Clase Teórica LTP

Fisiología del Sistema Nervioso 2011

…puede admitirse como cosa muy verosímil que el ejercicio mental sucita en las regiones cerebrales más solicitadas un mayor desarrollo del aparato protoplasmático y del sistema de colaterales nerviosas. De está suerte las asociaciones ya establecidas entre ciertos grupos de células se vigorizarían notablemente por medio de la múltiplicación de las ramitas terminales de los apéndices protoplasmáticos y de las colaterales nerviosas; pero además, gracias á la neoformación de colaterales y de explansiones protoplásmicas, podrían establecerse conexciones intercelulares completamente nuevas… Santiago Ramón y Cajal, 1894.

…When an axon of cell A is near enough to excite cell B repeatedly or persistently takes part in firing it, some growth process or metabolic change takes place in one or both cells such as A´s efficiency, as one of the cells firing B, is increased…. Donald O. Hebb, The organization of Behavior 1949.

Entonces llega la LTP para poner a todo el mundo contento. Bliss y Lømo (1973).

Propiedades de la LTP“clásica”

1. Asociatividad2. Especificidad3. Cooperatividad

La LTP en el Hipocampo depende de la activación del receptor de glutamato

tipo NMDA

El bloqueo del receptor de NMDA bloquea la LTP

KO de LTP de CA1 no tiene LTP (Tonewaga 1996)

El receptor de NMDA actúa como un detector de coincidencia

La LTP requiere simultáneamente la activación presináptica y postsináptica

Transmisión sináptica basal

Durante la despolarización

Mecanismos moleculares inducción de LTP

NMDAr

AMPAr

AMPAr

Antes LTP

Después LTP

Cambia la relación entre la respuesta AMPA y la respuesta NMDA

Liao et al 1995

CAMKII

Ca2+ Ca2+Ca2+ Ca2+

P

P

P P

NMDAr

AMPAr

La activación de CAMKII es fundamental para la inducción de la LTP

La inducción de LTP fosforila CAMKII

CAMKII fosforila a los receptores AMPABarria et al 1998

Hipótesis de especificidad de subunidades

• Los receptores AMPA se conforman como tetrámeros

• En el hipocampo adulto se conforman como heterómeros GluR2-GluR3 ó GluR2-GluR1

Huganir 2004

I (pA)

Vm (mV)

Una estrategia experimental: electrophysiological tagging

Receptores endógenos

GluR1 GluR2

GluR2GluR3

Receptores Mutantes

GluR1 GluR1 GluR2 GluR2

Heterómeros Homómeros

-60mV

+40mV

-60mV

+40mV

GluR2/2 entran a las sinapsis constitutivamente

Expresión acoplada de receptores AMPA y GFP

Shi 2000

GluR1 no entra a la sinapsis constitutivamente

Expresión acoplada de receptores AMPA y GFP

Hayashi 2001

GluR 1 entra a las sinapsis por la inducción de LTP

Hayashi 2001

Receptores Quiméricos

GluR1 GluR1

GluR2 GluR2

GluR2-c terminal

GluR1-c terminal

Shi 2000

Shi 2000

El cuadro completo

SLOTHuganir 2004

Cambios estructurales

LTP induce crecimiento de espinas dendríticas

Relación entre plasticidad estructural y sináptica

• Estrategia: GFP sensible a pH (SEP)

Citoplasma

Lúmen vesicular (bajo pH)

Espacio extracelular (pH fisiológico)

• GluR1 se inserta en la espina dendrítica luego de la LTP

• La cola c-terminal de GluR1 es suficiente para que se produzca el agrandamiento de la espina

Relación entre plasticidad estructural y sináptica

• GluR1 no se inserta basalmente en la espina

Como se inserta?

¿Esto pasa in vivo?

Copyright ©2008 Society for Neuroscience

ASICs y plasticidad sináptica en amygdala

Plantéamiento problemas y experimentos a futuro

Fear conditioning induce inserción de GluR1

Rumpel et al 2005

La inserción de GluR1 se produce en neuronas activadas

Matsuo y Mayford 2008

Entonces

• Activación del receptor de NMDA• Fosforilación de CAMKII inducida por el calcio

que entra a través del NMDAr• Fosforilación de la cola citoplasmática del

GluR1 • El GluR1 fosforilado interactúa con proteínas

del “slot” y se ancla en la postsinapsis

Existen múltiples formas de LTP

• LTP Hebbiana: activación simultánea de la células pre y postsináptica (CA1, Cortico-corticales, Amygdala)

• LTP no-Hebbiana: puramente presináptica (CA3, talamo-corticales, cortico-estriatales)

• LTP anti-Hebbiana: requiere que la célula postsináptica no se active (interneuronas)

El LTP de lasMossy fibers es pre-sináptico y no depende de receptores NMDA

Fig. 3. Anti-Hebbian LTP occurs in interneurons with rectifying AMPARs in the feedback circuit.

K P Lamsa et al. Science 2007;315:1262-1266

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Otros procesos plásticos sinápticos

• LTP por si sólo lleva a una saturación del sistema• Fenomenos antagónicos: LTD, despotenciación• Fenomenos homeostaticos: synaptic scaling