101-043

Conclusiones• A los 6 meses los grupos Abatacept e infliximab demostraron una

reducción significativa en la actividad de la enfermedadcomparado con placebo

• A lo largo del año, Abatacept e infliximab exhibieron una respuesta persistente

• A lo largo del año, Abatacept tuvo menos EA e interrupciones debidas a EA que infliximab:– Las interrupciones debidas a EA fueron 50% menores con Abatacept– Los EAS fueron cerca del 50% menores con Abatacept– Las reacciones a la infusión fueron 3 veces menores con Abatacept

Resumen de seguridad integrada de AbataceptExperiencia de 5 estudios clínicos

Número (%) de pacientes

Neoplasias 26 (1.3) 11 (1.1)

Resumen de eventos adversos AbataceptN=1955N (%)

PlaceboN=989N (%)

Muertes 9 (0.5) 6 (0.6)Eventos adversos serios 266 (13.6) 122 (12.3)Eventos adversos 1736 (88.8) 840 (84.9)Infecciones serias 58 (3.0) 19 (1.9)

Infecciones 1051 (53.8) 478 (48.3)

Interrupciones por eventosadversos

107 (5.5) 39 (3.9)

ABATACEPT

Eventos adversos en general

ABATACEPT

Eventos adversos más frecuentes

Eventos adversos*Abatacept(N=1955)

N (%)

Placebo(N=989)N (%)

Cefalea 356 (18) 125 (13)Nasofaringitis 225 (12) 90 (9)Mareos 183 (9) 69 (7)Tos 162 (8) 71 (7)Lumbalgia 144 (7) 58 (6)Hipertensión 129 (7) 43 (4)Dispepsia 126 (6) 42 (4)Infección de las vías urinarias 113 (6) 45 (5)Dolor en las extremidades 60 (3) 19 (2)

ABATACEPT

Infecciones más frecuentes

Número (%) de pacientes

Infecciones comunes AbataceptN=1955

PlaceboN=989

Total de pacientes con infecciones 1051 (54) 478 (48)

Infecciones de la vía respiratoria superior 248 (13) 119 (12)

Nasofaringitis 225 (12) 90 (9)

Sinusitis 125 (5) 68 (7)

Infección de la vía urinaria 113 (6) 45 (5)

Gripe 111 (6) 52 (5)

Bronquitis 101 (5) 45 (5)

ABATACEPTInfecciones serias más frecuentes

Infecciones serias Abatacept (N=1955) N (%)

Placebo (N=989) N (%)

Total de pacientes con infecciones serias 58 (3.0) 19 (1.9)NeumoníaNeumonía 9 (0.5) 5 (0.5)Celulitis 5 (0.3) 2 (0.2)Infección de las vías urinarias 4 (0.2) 1 (0.1)Bronquitis 4 (0.2) 0Diverticulitis 3 (0.2) 3 (0.2)Pielonefritis 3 (0.2) 0

Debe tenerse precaución con utilización de Abatacept en pacientes con antecedentesde infecciones recurrentes o enfermedades subyacentes que los puedan predisponera infeccionesSe debe interrumpir la administración si un paciente desarrolla infección seriaDebe investigarse la presencia de tuberculosis y en caso de hallazgo positivo, tratar la infección con medidas estándares antes de iniciar el tratamiento

ABATACEPT

Neoplasias

AbataceptN=1955

PlaceboN=989

Neoplasias Observada(N)

Esperada*(N)

Observada(N)

Total 26 (1.32%) 41.60–43.40 11 (1.1%)

0

0

19.10–20.20

Linfoma 1 (0.05%) 1.05–1.37 0.51–0.64

Pulmón 4 (0.20%) 1.57–4.40 0.71–2.00

Esperada*(N)

ABATACEPTReacciones infusionales

2 (0.2)6 (0.4)Total de interrupciones debidas a reacciones infusionales agudas

47 (6.0)147 (9.0)Total de pacientes con reaccionesinfusionales agudas

Placebo (N=834) N (%)

Abatacept(N=1650)

N (%)

Eventos adversos infusionales agudos*

• Reacciones de hipersensibilidad– Menos del 1% de los pacientes experimentó reacciones de hipersensibilidad, incluyendo 2 casos de

anafilaxia o reacciones anafilactoides

– Otros eventos potencialmente asociados con hipersensibilidad a drogas, tales como hipotensión, urticaria y disnea, ocurrieron en menos del 0.9% de los pacientes tratados con Abatacept y generalmente ocurrieron dentro de las 24 horas de una infusión.

ABATACEPTOtras consideraciones

• Los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tratados con Abatacept desarrollaron EA más frecuentemente que los que recibieron placebo (97% vs 88%, respectivamente)– Los trastornos respiratorios, incluyendo exacerbación de EPOC, tos, ronquidos y

disnea, fueron más frecuentes (43% vs 24%, respectivamente) Los pacientes con EPOC tratados con Abatacept deben ser monitoreados para detectarcualquier deterioro del estado respiratorio

• No se recomienda la utilización concomitante de Abatacept + anti-TNFα por aumentode la incidencia de infecciones (63% vs 43%) e infecciones serias (4.4% vs 0.8%)comparado con el uso de anti-TNFα solo

• Abatacept es una droga categoría C en el embarazoRatas tratadas cada 3 días con Abatacept durante los comienzos de la gestación y a lo largo de la lactancia, no exhibieron efectos adversos en su progenie a dosis de hasta 45 mg/kg

Factores Genéticos

Factores Ambientales

Factores Inmunológicos

Sales de Oro, AntipalúdicosSulfasalazina, Metotrexate

Leflunomida, EtanerceptInfliximab, AdalimumabProsorba, Anakinra,Abatacept, Rituximab

MRA,AMG 162ABN 912 Terapia Génica

Inmunoreconstitucion

Muchas Gracias por su atención

AREtiopatogenia