Post on 21-Jul-2015
Teoría Unificada de los Daños Crónicos Inducidos por
Hiperglicemia
TeorTeoríía Unificada de los Daa Unificada de los Dañños os CrCróónicos Inducidos por nicos Inducidos por
HiperglicemiaHiperglicemia
Dr. Riner
Porlles
Santos Servicio de Endocrinología del Hospital
Carlos Lanfranco
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StressOxidativo
DisfunciónCelular
Vía delPoliol
AGE
DañoCelular
Vía
de laHexosamina
ROS
ROS
Glucosa
Neuropatía
Nefropatía
Retinopatía
Daño
endotelial
FormaciFormacióónn
de de EspeciesEspecies ReactivasReactivas
del del OxigenoOxigeno
(ROS)(ROS)
FormaciFormacióónn
de de EspeciesEspecies
ReactivasReactivas
del del OxigenoOxigeno
(ROS)(ROS)
Fe
Fe
outside
inside
I VIIVII III V
NH2
H H
HHH
H
NADPH
FAD
COOH
H115
O2 O2-
e-
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EspeciesEspecies
ReactivasReactivas
del del OxigenoOxigeno (ROS)(ROS)
O2 O2- H2 O2
SuperoxidoDismutasa
(SOD)NADPH oxidasa
anionSuperoxido
Peroxido deHidrogeno
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H2
O+1/2O2
Catalasa(CAT)
Glutation Peroxidasa
(GPx)Fe2+
Fe3+
·OH
Lipoperoxidación
Marcadores de Stress Oxidativo al DNA:
Superoxido, Peroxido de
Hidrogeno, Oxido Nitrico
Radicales Hidroxilo
8-hidroxiguanosina
Peroxinitritos
Cationes Metales
(Fe2+, Cu+ etc)
Atracción electrostática de fosfatos
Fe
CuReacción Fenton
O2•-, H2 O2
OH•
PoliADPPoliADP--ribosaribosa
polimerasapolimerasa
(PARP) (PARP) repararepara
el DNAel DNA
N
NN
N
OH OH
O
NH2
OH OH
OP
P
N
NN
NN
OH OH
O
NH2 CONH2
OH OH
OP
P
+
N
CONH2
+
NAD+
ADPr
Nicotinamida (NA)
NicotinAdeninDifosfato
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PARP PARP InhibeInhibe
la Gliceraldehidola Gliceraldehido--33--fosfato fosfato deshidrogenasadeshidrogenasa
(GAPDH)(GAPDH)
GliceraldehidoGliceraldehido--33--fosfato fosfato deshidrogenasadeshidrogenasa
(GAPDH)(GAPDH)
TeorTeoríía Unificada de los Daa Unificada de los Dañños Cros Cróónicos nicos Inducidos por Inducidos por HiperglicemiaHiperglicemia
Incremento de la vIncremento de la víía del a del poliolespolioles
AcumulaciAcumulacióón de Productos Finales n de Productos Finales de la de la GlicosilaciGlicosilacióónn
ActivaciActivacióón de n de isoformasisoformas
de de ProteinProtein kinasakinasa
CC
Incremento de la vIncremento de la víía de a de hexosaminahexosamina
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GADPH
ROS
PARP
Incremento de la VIncremento de la Víía de los a de los PoliolesPolioles
y y formaciformacióón de n de SorbitolSorbitol
FRUCTOSA
GLUCOSA
SORBITOL
ALDOSA REDUCTASA
SORBITOL DESHIDROGENASA
FRUCTOSA 1P
GLICERALDEHIDO DIHIDROXIACETONA
GLICERALDEHIDO 3 PGLUCOLISIS
FOSFOFRUCTOCINASA
ALDOLASA B
GLICERALDEHIDO 3P CINASA
NADPH+ H
NADP+
NAD
NADH
Incremento
intracelular
+
+
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Stress Osmótico
NADPH + H+
Coenzima de Coenzima de metahemoglobinametahemoglobinareductasareductasa accesoriaaccesoria
Mantiene al Mantiene al glutationglutation en estado en estado
reducido reducido
Importancia del NADPH + H+
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HemoglobinaHemoglobinaGrupos Grupos sulfihidrilossulfihidrilos
de las enzimasde las enzimas
Grupos Grupos tiolestioles
de la membranade la membranaDr. Riner
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GlutationGlutation
reducidoreducido
(GSH) protege de la (GSH) protege de la reduccireduccióón a:n a:
ConsecuenciasConsecuencias del del IncrementoIncremento
de de SorbitolSorbitol
DaDaññoo
OsmOsmóóticotico
intracelularintracelular::
el el SorbitolSorbitol
eses impermeable impermeable intracelularmenteintracelularmente
ReducciReduccióónn
del del mioinositolmioinositol
en el en el nervionervio
::
decrecedecrece actividadactividad
de de bombabomba
Na/K ATP lo Na/K ATP lo cualcual
decrecedecrece
la la
velocidadvelocidad
de de conduccciconducccióónn
nerviosanerviosa
InhibiciInhibicióónn
de la de la producciproduccióónn
de de OxidoOxido
Nitrico(NONitrico(NO):): causacausa
vasoconstriccivasoconstriccióónn
e e hipertensihipertensióónn
IncrementoIncremento
de la de la producciproduccióónn
de de RadicalesRadicales
LibresLibres:: causacausa
dadaññoo
oxidativooxidativo
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ProductosProductos AvanzadosAvanzados
de la de la glicosilaciglicosilacióónn (AGE)(AGE)
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AGEAGE
AGEAGE
Enlaces Enlaces IntermolecularesIntermoleculares de de laslas
proteinasproteinas (cross(cross--linking)linking)
Los enlaces Los enlaces intermolecularesintermoleculares
o o CrossCross--linking linking reducenreducen
la la
flexibilidadflexibilidad, , elasticidadelasticidad
y y funcionalidadfuncionalidad
de de laslas
proteinasproteinas. .
La La glicaciglicacióónn
agredeagrede
al al colcoláágenogeno
arterial y arterial y membranamembrana
basal, basal, cristalinocristalino, , proteinasproteinas
de de la la vainavaina
de de mielinamielina
y LDL. y LDL.
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GlicaciGlicacióónn de de ProteinasProteinasAlteraciAlteracióónn
del del citoesqueletocitoesqueleto
celularcelular, , integrinasintegrinas, , enzimasenzimas
y y
proteinasproteinas
de la de la membranamembrana
celularcelular, , lamininalaminina, , colcoláágenogeno
tipotipo
I y IV, I y IV, factor de factor de crecimientocrecimiento
fribroblfribrobláásticostico
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AGEAGE
Induce activaciInduce activacióón n de genes IL1, de genes IL1, TFGTFG--ββ, VCAM, VCAM--1, 1, trombomodulinatrombomodulina
y y
VEGFVEGF
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VVííaa de la de la HexosaminaHexosamina
HIPERGLICEMIAHIPERGLICEMIA
DiacilglicerolDiacilglicerol (DAG)(DAG)
PKC PKC isisóómeromero
αα
ββ
y y δδ
activa
Protein Protein KinaseKinase C (PKC)C (PKC)
PKC PKC ββ
→→
vasoconstriccivasoconstriccióónn↓↓
ON ON
↑↑
EndotelinaEndotelina
11AngiogAngiogéénesisnesisInhibe Inhibe NaNa/K /K ATPasaATPasa
PKC PKC αα
y y δδ↑↑
fibronectinafibronectina, , ↑↑
lamininalaminina
↑↑
VEGF VEGF ↑↑
PAIPAI--1 1 ↑↑
ICAM↑↑
Permeabilidad vascularPermeabilidad vascular
↑↑
NF-kB
iNOS
Peroxinitritos, Nitrotirosina Oxido
Nitrico
Citokinas
Pro Inflamatorias
Disfunción
Endotelial VEGF y moléculasde adhesión
NF-kB
óxido nítrico sintetasa
inducible
Nuevos Paradigmas sobre daNuevos Paradigmas sobre dañño cro cróónico por nico por diabetes: ejemplo diabetes: ejemplo miocardiopatmiocardiopatííaa
diabdiabééticatica
TeorTeoríía Unificada de los Daa Unificada de los Dañños Cros Cróónicos nicos Inducidos por Inducidos por HiperglicemiaHiperglicemia
Incremento de la vIncremento de la víía del a del poliolespolioles
AcumulaciAcumulacióón de Productos Finales n de Productos Finales de la de la GlicosilaciGlicosilacióónn
ActivaciActivacióón de n de isoformasisoformas
de de ProteinProtein kinasakinasa
CC
Incremento de la vIncremento de la víía de a de hexosaminahexosamina
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