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GRP 2008
DOLOR CRONICOAspectos Farmacológicos
del Tratamiento
Guillermo Rafael ProzziCátedra de Farmacología Aplicada FCM – UNLP
Instituto de Salud – UNAJCentro Universitario de Farmacología OPS/OMS
grprozzi@gmail.com
Conflicto de intereses:
Guillermo Rafael Prozzi
no recibe ayuda económicani de ningún tipo,
de la Industria Farmacéutica
Alivio del Dolor y Sufrimiento es un Derecho Humano
Todos los Pacientes Tienen Derechoa una Adecuada Analgesia
y Tratamiento de su Dolor
GRP 2008
Dolor CrónicoEs la causa más frecuente de consulta al médico
20% de población vive con algún grado de dolor crónico (OMS)
Genera alta Incapacidad y grandes Costos
EEUU: 210.000 millones US$ anuales
Reino Unido: costo estimado lumbalgias: 26 a 49.000 US$ anuales
Debido al tratamiento de las incapacidades y pérdida de días Laborables
Problema Salud Pública
TIPOS DE DOLORTIPOS DE DOLOR
Nociceptivo: somático viceral
Neuropático
Tipos de Dolor: por mecanismo fisiopatológico
Nociceptivo
Causado por activación de la vía nociceptiva en respuesta a estímulos potencialmente dañino
Neuropático
Iniciado o causado por
Lesión primaria o disfunción del S.N.
Lumbalgias (ME)ArtrosisArtritisCáncer
TraumaPostopertatorioCólicosDismenorreas
Polineuropatía diabética Neuralgia Postherpética HIVNeuralgia del trigéminoRadiculopatiasPostcirugíasDolor centralCáncer
Mixto
Disfuncional:cefaleas tensionales, migraña, Fibromialgia
GRP 2008
La Evaluación del Dolor y de la Respuesta al TratamientoSe Debe realizar Regularmente y Documentarse
Utilizando Escalas Apropiadas
Se Recomienda el Uso de Escalas Numéricas (0-10)El Estándar es lo que el Paciente Manifiesta
Evaluación del Dolor
OMS: QUINTO SIGNO VITAL
DOLOR: Evaluación y Monitoreo:
Escalas de Intensidad del Dolor
Escalas numéricas : Verbal o Escrita: 0 a 10
Nada leve moderado intenso0 1-3 4 a 6 7 a 10
Escala visual analógica: (EVA)
≥ 5 afecta calidad de vida: (descanso, humor, sueño)
≤3: es un buen control del dolor
Dolor Crónico:
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
Principales Grupos:
ParacetamolAINESOpioidesCoadyuvantes:
AntidepresivosAnticonvulsivantes
Otros
GRP 2008
Dolor Crónico
Oncológico
No Oncológico:(lumbalgias - artrosis - migraña – neuropático - fibromialgia)
Dolor Oncológico:ESCALERA ANALGESICA OMS 1986
1 No opioides Paracetamol/AINE
±Coadyuvantes
2
Opioide débil yNo opioides
±Coadyuvantes
3
Opioide fuerte Y/-No opioide
±Coadyuvantes
DOLOR
PERSISTE O AUMENTA
PERSISTE AUMENTA O INTOLERABLE
PRIMER ESCALON: Paracetamol / AINEs
ParacetamolIbuprofeno Naproxeno
GRP 2008
SEGUNDO ESCALON: Opioides “Débiles”
CodeínaTramadolNalbufinaHidrocodona
Dextropropoxifeno
TERCER ESCALON: Opioides “Fuertes”
MorfinaOxicodonaMetadonaFentaniloBuprenorfinaMeperidina (uso agudo)
OximorfonaHidromorfona
No Disponemos de:
HidromorfonaHidrocodona OximorfonaLevorfanolPentazocinaTapentadol
¿¿Los necesitamos?Los necesitamos?
GRP 2008
Opioides: Farmacocinética
Hidrofílicos - lipofílicosDiferentes Vías de administración
Biodiponiblidad oral variableMetabolismo hepático
Eliminación renal
Opioides: Farmacocinética
“Gran variabilidad interindividual”(300% a 1000%)
“Estrecho Margen de Seguridad”“TITULAR LAS DOSIS”
Más Utilizados por Vía Parenteral
MorfinaFentaniloMeperidina NalbufinaTramadolDextropropoxifenoRemifentanilo
GRP 2008
EE.UU: 1900 Guerra CivilEE.UU: 1900 Guerra CivilMayor acceso a opioides Incrementa la Mayor acceso a opioides Incrementa la AdicciAdiccióónn
““ Enfermedad de los SoldadosEnfermedad de los Soldados””
Opioides: Efectos AdversosOpioides: Efectos Adversos
““OpioideFobiaOpioideFobia””:: Casi 100 aCasi 100 aññosos
DDéécada del 80cada del 80““OpioideFobia es DesafiadaOpioideFobia es Desafiada””
Dolor por CDolor por Cááncer: OMS 1986: Escalera Analgncer: OMS 1986: Escalera Analgéésicasica
Opioides: Efectos AdversosOpioides: Efectos Adversos
Opioides
“Los opioides son nuestros analgésicos más poderosos, sin embargo los prejuicios, los políticos y nuestra
continua ignorancia aún impiden su óptima utilización”
Henry McQuay Lancet 1999;353:2229-32
GRP 2008
AumentAumentóó 4 veces las ventas de analg4 veces las ventas de analgéésicos opioidessicos opioides
AumentAumentóó 4 veces las muertes relacionadas a sobredosis4 veces las muertes relacionadas a sobredosis
Aumento 6 veces las admisiones por adicciAumento 6 veces las admisiones por adiccióón a opioidesn a opioides
2008200836.450 muertes por sobredosis (100 d36.450 muertes por sobredosis (100 díía)a)39.973 muertes por accidentes de autos39.973 muertes por accidentes de autos
20.044 f20.044 fáármacos prescripcirmacos prescripcióón n 14.800 (74%) OPIOIDES 14.800 (74%) OPIOIDES
15.597 muertes en 200915.597 muertes en 2009 -- 16.363 muertes en 201016.363 muertes en 2010
GRP 2008
EE.UU: 1900 Guerra CivilEE.UU: 1900 Guerra CivilMayor acceso a opioides Incrementa la Mayor acceso a opioides Incrementa la AdicciAdiccióónn
““ Enfermedad de los SoldadosEnfermedad de los Soldados””
Opioides: Efectos AdversosOpioides: Efectos Adversos
La Historia vuelve a Repetirse !!!
Opioides
GRP 2008
Intervenciones de Salud PIntervenciones de Salud Púúblicablica↓↓Morbimortalidad por OpioidesMorbimortalidad por Opioides
Promover prescripciPromover prescripcióón en quin en quiéén los necesitan los necesita
DifDifíícil Balancecil Balance
““En alguna forma esta epidemia ha sido la consecuencia de unEn alguna forma esta epidemia ha sido la consecuencia de unintento de tratar mejor el dolorintento de tratar mejor el dolor””
dice el epidemidice el epidemióólogo norteamericano Robert Rolfeslogo norteamericano Robert Rolfes
Dolor Crónico
Oncológico: Opioides
No Oncológico:(lumbalgias - artrosis - migraña – neuropático – fibromialgia)
Evitar Opioides
OPIOIDES: Dolor Crónico No Oncológico
GRP 2008
Efectos Adversos“en Crónico”
ToleranciaDependencia
Miclonias/convulsionesTrastornos Endócrinos
Trastornos de la inmunidadHiperalgesia
ADICCION SOBREDOSIS MUERTE
Efectos Adversos “en Agudo”
Depresión RespiratoriaSedación
Náuseas y vómitosPrurito
Retención urinariaileo
Hiperalgesia
FFáármaco rmaco Dosis inicial Dosis inicial
titulacititulacióónnDuraciDuracióón ensayo n ensayo
Dosis Dosis mantenimientomantenimientoDosis mDosis mááxima xima
Efectos Efectos AdversosAdversos
ComentariosComentarios
Liberación R o LC
Morfina
Oxicodona
Fentanilo (parches)
Tramadol
Metadona
BuprenorfinaTapentadol
LR:LR: 10 10 -- 15 mg c/4 h15 mg c/4 hLC: LC: c/12hsc/12hs
LCLC: 10 mg C/ 12 h: 10 mg C/ 12 h
25 ug/h25 ug/h
LRLR: 25: 25-- 50 mg 450 mg 4--6 hora6 horaLCLC c/ 12 horas c/ 12 horas ↑↑ 50 mg c/ 3 a 7 d50 mg c/ 3 a 7 dííaa
Duración del ensayo: 4 a 6 sem
No existe dosis mNo existe dosis mááximaxima
3030--120 mg c/ 12 h120 mg c/ 12 hMedia: 120 mgMedia: 120 mg
2020--60 mg c/ 12 h60 mg c/ 12 hMedia: 80 mgMedia: 80 mg
25 25 --100 ug/h100 ug/h
Dosis Máx: 400 mgAncianos: 300 mgAncianos: 300 mgMedia: 200 Media: 200 –– 300 mg300 mg
20 mg/dia20 mg/dia
Nauseas VómitossedaciónRetención urinariaconstipación
ToleranciaAdicciónIntoxicaciónMUERTE
ConvulsionesInteracciones:ISRS – IRSAADTS. serotonina
Más Eficaz
Caros
100 mg/día x 30: 270$Rápido inicio de analgesia
40 mg/día x 30: 570$Prevenir constipación
830 a 3050$
200 mg/día x 30d:: 160$
Opioides de Uso Crónico
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Codeína
“Opioide Débil”Pro Fármaco:
Muy utilizado por vía oral combinado Poco disponible como monofármaco
Dosis oral: 0,5-1 mg/kg/dosis o 30-60 mg C/4-6 hsDosis Máx: 360 mg/día
360 mg equivale a 60 mg morfina oral o 20 IVVariaciones genéticas: ~10% en ↑ ó ↓
Opioides y FarmacogenOpioides y Farmacogenééticatica
Isoenzima CYP2D6
CodeCodeíínana →→ MorfinaMorfinaTramadolTramadol →→ M1M1HidrocodonaHidrocodona →→ HidromorfonaHidromorfona
↓↓ DDééficit: 5ficit: 5--10% cauc10% caucáásicos y negrossicos y negros = = ↓↓AnalgesiaAnalgesia((““metabolizadores lentosmetabolizadores lentos””))
↑↑ Aumento: Aumento: ~ 15% medio oriente~ 15% medio oriente = = ↑↑ EAEA((““metabolizadores ultrarmetabolizadores ultraráápidospidos””))
GRP 2008
CodeínaAlgunas Combinaciones Disponibles:
Codeína AINE50 mg 50 mg diclofenac 12.5 mg 200 mg ibuprofeno 30 mg 500 mg paracetamol60 mg 300 mg paracetamol
¿¿ CuCuáál parece la opcil parece la opcióón mn máás razonable?s razonable?
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CodeínaAlgunas Combinaciones Disponibles:
Codeína AINE50 mg 50 mg diclofenac 12.5 mg 200 mg ibuprofeno 30 mg 500 mg paracetamol60 mg 300 mg paracetamol
¿¿ CuCuáál parece la opcil parece la opcióón mn máás razonable?s razonable?
DextropropoxifenoDextropropoxifeno
FDA: FDA: Retiro 19 noviembre 2010Retiro 19 noviembre 2010EMEA: EMEA: Retiro 2009 Retiro 2009 –– Varios paVarios paíísesses
DextropropoxifenoDextropropoxifeno
GRP 2008
DextropropoxifenoDextropropoxifeno
Dextropropoxifeno
– “Opioide débil”– Norpropoxifeno: Tóxico SNC y CV
Eliminación renal T½ larga
– Dosis orales sugeridas: 2-3 mg/kg – Dosis IV: 1-2 mg/kg – Dosis Máxima IV : 200 mg/día– Duración 4-6 hs
¿¿CuCuáántas Ampollas por dntas Ampollas por díía?a?
Opioides
GRP 2008
¿Usamos los medicamentos más costo-efectivo?
Opioides Más Usados
Ahora vamos a trabajar:
Opioides
Dar Información a los PacientesInstruccionesAdvertencias
Lumbalgias- Artrosis – Fibromialgias- neuropático
Las Mejores Evidencias Muestran:Las Mejores Evidencias Muestran:
Modestas mejorModestas mejoríías en el dolor as en el dolor y y
mmíínima en funcionalidad fnima en funcionalidad fíísica y emocionalsica y emocional
Reducción de Dolor ± 30 % en la mitad de los pacientes
GRP 2008
Caso Clínico 1El Sr. JJ de 58 años es 5 tratado desde hace 5 años con metformina, glibenclamida y AAS por su diabetes tipo 2.
Consulta por dolores quemantes continuos en ambos pies, y calambres que se agravan a la noche. Con paracetamol
4 gr. no tiene respuesta.
Al examen físico presenta: alodina, hiperalgesia , zonas de hipoestesia en ambos miembros inferiores y pérdida de
reflejos aquileano. Intensidad del dolor EVA: 8
Aprendizaje Basado en Problemas
Diagnóstico: Polineuropatía diabética dolorosa
Dolor NeuropáticoTratamiento Farmacológico
Cuatro Grupos:Cuatro Grupos:
1- Antidepresivos: TC: amitriptilina
ISRSN: duloxetina - venlafaxina
2- Anticonvulsivantes: gabapentin - pregabalina
3- Tramadol / Opioides4. Tópicos: Lidocaína-capseicina
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
GRP 2008
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
87% tiene algún tipo de vinculación
59% relación con las compañías de los fármacos analizados
58% ha recibido financiación para investigación
38% son empleados o consultores
GRP 2008
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
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Análisis Crítico
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
Guías de Tratamiento Basadas en Pruebas
GRP 2008
GRP 2008
Tratamiento Farmacológico del
Dolor NeuropáticoIniciar el tratamiento Sintomático con Fármacos 1ra Línea
Antidepresivos tricíclicos (ADT)
Duloxetina - Gabapentin - Pregabalina
FFáármacormaco
Dosis inicial Dosis inicial titulacititulacióónn
DuraciDuracióón del n del ensayoensayo
Dosis Dosis mantenimien.mantenimien.
Dosis Dosis mmááximaxima Efectos AdversosEfectos Adversos ComentariosComentarios
AmitriptilinaNortriptilinaDesipraminaImipramina
10-25 mg/día acostarseincremento c/ 3 a 7 dincremento c/ 3 a 7 díías as 1010--2525 mg/dmg/díía a segsegúún tolerancian tolerancia
DuraciDuracióón:n:6 a 8 semanas6 a 8 semanasAl menos 2 semanas Al menos 2 semanas mmááxima dosis toleradaxima dosis tolerada
75 mg →(D)
150 mg/d150 mg/dííaa
Mareo, Somnolencia, confusiMareo, Somnolencia, confusióónnsequedad bucalsequedad bucalconstipacionconstipacionretenciretencióón urinarian urinariaganancia de peso ganancia de peso hipotensihipotensióón ortostatican ortostaticaarritmiasarritmias
PrecauciPrecaucióón/ contraindicacin/ contraindicacióónnAncianosAncianosglaucomaglaucomaProstatismoProstatismoEnf. CV: bloqueosEnf. CV: bloqueosTramadolTramadolIRSS IRSS –– IRSAIRSA
Eficaz – Primera línea
NNT: 2.3
Barato:75 mg x 30 comp 32$
Muchos Efectos Adversos
mejora depresimejora depresióón y suen y sueññoo
Antidepresivos tricíclicos
FFáármacormaco
Dosis inicial Dosis inicial titulacititulacióónn
DuraciDuracióón del n del ensayo ensayo
Dosis Dosis mantenimientomantenimientoDosis mDosis mááxima xima Efectos AdversosEfectos Adversos ComentariosComentarios
Venlafaxina37.5 mg 1 o 2 x d37.5 mg 1 o 2 x dííaa
Incrementar:Incrementar:37.5 a 75 mg x sem37.5 a 75 mg x sem
Ensayo: 4Ensayo: 4--6 semanas6 semanas
150150--225 mg/day225 mg/day
Media:187,5 mgMedia:187,5 mg
NauseasNauseas--AgitaciAgitacióón n --MareoMareosomnolecia somnolecia hiperhidrosis hiperhidrosis hipertension hipertension ConstipaciConstipacióónnSind de retiroSind de retiro
Tramadol interacciTramadol interaccióónn
Igual o menor EficaciaMejor toleradosMejora depresiMejora depresióónnRequiere ajuste de dosis en Requiere ajuste de dosis en I.renalI.renal150 mg x 30 : 130$
Más caros
Duloxetina 30 -60 mg 1 o 2 x díaIncremetar al doble en Incremetar al doble en una semanauna semana
Ensayo: 4 semanasEnsayo: 4 semanas
60 mg/díaMáx: 120 mg/dia Nauseas Nauseas --VVóómitosmitos
SedaciSedacióón, mareo, n, mareo, constipaciconstipacióón, ataxia, boca n, ataxia, boca seca, somnolenciaseca, somnolenciaDisfunciDisfuncióón erectiln erectilEvitar en disfun.hepEvitar en disfun.hepááticatica
Más evaluadoMejora depresiónContraindicado en glaucomaCon estómago lleno60 mg x 30: 275$
Antidepresivos: inhibidores de recaptación 5HT y NA
GRP 2008
FFáármacosrmacos
Dosis inicial Dosis inicial titulacititulacióónn
DuraciDuracióón del n del ensayo ensayo
Dosis Dosis mantenimientomantenimientoDosis mDosis mááxima xima Efectos adversosEfectos adversos ComentariosComentarios
Gabapentin
300 mg al acostarse 300 mg al acostarse 100 100 --300 mg 3 x d300 mg 3 x díía a
Incremento 100Incremento 100--300 mg300 mgCada 1 a 7 dCada 1 a 7 díías as
33-- 8 semanas 8 semanas 2 semanas m2 semanas mááx dosisx dosis
300300--1200 mg 1200 mg Tres veces por dTres veces por díía a
MMááx. 3600 mg/dx. 3600 mg/dííaa
Media: 1800 Media: 1800 --2400 mg2400 mg
SedaciónMareo / VértigoVisión borrosaBoca secaEdema periférico↑ Peso
1800 mg x 30: 450$
Similar eficaciaCaros“Mejor toleradas”Mejoran trastornos del sueMejoran trastornos del sueññoo
Pregabalina7575--150 mg 2 x d150 mg 2 x díía a
Incremento 150 mg/diaIncremento 150 mg/diaCada 3 a 7 dCada 3 a 7 dííasasMMáás Rs Ráápida titulacipida titulacióónn4 semanas4 semanas
100100--300 mg dos x d300 mg dos x dííaa
Dosis máx: 600 mg/día(en 2 o 3 veces)(en 2 o 3 veces)
FDA: mFDA: mááx: 300 md/dx: 300 md/dííaa
Precauciones:Ajustar dosis en I. renal
Sin Interacciones farmacologicas
300 mg x 30: 400$
Ventaja farmacocinética
Anticonvulsivantes ligados al canal de Calcio α 2 δ
Gabapentina
“… la información hecha pública en demandas por daños y perjuicios por elmercadeo ilegal de la gabapentina (Neurontin),
han producido notables descubrimientos sobre la estructura y la función del mercado farmacéutico .”
La ventas aumentaron de 98 millones US $ en 1995 a 3.000 millones en 2004
GRP 2008
Nuevo Blockbuster: Pregabalina
GRP 2008
¿nos tomamos unos verdes,Mendieta?
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BMJ31 may 2003
(volume 326; Issue 7400)
Time to untangle doctors from drug companies
GRP 2008
“Las compañías farmacéuticas están en el negocio para hacer dinero,y hacen dinero mediante la comercialización de nuevos fármacos. Esta afirmación no es un juicio de valor, sino un hecho objetivo."
“Muchos sectores alimentan el desarrollo de estos nuevos mercados.”
“Los médicos están contentos porque cuando usan las últimas novedadesfarmacológicas se sienten puestos al día.”
“Los pacientes están contentos porque creen que tienen acceso a losmedicamentos más modernos y mejores.”
“Las compañías farmacéuticas están sin duda contentas porque pacientes y médicos contentos les convienen.”
“Las mutuales privadas que financian estos medicamentos, a pesar de que intentan gastar bien el dinero, se limitan a trasladar los costos a los asegurados.”
“Los seguros sociales se resisten a la financiación de nuevos medicamentos, pero lo hacen por temor a las críticas públicas y la publicidad negativa”.
“El mensaje para los médicos y pacientes es simple: Recientemente aprobado no siempre significa que lo nuevo es mejor”
“Con lo nuevos fármacos el perfil de seguridad es siempre incompleto y siempre hay más por venir”
“Este mensaje es importante e irrefutable, pero rara vez es comunicado debido a que es poco el interés en decirlo hasta que es demasiado tarde”
“Esto necesita cambiar”
GRP 2008
FFáármacormacoDosis inicial Dosis inicial
titulacititulacióón n Dosis Dosis
mantenimientomantenimientoDosis mDosis mááxima xima
Efectos Efectos AdversosAdversos ComentariosComentarios
Carbamazepina
100 100 --200 mg/d200 mg/díía c/ 8 hs.a c/ 8 hs.
Incrementos semanles de Incrementos semanles de 100 a 200 mg/dia100 a 200 mg/dia
3 x d3 x díía:a:200 – 1200mg/ día
MMááx: 1600 mg/dx: 1600 mg/dííaa
SedaciónVértigosdiplopíaAtaxiaCefaleasNauseas - rash
AgranulocitosisAnemia aplásica
hepatotoxicidad
Elección :neuralgia trigémino
400 mg x 30: 66$
Eficaz: NNT:2Inductor enzimInductor enzimááticotico
Monitoreo:Monitoreo:hematolhematolóógico gico FunciFuncióón hepn hepááticaticaNatremiaNatremia
Oxcarbazepina 600600--1800 mg/d1800 mg/dííaa-inductor enzimáticomejor tolerado
Alternativa Más Cara
120 mg x 30: 460$
Anticonvulsivantes: Carbamazepina
Fármaco Dosis de mantenimiento y
máximasEfectos adversos
Comentarios
Lidocaina5% parches o gel sobre áreas dolorosasMáximo: 3 a 4 parches durante 12 h
Sin efectos sistémicosEfectos locales: rasheritema
Util en NPHParches: caro y no disponibles en ArgentinaÚtil en AncianosDolores localizados
Capsaicina
Endovenoso: 1 a 5 mg/kg lento
Crema 0,025 / 0,075% 3 -4 díaParches 8%
Efectos Sistémicos:PerioralesAcúfenos - Vértigos –Convulsiones –ArritmiasTest pronóstico
Irritación- quemante
Requiere Internación y monitoreo
54 – 70 $
Fármacos Tópicos:
Tópico vs Transdérmico
Actividad sistémicaAplicado lejos del dolor
Niveles séricos necesariosEfectos adversos sistémicos
Efecto en tejidos periféricosAplicado sobre el dolorNivel sérico insignificante Sin efectos adversos sistémicos
Tópica lidocaína parche 5%
Parchesfentanilo/Buprenorfina
GRP 2008
Lidocaína Parche 5%Eficaz, seguro y caro en dolor neuropático
Lidocaína Parche 5%
diagnóstico: polineuropatía diabética con dolor intenso.
¿Cómo trataría el dolor de este paciente?
¿Con qué fármaco/os comenzaría?
Caso Clínico 1:El Sr. JJ de 58 años es 5 tratado desde hace 5 años con metformina, glibenclamida y AAS por su diabetes tipo 2.
Consulta por dolores quemantes continuos en ambos pies, y calambres que se agravan a la noche. Con paracetamol
4 gr. no tiene respuesta.
Al examen físico presenta: alodina, hiperalgesia , zonas de hipoestesia en ambos miembros inferiores y pérdida de
reflejos aquileano. Intensidad del dolor EVA: 8
¿Con qué Dosis inicia, cómo lo titula?
GRP 2008
Ahora vamos a trabajar:
Amitriptilina – Duloxetina Gabapentina- Pregabalina
Carbamazepina
Dar Información a los PacientesInstruccionesAdvertencias
¿nos tomamos unos verdes,Mendieta?
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