Enfermedades Genéticas…….

Carlos Alberto Sánchez Malfavò nCarlos Alberto Sánchez Malfavò n

Centro de estudios científico y tecnológicos Carlos Vallejo Márquez 10

…un acercamiento desde el Sd de Down

Enfermedades GenéticasIntroducción

• La genética es la ciencia que estudia los mecanismos de transmisión de los caracteres biológicos de generación en generación, y de cómo éstos se expresan en el individuo.

• Genotipo, ambiente, fenotipo

• Para que los genes específicos ejerzan su acción se requiere, además de su integridad anatómica y funcional, la presencia de un restante genotipo armónico y de un ambiente adecuado.

GENOTIPO + AMBIENTE ---> FENOTIPO

Enfermedades Genéticas

• Las enfermedades genéticas corresponden a un grupo heterogéneo de afecciones que en su etiología presentan un significativo componente genético.

• Puede ser alteración en un solo gen (monogénicas), en varios genes (multifactoriales) o en muchos genes (cromosomas).

• La alteración genética puede producir directamente la enfermedad , o interactuar con factores ambientales

• En Chile, una investigación informó que la prevalencia de Enfermedades Genéticas en un hospital pediátrico era de 62.5 % y su incidencia de 17 %

Enfermedades Genéticas

• Las enfermedades de origen genético se clasifican en:

1. Enfermedades monogénicas o mendelianas – Enfermedades multifactoriales– Enfermedades cromosómicas 4. Enfermedades con herencia no mendeliana

Enfermedades GenéticasEnfermedades monogénicas o mendelianasEnfermedades monogénicas o mendelianas

• En las Enfermedades Mendelianas, está alterado un sólo gen (o locus), y se heredan siguiendo los clásicos patrones mendelianos.

• Aproximadamente, el 1% de los niños nacidos vivos son fenotípicamente anormales debido a la mutación de un gen.

• Se han reconocido cerca de 5.000 desórdenes potenciales de un gen (Mendeliano) y se sospecha de muchos otros

• Mecanismo• Recesividad• Dominancia

Enfermedades GenéticasEnfermedades monogénicas o mendelianasEnfermedades monogénicas o mendelianas

• Existen afecciones genéticas que pueden presentar alguna de las siguientes características, que pueden originarse en fenómenos de variación ambiental y/o genética.

• Penetrancia: capacidad de un gen o genes de expresarse fenotípicamente.

• Expresividad : variabilidad en el grado de manifestación fenotípica de un gen o genes.

Enfermedades GenéticasEnfermedades monogénicas o mendelianasEnfermedades monogénicas o mendelianas

• Existen afecciones genéticas que pueden presentar alguna de las siguientes características, que pueden originarse en fenómenos de variación ambiental y/o genética.

• Pleiotropía : expresión fenotípica múltiple de un sólo gen. • Heterogeneidad genética : producción de un mismo fenotipo por

más de un genotipo ("genocopias").

Enfermedades Genéticas

Enfermedades multifactorialesEnfermedades multifactoriales• En las Enfermedades multifactoriales existen varios genes,

ubicados en distintos cromosomas, de efecto fenotípico aditivo, y una fuerte dependencia ambiental.

• Mecanismo– Los mecanismos fisiopatológicos de este grupo de afecciones

son los menos conocidos. – Se postula que los cada uno de los genes involucrados tiene un

efecto aditivo.

Enfermedades Genéticas

Enfermedades cromosómicas Enfermedades cromosómicas • En las enfermedades Cromosómicas, se visualiza el daño

genético como una alteración en los cromosomas, ya sea en el número o en la estructura de algún cromosoma en particular.

• En general, alrededor de 1% de los nacidos vivos presenta alguna alteración cromosómica.

– Aneuploidías: alteraciones numéricas de los cromosomas. – Poliploidías: son la presencia de uno o más sets haploides

completos de cromosomas adicionales 69,– Trisomía: es la presencia de un cromosoma adicional – Mosaico:2 o más líneas celulares con constitución

cromosómica diferente – Monosomía:La pérdida de un cromosoma completo .

Enfermedades Genéticas

Enfermedades cromosómicas Enfermedades cromosómicas

• Mecanismo– No disyunción cromosómica en meiosis y mitosis– Ruptura y selladura cromosómica.

Enfermedades GenéticasEnfermedades con herencia no Enfermedades con herencia no mendelianamendeliana

• Herencia mitocondrial: el defecto genético se localiza en el ADN que poseen las mitocondrias

• Impronta: son consecuencia de la expresión diferencial de genes dependiente del origen de los cromosomas.

• Mutaciones dinámicas o expansión de tripletes.• Disomías uniparentales: por herencia de los 2 cromosomas

homólogos de un mismo progenitor. • Defectos genéticos de células somáticas. Una mutación en

el huevo fertilizado puede ser transmitida a todas las células hijas.

• Afecciones teratogénicas.

Enfermedades GenéticasDiagnóstico

• Anamnesis• Antecedentes prenatales, perinatales, neonatales• Antecedentes familiares

Enfermedades GenéticasDiagnóstico

• Examen físico• Oblicuidad mongoloide: fisura palpebral hacia fuera y arriba• Oblicuidad antimongoloide: Fisura palpebral desviada hacia

fuera y abajo• Hipertelorismo: mayor separación entre los ojos• Hipotelorismo: menor separación entre los ojos• Telecanto: cantos internos desplazados lateralmente• Epicanto: pliegue del párpado superior que cubre el angulo

interno y caruncula del ojo

Enfermedades GenéticasDiagnóstico• Examen físico• Blefarofimosis:estrechez de la apertura palpebral• Buftalmo: Agrandamiento de todas las estructuras del ojo• Microtia:tamaño anormalmente pequeño de las orejas• Orejas bajas: Implantacion bajo la línea del ángulo palpebral• Filtrum: distancia naso -labial• Micrognatismo:hipoplasia maxilar inferior• Retrognatismo: posición de la madibula por detrás del plano de la

frente• Braquidactilia: acortamiento anormal de los dedos de la mano o del

pie• Aracnodactilia: longitus exagerada de los dedos de la mano y del

pie, con delgadez de los huesos• Sinfalangismo: anquilosis de las articulaciones falángicas• Sinofris: conjunción de las cejas

Enfermedades GenéticasDiagnóstico• Examen físico• Los hallazgos del examen físico pueden clasificarse en:

• Anomalías mayores: es decir, aquellas que requieren tratamiento médico o quirúrgico. Afectan a 2-3% de los RN vivos. – Deformaciones : forma o posición anormal de una parte del

cuerpo causada por fuerzas extrínsecas anormales– Disrupciones : defecto en un órgano o parte de él, causado por

un agente externo. – Displasias : organización o función celular intríseca anormal, que

compromete a uno o varios tejidos, habitualmente es de origen genético.

– Malformaciones :defecto morfológico de un órgano, parte de uno o una región del cuerpo, producto de un proceso de desarrollo anormal intrínseco.

Enfermedades GenéticasDiagnóstico• Examen físico• Anomalías menores: son aquellas que no tienen

consecuencia médica o cosmética, pero que son poco frecuentes en la población (menor a 4%)

• Variantes normales: Aquellas presentes en más de 4% de la población.

Enfermedades GenéticasDiagnóstico• Examen físico• La evaluación clínica habitualmente permite

formular una hipótesis diagnóstica en una de las categorías siguientes:

– Anomalía aparentemente aislada – Anomalías múltiples, con patrón reconocible – Anomalías múltiples, patrón no reconocible, en cuyo caso

es importante buscar información adicional y reevaluar al paciente.

Enfermedades GenéticasDiagnóstico• Examenes de Laboratorio

• Cariotipo: es el análisis de los cromosomas; debe realizarse en células nucleadas en una muestra fresca, pues requiere un cultivo celular para obtener células en mitosis.

• Análisis molecular: ante la sospecha de una enfermedad monogénica, permite identificar las mutaciones causantes.

– La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar segmentos específicos,

– El análisis de polimorfismos de largo de fragmentos de restricción (RFLP), que identifican indirectamente los cambios en una secuencia a través de las variaciones en el patrón de reconocimiento de ésta por una enzima que corta el ADN,

– Southern blot, basado en la hibridación del ADN genómico por una "sonda" específica,

– Test de proteínas truncas o "protein truncation test".

• Análisis enzimáticos: para demostrar déficit de actividad, especialmente útiles para el diagnóstico de las enfermedades metabólicas.

Enfermedades GenéticasTratamiento• Consejo Genético• Es la entrega, por parte de especialistas, de información en

cuanto a riesgos de recurrencia individuales y familiares, lo que incide en el pronóstico reproductivo a nivel individual y familiar.

• Screening de afecciones genéticas. • Se utiliza para identificar algunas patologías específicas que

requieren de tratamiento oportuno o consideraciones especiales en cuanto a consejo genético.

• Diagnóstico Prenatal Genético : es la detección durante el embarazo de alguna patología genética. Habitualmente su finalidad es ofrecer un aborto mal llamado "terapéutico" de fetos afectados. Diagnóstico genético preimplantacional : análisis diagnóstico de una o más células embrionarias

Enfermedades GenéticasTratamiento

• Tratamiento de afecciones genéticas

• Medidas paliativas. • Terapia preventiva • Terapia Génica.

– Somática: tiene validez para el individuo que recibe la terapia

– Germinal: que no sólo modificaría tal información genética del individuo que la recibe, sino que él transmitirá esa modificación a sus descendientes

…un acercamiento desde el Sd de Down

Sindrome de Down• Es la alteración cromosómica más fercuente en el hombre.• Se habla indistintamente de Sd de Down, trisomia 21 o

mongolismo

• Epidemiología• 1 en 500 RN vivos• Existe una clara relación con la edad materna (45 a 49 años:

1/20 RN)• El 50% de los RN con Sd de Down son abortados

espontáneamente

Sindrome de Down• Etiología

– No disyunción: 47 cromosomas (92-95% de los casos)– Translocación: 46 cromosomas (4% de los casos)– Mosaico(2-4%)

• Diagnóstico Prenatal

– Muestra de vellosidad corial– Alfa-feto proteína en suero materno– Amniocentesis– Extración de células fetales de circuloación materna– Punción de cordón umbilical pércutanea– Ultrasonografia

Sindrome de Down• Diagnóstico Postnatal

• Carácterísticas físicas• Estudio genético: Cariograma

• Consejo Genético

• Información acerca del Sd de down• Riesgo de rrecurrencia• Trisomía libre: 1% dependiente de la edad materna• Translocación: madre 10-16%; padre 2-5%

Sindrome de Down

Sindrome de Down• Características Clínicas

– Talla y peso bajos– Llanto débil– Hipotonía– Micro y braquicefalia– Occipucio aplanado– Ojos: hipertelorismo, epicanto, aberturas palpebrales oblicuas, manchas

de Brushfield– Boca: micrognatia, macroglosia– Puente nasal aplanado– Cuello corto y ancho con piel redundante en la nuca– Orejas pequeñas y de implantación baja– Abdomen globuloso, frecuentes hernias umbilicales o inguinales– Extremidades cortas, hiperlaxitud– Luxación adquirida de las caderas– Manos cortas y anchas– Surco palmar transverso uni o bilateral– Clinodactilia y ausencia ohipoplasia de la falange media 5 dedo– Pies: primer y segundo ortejos muy separados

• Información acerca del Sd de down• Riesgo de rrecurrencia• Trisomía libre: 1% dependiente de la edad materna• Translocación: madre 10-16%; padre 2-5%

Sindrome de Down• Características Clínicas

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• Cardiacos• Canal AV 43%• CIV 32%• CIA 10%• Tetralogia de Fallot 6%• DAP 84%• Prolapso de la válvula mitral en niños mayores

• Gastroenterológicos• Estenosis y atresia duodenal• Pancreás anular• Ano imperforado• Fistulas traqueoesofágiacas• Enfermedad de Hirschpung• Enfermedad celíaca

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• Endrocrinológicos• Hipotiroidismo 20%• Diabetes• Desarrollo puberal anormal

• Hematologicos• Retardo de erupción dentaria• Microdoncia• Hipoplasia e hipocalcificación• Mala oclusión• Enfermedad periodontal

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• Oftalmologicos• Cataratas congénitas• Glaucoma• Estrabismo• Nistagmo• Errores de refración• Estenosis del conducto lagrimal• Blefaritis/conjuntivtis

• Dentales• Pliglobulia• Leucemia linfoblastica aguda y mieloide• Reacción leucemoide

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• ORL• Pérdida auditiva 66 a 90%• Hipoplasia medio facial• Alteración del tono del velo palatino y faringe• Otitis media• Apnea obstructiva

• Inmunologicos• Linfocitos B y T disminuidos en función y número• Riesgo 12 veces mayor de infecciones• Déficit de Ig G sabclase 2 y 4

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• Psiquiatricos• Depresión• Transtornos bipolar• Psicosis• Autismo• Enfermedad e Alzheimer• Convulsiones

• Envejecimiento Precoz• Disminución del turgor de la piel• Pelo cano o pérdidad del cabello• Pérdidad de la audición• Neoplasias• Enfermedad vascular degenerativa• Perdida de las capacidades adaptativas

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• Ortopedicos• Inestabilidad atlantoaxial• Pie plano• Luxaciones y subluxaciones

• Dérmatológicas• Xerosis• Lesiones hiperqueratosica localizadas• Elastosis serpiginosa• Alopecia areata• Vitiligo• Foliculitis

Sindrome de Down• Problemas mas frecuentes

• Fertilidad• Mujeres : 50% posibilidades de engendrar hijo con sd de Down• Hombres :100% infertiles

• Nutricional• Prevenir obesidad

• Supervisión de Salud• Evaluación y control en genética

Sindrome de Down