Desordenes neurocognitivos asociados a Desordenes neurocognitivos asociados a infección por Virus de inmunodeficiencia infección por Virus de inmunodeficiencia

humana (DNcAVih) humana (DNcAVih)

Nilton CustodioNilton Custodio

Agenda DNcAVih

• Muchos términos, escasos cambios en la prevalencia.

• VIH induce neuro-degeneración.

• Cuadro clínico típicamente subcortical.

• Cribado y criterios diagnósticos.

• Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.

Agenda DNcAVih

• Muchos términos, escasos cambios en la prevalenciaMuchos términos, escasos cambios en la prevalencia.

• VIH induce neuro-degeneración.

• Cuadro clínico típicamente subcortical.

• Cribado y criterios diagnósticos.

• Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.

Revisión crítica y evolución de los criterios de definición

– Encefalitis subaguda

– Encefalitis a células gigantes multinucleadas

– Encefalopatía por VIH

– Desorden cognitivo/motor asociado a infección por VIH

– Complejo Demencia/SIDA

– Demencia/SIDA

– Demencia asociada a infección por VIH (DVIH)

– Desordenes neurocognitivos asociados a VIH (DNcAVih)

1983

AAN 2007

AAN 1991

Deterioro neuropsicológico de pacientes con infección VIH después de TARGA

Infección VIH sin deterioro cognitivo

Deterioro Neurocognitivo Asintomático

Deterioro Neurocognitivo

Menor

Demencia asociada a

VIH

Antinori A, et al. Neurology 2007;69:1789-1799Antinori A, et al. Neurology 2007;69:1789-1799

Prevalencia de DNcAVih según estadio de la enfermedad

% c

on D

esor

den

Neu

ro-C

ogni

tivo

Antinori A, et al. Neurology 2007;69:1789-1799Antinori A, et al. Neurology 2007;69:1789-1799

No hay variación en la proporción de pacientes con DNcAVih después de TARGA según estadio

Paci

ente

s c

on D

esor

den

Neu

ro-C

ogni

tivo

Ances BM & Ellis RJ. Semin Neurol 2007;27:86-92Ances BM & Ellis RJ. Semin Neurol 2007;27:86-92

En la era TARGA, los casos severos han disminuido; pero las tasas de asintomáticos y deterioros menores, aun persiste

Heaton RK, et al. Neurology 2010;75:2087-2096Heaton RK, et al. Neurology 2010;75:2087-2096

53

33

12

2Estim

ados

de

prev

alen

cia

(%) 47 %

DNcAVih también es frecuente en población VIH con viremia suprimida

Prop

orci

ón d

e pa

cien

tes

con

DN

cAVi

h

84 %

64 %69 %

Estimado en población avirémica

Simioni S, et al. AIDS 2010;24:1243-1250Simioni S, et al. AIDS 2010;24:1243-1250Quejas cognitivas

espontáneas

SI NO

Ciertos factores de riesgo para DNcAVih pueden ser usados para incrementar la sospecha clínica

Factores huéspedFactores huésped Factores VIHFactores VIH ComorbilidadesComorbilidades

CD4/SIDACD4/SIDAPredisposición GenéticaPredisposición Genética

AnemiaAnemia

TrombocitopeniaTrombocitopenia

MalnutriciónMalnutrición

Desórdenes Metabólicos Desórdenes Metabólicos

EdadEdad

Uso estimulantesUso estimulantes

Hepatitis CHepatitis C

DepresiónDepresión

Neuro-adaptaciónNeuro-adaptación

Subtipo VIHSubtipo VIH

Resistencia a drogasResistencia a drogas

Activación inmuneActivación inmune

Ciertos factores de riesgo para DNcAVih pueden ser usados para incrementar la sospecha clínica

Factores huéspedFactores huésped Factores VIHFactores VIH ComorbilidadesComorbilidades

CD4/SIDACD4/SIDAPredisposición GenéticaPredisposición Genética

AnemiaAnemia

TrombocitopeniaTrombocitopenia

MalnutriciónMalnutrición

Desórdenes Metabólicos Desórdenes Metabólicos

EdadEdad

Uso estimulantesUso estimulantes

Hepatitis CHepatitis C

DepresiónDepresión

Neuro-adaptaciónNeuro-adaptación

Subtipo VIHSubtipo VIH

Resistencia a drogasResistencia a drogas

Activación inmuneActivación inmune

Adultos mayores tienen mayor riesgo de desarrollar DNcAVih

Cherner M, et al. AIDS 2004;18 (suppl 1):S27-34Cherner M, et al. AIDS 2004;18 (suppl 1):S27-34

Los factores de riesgo cardiovascular se asocian con bajo rendimiento cognitivo basal

Wright RJ, et al. Neurology 2010;75:864-873Wright RJ, et al. Neurology 2010;75:864-873

DNcAVih predice el aumento en riesgo de muerte

Vivithanaporn P, et al. Neurology 2010;75:1150-1158Vivithanaporn P, et al. Neurology 2010;75:1150-1158

Agenda DNcAVih

• Muchos términos, escasos cambios en la prevalencia.

• VIH induce neuro-degeneración. VIH induce neuro-degeneración.

• Cuadro clínico típicamente subcortical.

• Cribado y criterios diagnósticos.

• Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.

Neuroinvasión: La hipótesis de “caballo de Troya”

Kaul M. Nature 2001;410:988-994Kaul M. Nature 2001;410:988-994

Injuria Neuronal por VIH-1

Infección VIH-1

M/m

Infectado

VIH 1

M/m No Infectado

Neurotoxinas y Proteínas Virales

gp 120

Neurotoxinas

Citocinas: TNF-a

Neuronas

Ingreso Glutamato

Glutamato

Astrocito

ON

Kaul M. Nature 2001;410:988-994Kaul M. Nature 2001;410:988-994

Infección VIH-1

M/m

Infectado

VIH 1

M/m No Infectado

Neurotoxinas y Proteínas Virales

gp 120

Neurotoxinas

Citocinas: TNF-a

Neuronas

Ingreso Glutamato

Glutamato

Astrocito

ON

Injuria Neuronal por VIH-1: Activación de TNF-α y Neurotoxinas

Kaul M. Nature 2001;410:988-994Kaul M. Nature 2001;410:988-994

Injuria Neuronal por VIH-1: Activación de TNF-α y Neurotoxinas

Kaul M. Nature 2001;410:988-994Kaul M. Nature 2001;410:988-994

Infección VIH-1

M/m

Infectado

VIH 1

M/m No Infectado

Neurotoxinas y Proteínas Virales

gp 120

Neurotoxinas

Citocinas: TNF-a

Neuronas

Ingreso Glutamato

Glutamato

Astrocito

ON

Injuria Neuronal por VIH-1: Activación de Astrocitos

Kaul M. Nature 2001;410:988-994 Kaul M. Nature 2001;410:988-994

Injuria Neuronal por VIH-1: Activación de Astrocitos

Kaul M. Nature 2001;410:988-994Kaul M. Nature 2001;410:988-994

Infección VIH-1

M/m

Infectado

VIH 1

M/m No Infectado

Neurotoxinas y Proteínas Virales

gp 120

Neurotoxinas

Citocinas: TNF-a

Neuronas

Ingreso Glutamato

Glutamato

Astrocito

ON

Injuria Neuronal por VIH-1: Apoptosis Neuronal

Kaul M. Nature 2001;410:988-994Kaul M. Nature 2001;410:988-994

Injuria Neuronal por VIH-1: Apoptosis Neuronal

Stress Neuronal

Muerte Neuronal

Gliosis

Sangre

SNC

M/m infectado M/m

Virus

M/m infectado

gp 120, Tat Virus

M/m Astrocitos Neuronas

Inhibición Producción Factor de

Crecimiento

Inhibición entrada

Glutamato

Virus, Tat, gp 120

M/m

M/m

ON FNT a IL-1B

MCP-1

Reclutamiento Activación

InflamatoriaNo Inflamatoria

Avison MJ. TNS 2002;25:468-4473Avison MJ. TNS 2002;25:468-4473

Agenda DNcAVih

• Muchos términos, escasos cambios en la prevalencia.

• VIH induce neuro-degeneración.

• Cuadro clínico típicamente subcortical.Cuadro clínico típicamente subcortical.

• Cribado y criterios diagnósticos.

• Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.

Múltiples factores intervienen en neurodegeneración

Factores relacionados

a edad

Enfermedad neurodegenerativ

a concurrente

Comorbilidad cerebrovascular

acumulativa

Activación crónica inmune

Exposición a ARVs por largos plazos

Otros factores

Bajo nivel

educativo

Factores específicos

del VIH

APO E4

Carga de VIH plasma y/o

LCR

Daño cerebral acumulativo multifactorial

Presentación clínica de desorden

motor/cognitivo/conductual

Rendimiento neuropsicológico similar entre jóvenes con SIDA y adultos mayores normales

Hinkin CH, et al. Canadian Journal on Aging 1990;9:104-119Hinkin CH, et al. Canadian Journal on Aging 1990;9:104-119

Dominios cognitivos afectados antes de TARGA

Heaton RK, et al. J Int Neuropsychol Soc 1995;1(3):231-251Heaton RK, et al. J Int Neuropsychol Soc 1995;1(3):231-251

Consecuencias funcionales del DNcAVih

Heaton RK, et al. J Int Neuropsychol Soc 2004;10(3):17-31Heaton RK, et al. J Int Neuropsychol Soc 2004;10(3):17-31

Cuadro clínico en DNcAVih

CogniciónCogniciónVelocidad del procesamiento de informacionAtención / Memoria de trabajoFunciones ejecutivasAprendizajeMemoriaFluencia verbalVelocidad y destreza motora

ConductualConductualApatíaDepresiónAgitaciónManía

MotorMotorInestabilidad MarchaPobre coordinaciónTemblor

DNcAVih tiene características subcorticales

• Los síntomas predominantes al inicio están relacionados con

enlentecimiento motor y compromiso de las habilidades de

atención y ejecutivas.

• Luego, puede afectar diversas áreas del lenguaje.

• Recién, en estadios avanzados se afectan tanto áreas

corticales, como subcorticales y puede afectar las áreas de

memoria.

La batería neuropsicológica debe incluir, como mínimo:

• Velocidad procesamiento de informacion:– WAIS-R: símbolos y dígitos– TMT-A

• Atención / Memoria de trabajo:– WAIS-R: Span de dígitos

• Funciones ejecutivas:– TMT-B

• Aprendizaje• Memoria• Fluencia verbal:

– Test de denominación de Boston– Fluencia categorical (animales)

• Velocidad y destreza motora:– Grooved Pegboard– Finger Taping

Agenda DNcAVih

• Muchos términos, escasos cambios en la prevalencia.

• VIH induce neuro-degeneración.

• Cuadro clínico típicamente subcortical.

• Cribado y criterios diagnósticos.Cribado y criterios diagnósticos.

• Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.

El diagnostico en la practica clínica

MOS-HIV PAOFI

Cuestionario de Síntomas

Cuestionario de Síntomas

HIV Dementia Scale

International HIV Dementia Scale

Pruebas Neurocognitivas breves

Grooved Pegboard

Fluencia de acción

Tests computarizados

Por lo menos 5 dominios cognitivos

Por lo menos 2 tests cognitivos por cada dominio

Pruebas de Cribado

Pruebas de Cribado

Pruebas NP breves

Pruebas NP breves

Pruebas NP estandaresPruebas NP estandares

Internacional HIV Dementia Scale

• MEMORIA: Registro• Cuatro Palabras: Perro, Abrigo, Frejol, Rojo.

• RAPIDEZ MOTORA• Primer y segundo dedos de mano no dominante, a manera de

“pinza”, tan amplio y rápido como sea posible.

• RAPIDEZ PSICOMOTORA

• Movimiento sucesivo y secuenciales de mano no dominante tan

rápido como sea posible: 1) Mano extendida, palma hacia arriba

sobre superficie plana. 2) Mano extendida, palma hacia abajo sobre

superficie plana. 3) Mano extendida, perpendicular a superficie plana,

con base en el V dedo.

• MEMORIA: Recuerdo• Recuerdo de cuatro palabras.• Ayuda con claves semánticas.

Sacktor NC et al. AIDS 2005;19:1367-1374Sacktor NC et al. AIDS 2005;19:1367-1374

• RAPIDEZ MOTORA 4• 4 = 15 en 5 segundos• 3 = 11-14 en 5 segundos• 2 = 7-10 en 5 segundos• 1 = 3-6 en 5 segundos• 0 = 0-2 en 5 segundos

• RAPIDEZ PSICOMOTORA 44• 4 = 4 secuencias en 10 segundos• 3 = 3 secuencias en 10 segundos• 2 = 2 secuencias en 10 segundos• 1 = 1 secuencia en 10 segundos• 0 = no puede realizar la prueba

• MEMORIA: Recuerdo 44• Un punto por cada palabra respondida espontáneamente.• Medio punto por cada palabra, si requirió ayuda.

Sacktor NC et al. AIDS 2005;19:1367-1374Sacktor NC et al. AIDS 2005;19:1367-1374

Internacional HIV Dementia Scale

Exclusión de diagnostico alternativo

AnamnesisExamen físico

AnamnesisExamen físico

Pruebas sanguíneas

Pruebas sanguíneas

PunciónLumbar

Punción Lumbar

IRM Estructural

IRM Estructural

NeuroimagenEspecializada

Cuestionario de Síntomas

Cuestionario de Síntomas

Pruebas de Cribado

Pruebas de Cribado

Pruebas NP breves

Pruebas NP breves

Pruebas NP estandaresPruebas NP estandares

Neuroimágenes en DNcAVih

Femenino, 15Infección VIH

Femenino, 16Normal

Neuroimágenes en DNcAVih

Neuroimágenes en DNcAVih

Neuroimágenes en DNcAVih

Basal

9 meses

22 meses

Neuroimágenes en DNcAVih

Basal

6 semanas

7 meses

DNcAVih: definiendo términos

La clave radica en evaluar “funcionalidad”

Demencia asociada a VIH

No compromiso funcional

Compromiso funcional leve

Compromiso funcional moderado a severo

1 DE

2 Dominios

2 DE

2 Dominios

1 DE

2 Dominios

Deterioro Neurocognitivo Asintomático

Deterioro Neurocognitivo

Menor

Algoritmo general para clasificación de DNcAVih

Dentro de límites

normales

Deterioro Neurocognitivo

Menor

HIV-Associated Dementia

Deterioro Neurocognitivo Asintomatico

Clasificar deterioro cognitivo

Clasificar AVDs

Normal

Yes

Clasificar AVDs

Normal a Leve

Leve a Severo

Severo

Normal

Leve

Severo

*Clasificación requiere exclusión de otros diagnósticos potenciales.

Agenda DNcAVih

• Muchos términos, escasos cambios en la prevalencia.

• VIH induce neuro-degeneración.

• Cuadro clínico típicamente subcortical.

• Cribado y criterios diagnósticos.

• Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.Ensayos clínicos y opciones de tratamiento.

Opciones de tratamiento en DNcAVih

• Tratamiento sintomático:

– Modafinilo

– Metilfenidato

– Inhibidores de colinesterasa

• Tratamiento modificador de la enfermedad:

– Antiretrovirales

– Neuroprotectores:

• Minociclina

• Memantina

• Selegilina

Rivastigmina parece mejorar la velocidad psicomotora, pero ineficaz para variar ADAScog

Simioni S, et al. Neurology 2013;80:553-560Simioni S, et al. Neurology 2013;80:553-560

Los antiretrovirales podrían mejorar modestamente algunas áreas cognitivas

Al-Khindi T, et al. J Int Neuropsychol Soc 2011;17:956-969Al-Khindi T, et al. J Int Neuropsychol Soc 2011;17:956-969

BHE

Luz capilar

(5) Alteración de la integridad de la BHE facilitan transmigración de macrofagos/monocitos infectados(3) Impacto sobre

celulas cerebrales conduce a disfunción cognitiva

(2) Transferencia de VIH hacia el cerebro - infección establecida en macrofagos perivasculares

(1) Monocitos VIH-infectados, algunos activados

VIH

(4) Disfunción y muerte neuronal

Patología muestra células multinucleadas infectadas (monocitos perivasculares), escasa infección neuronal, pero disfuncionales con arborización disminuida y función sináptica dañada.

TARGA

Minociclina, como memantina y seligilina, tampoco mejora los síntomas cognitivos

Nakasujja N, et al. Neurology 2013;80:196-202Nakasujja N, et al. Neurology 2013;80:196-202

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