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¿CÓMO SELECCIONAMOS UN ANTIBIÓTICO PARA TRATAMIENTO DE
MASTITIS?
Luis Calvinho
Villa María
7/5/2014
Sitio Argentino de Producción Animal
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Evolución de los RCS
de 18 empresas lácteas de Argentina
últimos años (Fuente:
SAGPyA)
3/07 3/08
EVOLUCION RCS
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
feb-11 mar-11 abr-11 may-11 jun-11 jul-11 ago-11 sep-11 oct-11 nov-11 dic-11 ene-12 feb-12
Meses
RC
S e
n m
iles
Serie1
Años 2006-2008 Año 2011-2012
CONTROL DE
MASTITIS EN
ARGENTINA
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PROGRAMA DE CONTROL
Rutina de
ordeño
adecuada
Control de
máquina de
ordeñar
Tratamiento de
mastitis clínica
Tratamiento de
vaca seca
Eliminación de
vacas con IIM
crónica Neave et
al., 1966
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CONSIDERACIONES BÁSICAS
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Infecciones intramamarias (IIM): causa
más frecuente de uso de antibióticos en
ganado lechero
Tratamiento de mastitis clínicas es la
práctica menos gratificante de los 5
puntos de control
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INTRODUCCIÓN
Conclusion
Considerable progress has been made in reducing
cell counts since the 1960's, but clinical cases still
remain a severe welfare and economic problem.
Huge commitments and financial incentives have
been made, however the UK is not making the
progress it should be. There are many tools for
controlling mastitis available, however perhaps
there is a need to go back to the basics, concluded
Mr Sumner.
October 2010
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PROBLEMAS PRINCIPALES
¡Gasto muchos
$ en
antibióticos!
¡Muchas vacas
tratadas no se
curan!
¡Muchas vacas
se curan, pero
repiten casos de
mastitis!
¡Tengo
muchos casos
clínicos por
mes!
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DETECCIÓN DE LA MASTITIS CLÍNICA
Realizado por ordeñador
Despunte
Detección de anormalidades
Primer paso para tomar acción
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PRINCIPIOS BÁSICOS DEL TRATAMIENTO
Detección temprana del caso clínico
Diagnóstico presuntivo del
patógeno: distintas
características patológicas y
epidemiológicas
Conocer la probabilidad de
curación (patógeno, vaca,
antimicrobiano)
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¿PORQUÉ ELIJO EL ANTIBIÓTICO “A” Y NO
EL “B”?
Costo: jeringas
intramamarias
desde $10 a $30
Recomendaciones
recibidas en el
comercio:
¿eficacia?
¿productos
nuevos?
Costos directos de un tratamiento antibiótico: antibiótico + leche
descartada: $200 a $300
Experiencias
previas
Asesoramiento
profesional
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VOLVER A LO BÁSICO: ¿qué espero de la terapia antibiótica?
Eliminar al organismo infectante mediante la
administración de una cantidad óptima de
droga activa que supere y mantenga por un
tiempo adecuado una concentración que
inhiba al agente causal
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¿QUÉ ES LO QUE DEBO SABER DEL ANTIBIÓTICO?
¿Cómo es su
distribución en la
glándula mamaria?
¿Lo puedo usar por
vía intramamaria e
intramuscular?
¿Su eficacia va a ser
igual contra cualquier
patógeno?
¿Puedo combinarlo
con otro grupo de
antibióticos?
¿Hay estudios que
avalen su eficacia?
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¿CÓMO SE GENERA UN ESQUEMA DE DOSIFICACIÓN?
Conocimiento de concentración
de droga a obtener en el sitio de
infección (cinética)
Conocimiento de concentración
inhibitoria mínima (CIM) de la droga
frente a los organismos causantes de
mastitis (y otros parámetros de dinamia –
CBM, PAE-)
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CONCENTACIÓN
INHIBITORIA MÍNIMA (CIM)
CIM 90% (µg/mL) frente a S. aureus
PENI OXA GEN ERI ENRO FFC
Gentilini et al. 2000 1,5 0,5 1,5 0,75
De Oliveira et al. 2000 0,5 1,0 0,5 0,125
Yoshimura et al. 2002 0,78 0,39 0,39 0,78 0,39 6,25
Gianneechini et al.
2002 >8 ≤ 0,5 ≤ 1 ≤ 0,5 ≤ 0,25
Russi et al. 2008 4 0,25 0,38 0,25 0,38 8
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GRUPOS DE ANTIMICROBIANOS
Bactericidas, tiempo
dependientes (beta
lactámicos,
macrólidos*(bacteriostáticos),
clindamicina): optimizar
T>CIM (3-4 veces)
Bactericidas, concentración
dependientes con prolongada
persistencia (quinolonas,
aminoglucósidos): optimizar
Cmax>CIM (8-10)
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TERAPIA INTRAMAMARIA
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Alta concentración
de droga en sitio de
infección sin
absorción sistémica
Distribución irregular
en tejido mamario
(modelo de ubres
aisladas perfundidas)
(Ehinger & Kietzmann,
2000)
Eficacia varía de acuerdo con el patógeno
presente: > Streptococcus < S. aureus
VENTAJA DESVENTAJA
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BARRERAS A TRANSFERENCIA DE DROGAS
leche membrana epitelial apical
Complejos de uniones estrechas
paracelulares
membrana epitelial basal
membrana basal
membrana vascular o estromal
Difusión pasiva
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BUENA DISTRIBUCIÓN:
DROGAS NO IONIZADAS, NO
LIGADAS Y LIPOSOLUBLES
(patógenos invasivos)
UNIÓN A PROTEÍNAS
LÁCTEAS PROMOVERÍA
ELIMINACIÓN
UNIÓN A
PROTEÍNAS
TISULARES
PROMOVERÍA
PERSISTENCIA
ÍNDICE DE
DISOLUCIÓN
DETERMINA
FRACCIÓN
DISPONIBLE
PARA
DISTRIBUCIÓN
TAMAÑO DE
PARTÍCULA DE
FORMULACIÓN
DROGAS HIDROFÍLICAS
BUENA DISTRIBUCIÓN
EN COMPARTIMIENTO
CENTRAL
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DISTRIBUCIÓN DROGAS (INFUSIÓN INTRAMAMARIA)
BUENA: macrólidos, clindamicina, penetamato,
rifaximina, amoxicilina, ampicilina, cefalexina
LIMITADA: penicilina G, cloxacilina, cefapirina,
cefacetrile
POBRE: aminoglucósidos (dihidroestreptomi-
cina, neomicina, kanamicina)
Adaptado de Ziv (1992) y Gruet
et al, (2001)
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FORMULACIONES INTRAMAMARIAS
Monodrogas o combinaciones
Fundamentos teóricos disímiles
Interacciones entre antibióticos: sinergismo,
antagonismo, etc.
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GRUPO/S ANTIBIÓTICOS INTRAMAMARIOS
ARGENTINA 2013
Nº
formulaciones
Beta lactámicos Cefapirina (1) 1
Ceftiofur (3) 1
Cefquinoma (4) 1
Cefalexina (1)+dexametasona 1
Cloxacilina+ampicilina 5
Amoxicilina+cloxacilina 2
Amoxicilina+ácido clavulánico+prednisolona 4
Cefalexina (1)+ceftiofur (3)+prednisolona 1
Beta lactámicos +
aminoglucósidos
Cloxacilina+estreptomicina+prednisolona 1
Penetamato+dihidroestreptomicina+framicetina+
prednisolona
1
Benzilpenicilina+dihidroestreptomicina+nafcilina 1
Cefalexina (1)+kanamicina 1
Beta lactámico +
ansamicinas
Cefacetril (1)+rifaximina 1
Macrólidos ó
lincosamidas +
aminoglucósidos
o beta lactámicos
Eritromicina+amoxicilina+papaína 1
Espiramicina+neomicina+flumetasona 1
Lincomicina+neomcina+flumetasona 1
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¿ESTAMOS DOSIFICANDO ADECUADAMENTE?
Nivel adecuado de atb por tiempo requerido
Terapia usual frente a casos clínicos: 2 a 3 días
Subdosificar favorece aparición de fallas
Prolongar terapia aumenta tasas de curación
Bioequivalencia (?)
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TRATAMIENTO INTRAMAMARIO CLOXACILINA (200 mg)
0.1
1
10
100
1000
0 20 40 60
Tiempo en horas
Co
nce
ntr
ació
n d
e an
tib
ióti
co e
n
mcg
/ml
Alison, 1983
0.5 CIM
90%
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TERAPIA USUAL Y “EXTENDIDA”
En mastitis clínicas como subclínicas
Tasas de curación aumentan cuando se
extiende la aplicación del antibiótico
Tasas curación variables
La mayoría de los estudios no contemplaron
factores de riesgo de curación
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TERAPIA ESTANDAR VS EXTENDIDA
Compuesto Tratamiento estándar Terapia extendida Referencia
Días Cura Días Cura
Varios 3-4 26/91
(29%)
5 27/64
(42%)
Pyörälä &
Pyörälä
(1998)
Varios 2 31/64
(48%)
4 29/39
(74%)
Sol et al
2000
Adaptado de Barkema et al (2004)
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TERAPIA PARENTERAL
1. Mayor penetración al
tejido (S. aureus)
2. Menor manipulación
pezón
1. Irritación por
inyecciones repetidas
2. Pocas drogas
mantienen alta
concentración
3. Asociaciones de
drogas que aumentan
retiro
Ventajas Desventajas
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DURACIÓN CONCENTRACIONES
TERAPÉUTICAS DROGA DOSIS (mg/kg) VALORES CIM (μg/ml)
Duración > CIM en leche (horas)
0 12 24
Penicilina K
Espiramicina
Enrofloxacina
6,3
10
5
Staphylococci
Streptococci
Staph. Strep.
0,12 0,06
2,0 2,0
1,0 4,0
Fuente:S.Pyörälä,
1995
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DISTRIBUCIÓN DE DROGAS
Β-lactámicos ácidos débiles: tendencia a
mantenerse en sangre
Macrólidos: bases débiles: tendencia a
eliminarse en leche
Cambios durante mastitis: pueden mejorar o
comprometer eficacia
Penicilina+estreptomicina: no supera a la
penicilina sola y aumenta el tiempo de retiro
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DISTRIBUCIÓN DROGAS (INYECCIÓN PARENTERAL)
BUENA: macrólidos, clindamicina, penetamato,
enrofloxacina, cefquinoma
LIMITADA: penicilina G, amoxicilina,
tetraciclinas, cefalosporinas
POBRE: aminoglucósidos (dihidroestreptomi-
cina, gentamicina)
Adaptado de Ziv (1992) y Gruet et al (2001)
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¿PORQUÉ DEBO SABER QUÉ PATÓGENO PREDOMINA?
Probabilidad de
curación
relacionada al
patógeno
Distinta
ubicación en
el tejido
mamario
Factor a tener en cuenta al
seleccionar el antibiótico
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BLANCO DE TERAPIA ATM (Adaptado de Erskine, 2003)
LECHE/
DUCTOS
TEJIDO
MAMARIO
VACA
S. agalactiae +++ --- ---
No agalactiae +++ + ---
S. aureus + +++ ---
SCN +++ --- ---
Coliformes + -- +++
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DIAGNÓSTICO BACTERIOLÓGICO
LDS (2008)
Cultivo en tambo: rodeos con alto
número casos clínicos, detecta los
grupos de patógenos más frecuentes
para decidir tratamiento
Sobre datos históricos del tambo a partir de toma
de muestras y cultivo de casos clínicos
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PREVALENCIA PATÓGENOS MAYORES EN ARGENTINA
(Calvinho & Tirante, 2005)
ORGANISMOS A B C D E F G H
S. aureus 54 43,2 21,7 25,3 31,5 16,6 21,9 13,9
S. agalactiae 23,4 13,5 2,7 8,8 11,6 5,4 5,8 1,6
S. uberis 2,8 19,2 5,9 - - 9,2 - -
S. dysgalactiae 1,8 5,3 2,2 3,6 - - - -
Streptococcus spp. 4,1 - 1,7 19,3 5,82 13,3 4,34 6,5
Coliformes 2,8 1,6 0,9 2,7 3,1 5,9 2 -
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¿SIRVE CONOCER LA SUSCEPTIBILIDAD A ATB?
PSA: desarrolladas con objetivo terapéutico
Procedimientos estandarizados (CLSI):
- Difusión en agar con disco (cualitativa)
- Dilución en agar o caldo (cuantitativa, CIM)
CLSI documento M31-A3 (2008)
Poca información criterios interpretación en MV
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CRITERIOS DE INTERPRETACIÓN
GRUPO A: pirlimicina, penicilina+novobiocina y ceftiofur (datos
PSA de patógenos de mastitis y datos cinéticos obtenidos por
infusión intramamaria)
GRUPO B: ampicilina, cefalotina, cloxacilina, eritromicina,
penicilina y tetraciclina basados en criterios de interpretación
para seres humanos
Thornsberry et al (1997)
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VALOR DEL ANTIBIOGRAMA
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Susceptibilidad in
vitro no garantiza
eficacia in vivo
La resistencia a
antibióticos no se
considera un
problema mayor
Hay menores
tasas de curación
en S. aureus
penicilino-
resistentes
Alrededor de un 50%
de los aislamientos de
S. aureus de Argentina
son penicilino-
resistentes (Gentilini
et al., 2000; Russi et
al., 2008)
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Streptococcus agalactiae
Buena respuesta a beta
lactámicos
En casos subclínicos:
Terapia blitz (simultánea)
● Alta eficacia de
curación
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COCOS AMBIENTALES
50% cursan con signos
clínicos (grumos, dolor,
hinchazón del cuarto)
Mayoría con leche
anormal (con o sin
inflamación local)
Tasas de curación
generalmente elevadas
(80-90%)
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Staphylococcus aureus
MENOR CURACIÓN:
1. Mayor “cronicidad” (>
número de lactancias)
2. Más cuartos infectados
3. Infección en cuartos
traseros
4. Mayor N° de S. aureus
previo al tratamiento
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Staphylococcus aureus
Resistencia a
antibióticos (penicilina)
Latencia metabólica
Formas L
Tipos de cepas
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MASTITIS POR COLIFOMES
Corta duración
80-90% IIM en lactancia
dan signos clínicos
Alta proporción agudas
en periparto
Promediando la
lactancia: poco severa e
indistinguible de mastitis
por otros patógenos
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TERAPIA EN CASOS AGUDOS
Diagnóstico clínico usualmente luego del pico
de desarrollo bacteriano
Casos leves: beneficio de uso de ATM discutido
Tratamiento sistémico ante sospecha de gran
desarrollo bacteriano en glándula
(fluoroquinolonas, cefquinoma)
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TERAPIA EN CASOS AGUDOS
Prevención de bacteriemias (ceftiofur)
Falta de riesgo de liberación masiva de
endotoxina (Dosogne et al., 2002)
Reposición fluidos (sn hipertónica 7,5% ClNa,
vía oral 20-40 lts)
Anti-inflamatorios: AINES, corticoides
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Organismo Especie Droga de elección Droga de elección
disponible en
Argentina
Comentarios
Streptococcus agalactiae
dysgalactiae
uberis
Penicilina G Cefalosporina 1era
Penetamato,
Cloxacilina,
amoxicilina
Tratamiento
intramamario
preferible
Staphylococcus aureus pen S Penicilina G Penetamato Tratamiento
combinado
aureus pen R Macrólidos,
lincosamidas,
rifaximina
Tratamiento
combinado,
pronóstico
reservado
Coliformes Escherichia
coli
No
antimicrobianos en
(casos leves
promediando
lactancia)
Fluoroquinolonas,
cefalosporinas
Antimicrobianos
en casos
severos y
durante
periparto
Fuente: adaptado de Pyörälä (2009)
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¿QUÉ PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE MASTITIS
CLÍNICAS ESTAMOS USANDO?
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GENERACIÓN DE PROTOCOLO PARA EL ESTABLECIMIENTO
Considerar patógeno prevalente
Seleccionar antibióticos (1era y 2da opción)
Implementación: indicaciones (“severidad”) y
registro de tratamientos
Evaluación de curación: respuesta clínica,
cultivo, RCS
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PROTOCOLO DE TRATAMIENTO ESTÁNDAR
Mayoría de casos clínicos tratados por
ordeñador
Indicaciones: claras y sencillas (escribirlas)
Usual: leche anormal tratar por 3 días
Indicar cuándo cambiar de antimicrobiano y
cuándo consultar
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RECOMENDACIONES HIGIÉNICAS
Inserción parcial de cánula
Antisepsia
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Conocer las drogas y su dosificación
Conocer el agente etiológico
Utilizar y evaluar el protocolo elegido
El antibiótico solo no es “la solución” sino
parte de “la solución”
CONCLUSIONES: selección del atb y algo más . . .
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¡¡ Muchas gracias !!
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